Sertralin

Vorlage:Infobox Chemikalie

Sertralin ist eine chemische Verbindung, die zu den Halogenaromaten und Aminen zählt. Als Antidepressivum aus der Gruppe der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) wird die Substanz bei Depressionen, Angststörungen, Panikstörungen, posttraumatischen Belastungsstörungen und Zwangsstörungen angewendet.

Sertralin kann bereits bei der ersten Einnahme antriebssteigernd wirken (aber auch Unruhe und Schwitzen verstärken). Nach frühestens sieben Tagen setzt die stimmungsaufhellende Wirkung ein. Dieser Effekt baut sich dann während der danach folgenden 7–21 Tage aus.

Anwendungsgebiete

Die Verabreichung von Sertralin erfolgt ausschließlich oral (d. h. zur Einnahme, etwa als Filmtablette oder Flüssigkonzentrat), wobei Sertralin in seiner Salzform Sertralinhydrochlorid verwendet wird. Die verwendeten Dosierungen richten sich nach der Erkrankung.

Depression

Patienten mit schwerer Depression konnten mit Sertralin erfolgreich behandelt werden.<ref>J. P. Lépine, J. Goger, C. Blashko, C. Probst, M. F. Moles, J. Kosolowski, B. Scharfetter, R. M. Lane: A double-blind study of the efficacy and safety of sertraline and clomipramine in outpatients with severe major depression. In: International Clinical Psychopharmacology. 15 (5), 2000, S. 263–271. PMID 10993128.</ref> Bei der kurzfristigen Behandlung (bis zwölf Wochen) der Dysthymie ist Sertralin dem Placebo überlegen.<ref>A. V. Ravindran, J. D. Guelfi, R. M. Lane, G. B. Cassano: Treatment of dysthymia with sertraline: a double-blind, placebo-controlled trial in dysthymic patients without major depression. In: The Journal of Clinical Psychiatry. 61 (11), 2000, S. 821–827. PMID 11105734.</ref><ref>M. E. Thase, M. Fava, U. Halbreich, J. H. Kocsis, L. Koran, J. Davidson, J. Rosenbaum, W. Harrison: A placebo-controlled, randomized clinical trial comparing sertraline and imipramine for the treatment of dysthymia. In: Arch. Gen. Psychiatry, Band 53, Nr. 9, 1996, S. 777–784. PMID 8792754.</ref><ref>A. V. Ravindran, H. Anisman, Z. Merali, Y. Charbonneau, J. Telner, R. J. Bialik, A. Wiens, J. Ellis, J. Griffiths: Treatment of primary dysthymia with group cognitive therapy and pharmacotherapy: clinical symptoms and functional impairments. In: Am J Psychiatry, Band 156, Nr. 10, 1999, S. 1608–1617. PMID 10518174.</ref><ref>J. C. Markowitz, J. H. Kocsis, K. L. Bleiberg, P. J. Christos, M. Sacks: A comparative trial of psychotherapy and pharmacotherapy for „pure“ dysthymic patients. In: J Affect Disord. 89 (1–3), 2005, S. 167–175. PMID 16263177.</ref> Langfristig angewendet erwies sich Sertralin in einer Studie wirksamer als interpersonelle Psychotherapie.<ref>G. Browne, M. Steiner, J. Roberts, A. Gafni, C. Byrne, E. Dunn, B. Bell, M. Mills, L. Chalklin, D. Wallik, J. Kraemer: Sertraline and/or interpersonal psychotherapy for patients with dysthymic disorder in primary care: 6-month comparison with longitudinal 2-year follow-up of effectiveness and costs. In: J Affect Disord. 68 (2–3), 2002, S. 317–330. doi:10.1016/S0165-0327(01)00343-3. PMID 12063159.</ref> Bei der Behandlung der von Zwängen begleiteten Depression ist Sertralin wirksamer als Desipramin.<ref>R. Hoehn-Saric, P. Ninan, D. W. Black, S. Stahl, J. H. Greist, B. Lydiard, S. McElroy, J. Zajecka, D. Chapman, C. Clary, W. Harrison: Multicenter double-blind comparison of sertraline and desipramine for concurrent obsessive-compulsive and major depressive disorders. In: Arch. Gen. Psychiatry. 57, 2000. PMID 10632236.</ref> Bei Patienten mit komorbider Panikstörung war Sertralin so wirkungsvoll wie Imipramin, hatte aber weniger Nebenwirkungen.<ref>U. Lepola, M. Arató, Y. Zhu, C. Austin: Sertraline versus imipramine treatment of comorbid panic disorder and major depressive disorder. In: J Clin Psychiatry. 64 (6), 2003, S. 654–662. PMID 12823079.</ref> Die Beurteilung der Wirksamkeit wird jedoch durch nicht veröffentlichte Negativ-Studien erschwert.<ref name="pmid18199864">Vorlage:Literatur</ref> Die Sertralin-Behandlung wird üblicherweise mit einer Anfangsdosis von 50 mg/Tag begonnen.<ref name="fachinfo">Zoloft 50/100 mg, Filmtabletten. (PDF; 116 kB) fachinfo.de; abgerufen am 27. Januar 2017.</ref>

Zwangserkrankung

Bei der Behandlung von Zwangserkrankungen ist Sertralin sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern wirksamer als ein Placebo.<ref>M. H. Kronig, J. Apter, G. Asnis, A. Bystritsky, G. Curtis, J. Ferguson, R. Landbloom, D. Munjack, R. Riesenberg, D. Robinson, P. Roy-Byrne, K. Phillips, I. J. Du Pont: Placebo-controlled, multicenter study of sertraline treatment for obsessive-compulsive disorder. In: Journal of clinical psychopharmacology, April 1999, Band 19, Nummer 2, S. 172–176. PMID 10211919.</ref><ref>G. Chouinard, W. Goodman, J. Greist, M. Jenike, S. Rasmussen, K. White, E. Hackett, M. Gaffney, P. A. Bick: Results of a double-blind placebo controlled trial of a new serotonin uptake inhibitor, sertraline, in the treatment of obsessive-compulsive disorder. In: Psychopharmacology Bulletin, Band 26, 1990, S. 279–284. PMID 2274626.</ref><ref>J. Greist, G. Chouinard, E. DuBoff, A. Halaris, S. W. Kim, L. Koran, M. Liebowitz, R. B. Lydiard, S. Rasmussen, K. White: Double-blind parallel comparison of three dosages of sertraline and placebo in outpatients with obsessive-compulsive disorder. In: Arch. Gen. Psychiatry, Band 52, 1995. S. 289–295. PMID 7702445.</ref><ref name="Geller">D. A. Geller, J. Biederman, S. E. Stewart, B. Mullin, A. Martin, T. Spencer, S. V. Faraone: Which SSRI? A meta-analysis of pharmacotherapy trials in pediatric obsessive-compulsive disorder. In: The American Journal of Psychiatry, 2003, 160, S. 1919–1928. doi:10.1176/appi.ajp.160.11.1919. PMID 14594734.</ref><ref>M. F. Flament, J. C. Bisserbe: Pharmacologic treatment of obsessive-compulsive disorder: comparative studies. In: The Journal of Clinical Psychiatry, Band 58, Suppl. 12, 1997. S. 18–22. PMID 9393392.</ref> Sertralin war bei der Behandlung von Zwängen wirksamer als Fluoxetin,<ref>R. Bergeron, A. V. Ravindran, Y. Chaput, E. Goldner, R. Swinson, M. A. van Ameringen, C. Austin, V. Hadrava: Sertraline and fluoxetine treatment of obsessive-compulsive disorder: results of a double-blind, 6-month treatment study. In: Journal of Clinical Psychopharmacology, 2002, 22, S. 148–154. PMID 11910259.</ref> jedoch weniger wirksam als Clomipramin.<ref name="Geller" /> Sertralin ist zur Langzeitbehandlung bei Zwangserkrankungen geeignet.<ref>J. H. Greist, J. W. Jefferson, K. A. Kobak, G. Chouinard, E. DuBoff, A. Halaris, S. W. Kim, L. Koran, M. R. Liebowtiz, B. Lydiard: A 1 year double-blind placebo-controlled fixed dose study of sertraline in the treatment of obsessive-compulsive disorder. In: International Clinical Psychopharmacology, 1995, 10, S. 57–65. PMID 7673657.</ref><ref>S. Rasmussen, E. Hackett, E. DuBoff, J. Greist, A. Halaris, L. M. Koran, M. Liebowitz, R. B. Lydiard, S. McElroy, J. Mendels, K. O’Connor: A 2-year study of sertraline in the treatment of obsessive-compulsive disorder. In: International Clinical Psychopharmacology, Band 12, 199. S. 309–316. PMID 9547132.</ref>

Panikstörung

Bei der Behandlung von Panikstörungen ist Sertralin wirksamer als ein Placebo.<ref>Review: R. M. Hirschfeld: Sertraline in the treatment of anxiety disorders. In: Depress Anxiety, 2000, 11 (4), S. 139–157. Vorlage:DOI. PMID 10945134.</ref><ref>Meta-analysis: A. H. Clayton, R. S. Stewart, R. Fayyad, C. M. Clary: Sex differences in clinical presentation and response in panic disorder: pooled data from sertraline treatment studies. In: Arch Womens Ment Health, 2006, 9 (3), S. 151–157. PMID 16292466.</ref> Es ist sowohl bei Patienten mit als auch bei Patienten ohne Agoraphobie wirksam.<ref>M. H. Pollack, M. H. Rapaport, C. M. Clary, J. Mardekian, R. Wolkow: Sertraline treatment of panic disorder: response in patients at risk for poor outcome. In: J Clin Psychiatry., 2000, 61 (12), S. 922–927. PMID 11206597.</ref> Die Therapie sollte mit 25 mg/Tag eingeleitet und die Dosis nach einer Woche auf einmal täglich 50 mg erhöht werden. Unter diesem Dosisschema verringerte sich die Inzidenz der Nebenwirkungen, die typischerweise bei Panikstörungen in der frühen Behandlungsphase auftreten.<ref name="fachinfo" />

Soziale Phobie

Sertralin kann erfolgreich zur Behandlung der sozialen Phobie eingesetzt werden.<ref>Review: J. R. Davidson: Pharmacotherapy of social anxiety disorder: what does the evidence tell us? In: J Clin Psychiatry., 2006, 67 Suppl 12, S. 20–26. PMID 17092192.</ref> Bei der Behandlung der sozialen Phobie mit Sertralin kann es sechs bis zwölf Wochen dauern, bis sich ein Behandlungserfolg einstellt.<ref>M. R. Liebowitz, N. A. DeMartinis, K. Weihs, P. D. Londborg, W. T. Smith, H. Chung, R. Fayyad, C. M. Clary: Efficacy of sertraline in severe generalized social anxiety disorder: results of a double-blind, placebo-controlled study. In: J Clin Psychiatry., 2003, 64 (7), S. 785–792. PMID 12934979.</ref> Bei Patienten, die erst im Erwachsenenalter erkrankten, ist die Wirksamkeit höher als bei anderen Patienten.<ref>M. van Ameringen, J. Oakman, C. Mancini, B. Pipe, H. Chung: Predictors of response in generalized social phobia: effect of age of onset. In: J Clin Psychopharmacol., 2004, 24 (1), S. 42–48. PMID 14709946.</ref> Die Therapie sollte mit 25 mg/Tag eingeleitet und die Dosis nach einer Woche auf einmal täglich 50 mg erhöht werden. Unter diesem Dosisschema verringerte sich die Inzidenz der Nebenwirkungen, die typischerweise bei Panikstörungen in der frühen Behandlungsphase auftreten.<ref>fachinfo.de (PDF; 116 kB)</ref>

Posttraumatische Belastungsstörung

Sertralin ist bei der Behandlung der Posttraumatischen Belastungsstörung (kurz: PTBS) bei Zivilisten wirksamer als das Placebo.<ref>K. Brady, T. Pearlstein, G. M. Asnis, D. Baker, B. Rothbaum, C. R. Sikes, G. M. Farfel: Efficacy and safety of sertraline treatment of posttraumatic stress disorder: a randomized controlled trial. In: JAMA, 2000, 283 (14), S. 1837–1844. PMID 10770145</ref><ref name="Londborg">P. D. Londborg, M. T. Hegel, S. Goldstein, D. Goldstein, J. M. Himmelhoch, R. Maddock, W. M. Patterson, J. Rausch, G. M. Farfel: Sertraline treatment of posttraumatic stress disorder: results of 24 weeks of open-label continuation treatment. In: The Journal of Clinical Psychiatry, 2001, 62 (5), S. 325–331. PMID 11411812.</ref> Teilweise tritt der Behandlungserfolg erst nach der zwölften Woche ein. Patienten, deren Zustand sich in der zwölften Woche noch nicht gebessert hatte, erfuhren in 54 % der Fälle bis zur 24. Behandlungswoche eine Besserung der Beschwerden.<ref name="Londborg" /> Je gravierender die Symptome, desto länger dauerte es, bis die Patienten auf die Behandlung ansprachen.<ref>L. L. Davis, E. C. Frazier, R. B. Williford, J. M. Newell: Long-term pharmacotherapy for post-traumatic stress disorder. In: CNS Drugs, 2006, 20 (6), S. 465–476. PMID 16734498.</ref> Eine Studie bei Kriegsveteranen lässt vermuten, dass Sertralin auch bei diesen wirksam ist.<ref>J. Zohar, D. Amital, C. Miodownik, M. Kotler, A. Bleich, R. M. Lane, C. Austin: Double-blind placebo-controlled pilot study of sertraline in military veterans with posttraumatic stress disorder. In: Journal of Clinical Psychopharmacology, 2002, 22 (2), S. 190–195. PMID 11910265.</ref> Bei einer anderen Studie, die sich ebenfalls mit Kriegsveteranen beschäftigte, war Sertralin dem Placebo nicht überlegen.<ref>M. J. Friedman, C. R. Marmar, D. G. Baker, C. R. Sikes, G. M. Farfel: Randomized, double-blind comparison of sertraline and placebo for posttraumatic stress disorder in a Department of Veterans Affairs setting. In: The Journal of Clinical Psychiatry, 2007, 68 (5), S. 711–720. PMID 17503980.</ref> Während die Wirksamkeit von Sertralin bei Frauen mit PTBS gut belegt ist, ist sie für Männer mit PTBS weniger gut belegt.<ref>Electronic Medicines Compendium: Sertraline 50 mg, 100 mg Tablets (Wockhardt UK Ltd.), Stand der Information: Sertraline 50 mg, 100 mg Tablets (Wockhardt UK Ltd).</ref>

Pharmakologie

Wirkmechanismus

Sertralin ist ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, der die Konzentration von Serotonin im synaptischen Spalt im Zentralnervensystem erhöhen soll. Weitere Wirkmechanismen sind so schwach, dass sie vernachlässigt werden können (Dopamin-Wiederaufnahmehemmer mit einem Prozent seiner SSRI-Potenz; Antagonist am Sigma-1-Rezeptor mit fünf Prozent seiner SSRI-Potenz; α1-Adrenozeptorantagonist mit ein bis zehn Prozent seiner SSRI-Potenz). Sertralin wirkt zudem als FIASMA (funktioneller Hemmer der sauren Sphingomyelinase).<ref name="pmid18504571">Vorlage:Literatur</ref>

Bindungsprofil von Sertralin<ref name="pmid11543737">Vorlage:Literatur</ref>

Rezeptor	Ki (nM)
SERT	2.8
NET	925
DAT	315
5-HT2C	2,298
α1	188
M1	427
H1	6,578

Aus dem in der Tabelle dargestellten Bindungsprofil des Sertralins können dessen Haupt- und Nebenwirkungen abgeleitet werden. Sertralin blockiert selektiv überwiegend den Serotonintransporter (SERT), während es den Dopamintransporter (DAT) nur schwach hemmt.

Verstoffwechselung

Resorption

Beim Menschen werden nach einmal täglicher Einnahme von 50 bis 200 mg Sertralin über 14 Tage maximale Plasma­spiegel 4,5 bis 8,4 Stunden nach der täglichen Gabe erreicht. Durch Nahrungszufuhr wird die Bioverfügbarkeit von Sertralin-Tabletten nicht signifikant beeinflusst.<ref name="fachinfo" />

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung beträgt ungefähr 98 %.

Biotransformation

Sertralin unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus durch die Leber. Aufgrund der klinischen und der In-vitro-Daten kann man davon ausgehen, dass Sertralin auf mehreren Wegen metabolisiert wird einschließlich der Cytochrom-P450-Enzyme CYP3A4, CYP2C19 und CYP2B6. In vitro sind Sertralin und sein Hauptmetabolit Desmethyl-Sertralin auch Substrate des P-Glykoproteins.<ref name="fachinfo" />

Elimination

Die mittlere Plasmahalbwertszeit von Sertralin beträgt rund 26 Stunden (22 bis 36 Stunden). Entsprechend seiner terminalen Eliminationshalbwertszeit erfolgt eine etwa zweifache Akkumulation bis zur Steady-State-Konzentration, die bei einmal täglicher Einnahme nach etwa einer Woche erreicht wird. Die Halbwertszeit von N-Desmethyl-Sertralin beträgt 62 bis 104 Stunden.<ref name="fachinfo" />

Sowohl Sertralin als auch N-Desmethyl-Sertralin werden im menschlichen Organismus stark metabolisiert, wobei die entstehenden Metaboliten zu gleichen Teilen in Fäzes und Urin ausgeschieden werden. Im Urin findet sich nur ein kleiner Anteil (unter 0,2 %) unverändertes Sertralin wieder.<ref name="fachinfo" />

Linearität/Nicht-Linearität

Sertralin zeigt dosisproportionale Pharmakokinetik über einen Bereich von 50 bis 200 mg.<ref name="fachinfo" />

Nebenwirkungen

Sehr häufig (bei mehr als zehn Prozent der Behandelten) wurden bei Einnahme von Sertralin zentralnervöse Störungen wie Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen und Schwindel, Störungen des Magen-Darm-Systems wie Übelkeit, Durchfall und Mundtrockenheit sowie bei Männern ein Ejakulationsversagen beobachtet.<ref name="compendium">Vorlage:Internetquelle</ref>

Zu den häufig auftretenden Nebenwirkungen (bei ein bis zehn Prozent der Behandelten) zählen Erregung, Nervosität, Appetitstörungen, Tremor, verstärktes Schwitzen, Sehstörungen, Hautausschlag, Erbrechen, Dyspepsie, sexuelle Funktionsstörungen, Hitzewallungen, Miktionsstörungen, Herzklopfen und Schmerzen in der Brust. Weitere Nebenwirkungen auf das Herz-Kreislauf-System wurden im Vergleich zu trizyklischen Antidepressiva nur selten beobachtet.

Daneben wurde seit Markteinführung über zahlreiche weitere negative Vorkommnisse berichtet, deren Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar ist (eventuell ohne Kausalzusammenhang mit Sertralin), darunter Halluzinationen, Psychosen, Koma, Konvulsionen, Spasmen, Hepatitis, Gelbsucht, Leberversagen, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, epidermale Nekrolyse.<ref name="compendium" />

Bei Patienten, die unter Manie (krankhafte Hochstimmung) oder Hypomanie (weniger starke Symptome) leiden oder gelitten haben, ist Vorsicht geboten. Bei 0,4 % der Testpatienten wurde über Manie/Hypomanie berichtet. Weiterhin kann es gelegentlich zu Euphorie, Halluzinationen oder depressiven Verstimmungen kommen.

Bei der Anwendung von Sertralin und anderen SSRI bei Kindern und Jugendlichen wurden in Studien suizidales Verhalten (Selbstmordgedanken und Selbstmordversuche) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggression, oppositionelles Verhalten und Zorn) beobachtet. Aggressionen, suizidales und feindseliges Verhalten können als Nebenwirkung auch bei Erwachsenen auftreten.

Wechselwirkungen

Mögliches Serotonin-Syndrom

Die serotonerge Wirkung des Sertralin kann durch einen MAO-Hemmer bis zum lebensbedrohlichen Serotonin-Syndrom verstärkt werden. Daher stellt die gleichzeitige Anwendung mit irreversiblen MAO-Hemmern eine absolute Kontraindikation dar. Die gleichzeitige Anwendung mit reversiblen MAO-Hemmern, einschließlich des Antibiotikums Linezolid, ist eine relative Kontraindikation und sollte vermieden werden. Bei einem Therapiewechsel wird eine ausreichend lange therapiefreie Phase (Auswaschphase) empfohlen.<ref name="compendium" /> Bei der gleichzeitigen Einnahme von weiteren serotoninergen Arzneistoffen, wie z. B. Triptane, konnten in einzelnen Fällen Symptome eines Serotonin-Syndroms beobachtet werden. Aus diesem Grund sollte auch die gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneistoffen mit einer unmittelbaren oder mittelbaren Wirkung auf das Serotoninsystem wie Tryptophan oder Johanniskraut gemieden werden.<ref name="compendium" />

Blutungsrisiko durch Thrombozytenaggregationshemmung

Das Blutungsrisiko kann erhöht sein, wenn Thrombozytenaggregationshemmer (beispielsweise NSAR, Acetylsalicylsäure und Ticlopidin) oder andere Arzneimittel, die das Blutungsrisiko steigern könnten, gleichzeitig mit Sertralin, gegeben werden.<ref name="PMID19491861">L. E. Targownik, J. M. Bolton, C. J. Metge, S. Leung, J. Sareen: Selective serotonin reuptake inhibitors are associated with a modest increase in the risk of upper gastrointestinal bleeding. In: The American Journal of Gastroenterology. Band 104, Nummer 6, Juni 2009, S. 1475–1482, doi:10.1038/ajg.2009.128, PMID 19491861.</ref> Die gleichzeitige Gabe von Warfarin (4-Hydroxycumarin) führte zu einer geringen, jedoch statistisch signifikanten Erhöhung der Prothrombinzeit (um 7,9 %).<ref name="compendium" />

Erhöhung des Plasmaspiegels durch Enzymhemmung

Sertralin ist ein schwacher bis mäßiger Hemmer der Arzneistoffe verstoffwechselnden Cytochrom-P450-Isoenzyme CPY2C19<ref>Torsten Kratz, Albert Diefenbacher: Psychopharmakotherapie im Alter. Vermeidung von Arzneimittelinteraktionen und Polypharmazie. In: Deutsches Ärzteblatt, Band 116, Heft 29 f. (22. Juli) 2019, S. 508–517, S. 509.</ref> und CYP2D6.<ref name="Flockhart">Vorlage:Internetquelle</ref> Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneistoffen, die über dieses Enzymsystem abgebaut werden, kann zu einer moderaten Erhöhung deren Plasmaspiegels führen. Eine klinische Relevanz können diese Interaktionen insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von hochdosiertem Sertralin mit Arzneistoffen mit enger therapeutischer Breite, beispielsweise Antiarrhythmika, wie Propafenon und Flecainid und trizyklischen Antidepressiva, erreichen. Andere Isoenzyme, einschließlich CYP3A4, CYP2C9 und CYP1A2, werden durch Sertralin nicht in klinisch signifikanter Weise gehemmt.<ref name="Flockhart" /> Der Cytochrom-P450-Inhibitor Cimetidin hingegen führt zu einer erheblichen Abnahme der Eliminationsrate von Sertralin.<ref name="compendium" />

Auch das in der Grapefruit natürlich vorkommende Flavonoid Naringenin wird wie Sertralin über CYP3A4 verstoffwechselt. In einer an acht japanischen Personen durchgeführten Crossover-Studie erhöhte das Trinken von Grapefruitsaft (drei Gläser pro Tag) die Plasmaspiegel von Sertralin um ca. 100 Prozent, weswegen die Einnahme von Sertralin mit Grapefruitsaft nicht empfohlen wird.<ref name="fachinfo" />

Andere

Eine gleichzeitige Anwendung mit Phenytoin kann in einzelnen Fällen den Phenytoin-Plasmaspiegel erhöhen, während der Sertralinspiegel im Vergleich zur jeweiligen Monotherapie erniedrigt ist. Sertralin seinerseits kann die Wirkung des Antipsychotikums Pimozid potenzieren. Eine gleichzeitige Einnahme von Sertralin und Pimozid ist auf Grund von dessen geringer therapeutischer Breite kontraindiziert.<ref name="compendium" /> Auf den Konsum von Alkohol sollte während der Therapie verzichtet werden, wenngleich sich in Studien an gesunden Probanden keine Einschränkung der geistigen und psychomotorischen Fähigkeiten nach gleichzeitiger Gabe von Sertralin und Alkohol beobachten ließen. Die gleichzeitige Anwendung von Sertralin mit Lithium kann zu einer Zunahme von dessen Arzneimittelnebenwirkungen, insbesondere Tremor, führen.

Absetzsyndrom

Vorlage:Hauptartikel

Ein abruptes Absetzen von Sertralin kann zu Symptomen wie Agitation, Schwindel, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Parästhesien, Erregung, Angst, Konfusion, Tremor, Übelkeit und Schwitzen, Empfindungen, die an leichte Stromschläge erinnern und meist ausgehend von der Mitte des Körpers in die Extremitäten ausstrahlen, oder auch am ganzen Körper auftreten („Brain zaps“), führen. Um dies zu vermeiden, wird ein Ausschleichen der Therapie empfohlen. Die beschriebenen Symptome sind nicht Zeichen einer psychischen Suchtentwicklung, sondern resultieren aus der körperlichen Abhängigkeit in Folge einer verminderten Expression von Serotonin-Rezeptoren.<ref name="compendium" />

Schwangerschaft und Stillzeit

Vorlage:Hauptartikel Laut dem Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie der Universitätsklinik Charité gehört Sertralin „zu den Antidepressiva der Wahl bei pharmakologisch therapiebedürftiger Depression in der Schwangerschaft. Eine stabil eingestellte Patientin sollte ihre Medikation unverändert fortsetzen“.<ref name="Embryotox - Sertralin">Sertralin. embryotox.de</ref>

Wenn eine Frau während der Schwangerschaft Sertralin einnimmt, so können Sertralin und sein Hauptmetabolit N-Desmethylsertralin im Nabelschnurblut nachgewiesen werden.<ref>A. Hostetter, J. C. Ritchie, Z. N. Stowe: Amniotic fluid and umbilical cord blood concentrations of antidepressants in three women. In: Biol. Psychiatry., 48 (10), 2000, S. 1032–1034. doi:10.1016/S0006-3223(00)00958-6. PMID 11082480.</ref><ref>V. Endrick, Z. N. Stowe, L. L. Altshuler, S. Hwang, E. Lee, D. Haynes: Placental passage of antidepressant medications. In: The American Journal of Psychiatry, Band 160, Nr. 5, 2003, S. 993–996. PMID 12727706. doi:10.1176/appi.ajp.160.5.993.</ref> Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien bei Schwangeren durchgeführt; die bestehende Datenlage liefert jedoch keine Hinweise darauf, dass Sertralin zu angeborenen Fehlbildungen führt. Bei stillenden Frauen treten Sertralin und N-Desmethylsertralin in kleinen Mengen in die Muttermilch über. Auch wenn bislang keine gesundheitsschädlichen Wirkungen bei gestillten Säuglingen beobachtet wurden, können sie nicht ausgeschlossen werden.<ref name="SmPC">Zoloft: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) (PDF; 338 kB) im Anhang III des Befassungsverfahrens des CHMP zu Zoloft. Kommissionsbescheid vom 27. März 2009.</ref>

Herstellung

Die Herstellung von Sertralin erfolgt in einer vielstufigen Synthese.<ref name="A. Kleemann">Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances. 4. Auflage. 2 Bände. Thieme-Verlag, Stuttgart / New York 2001, ISBN 1-58890-031-2; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen.</ref><ref name="Welch">Willard M. Welch, Allen R. Kraska, Reinhard Sarges, B. Kenneth Koe: Nontricyclic antidepressant agents derived from cis- and trans-1-amino-4-aryltetralins. In: J. Med. Chem., Band 27, 1984, S. 1508–1515. doi:10.1021/jm00377a021.</ref> Im ersten Schritt wird ausgehend von 3,4-Dichlorbenzoylchlorid und Benzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid in einer Friedel-Crafts-Acylierung das 3,4-Dichlorbenzophenon gebildet. Gefolgt von einer Aldolkondensation mit Bernsteinsäurediethylester, Decarboxylierung des Aldolprodukts mit Bromwasserstoffsäure und Hydrierung erhält man die 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-phenylbuttersäure als Racemat. Nach Umwandlung dieser in das Säurechlorid kann in einer Friedel-Crafts-Reaktion zur Tetrahydronaphthalinstruktur cyclisiert werden. In den folgenden Schritten wird nach Umsetzung mit Methylamin und anschließender Hydrierung des erhaltenen Azomethins die Zielstruktur erhalten. Das gewünschte Stereoisomer wird dann nach Auftrennung der Diastereomere mittels Kristallisation und anschließende Racematspaltung mit D-(−)-Mandelsäure erhalten.

Datei:Sertraline synthesis01.svg

Eine Synthese mit einer stereoselektiven Hydrierung einer Imin-Zwischenstufe beschrieben chinesische Autoren.<ref>Fei Chen, Tianli Wang, Yanmei He, Ziyuan Ding, Zhiwei Li, Lijin Xu, Qing-Hua Fan: Asymmetric Hydrogenation of N-Alkyl Ketimines with Phosphine-Free, Chiral, Cationic Ru-MsDPEN Catalysts. In: Chemistry – European Journal. 17, 2011, S. 1109–1113. doi:10.1002/chem.201002846.</ref>

Toxikologie

Die Bestimmung der geringsten bekannten toxischen Dosis (TD_Lo) ergab beim Mann einen oralen Wert von 2,857 mg/kg,<ref name="npp" /> bei der Frau 7 mg/kg bei Gabe über zwei Wochen.<ref name="jcp" /> Bei Mäusen und Ratten wurden letale Dosen von 336 mg/kg (Maus, oral, LD_Lo)<ref name="dct" /> und 840 mg/kg (Ratte, oral, LD_Lo)<ref name="dct" /> ermittelt. Toxische Effekte waren Halluzinationen und andere Wahrnehmungsstörungen, Übelkeit und Erbrechen, Schweißausbrüche bei Männern,<ref name="npp" /> Kopfschmerzen, Veränderungen in Zähnen und Kiefer, Erregtheit bei Frauen.

Präklinik

Es konnte gezeigt werden, dass Sertralin über keine mutagene Wirkung verfügt. Bei Einnahme von niedrigen Dosen Sertralin bei trächtigen Ratten nahm die Überlebenswahrscheinlichkeit neugeborener Tiere ab. Eine ähnliche Wirkung konnte auch bei anderen Antidepressiva beobachtet werden.<ref name="compendium" /> Diese lediglich innerhalb der ersten Tage nach der Geburt beobachtete erhöhte Sterblichkeit war nachweislich auf die Exposition gegenüber Sertralin nach dem 15. Tag der Trächtigkeit zurückzuführen. Nach Verabreichung von Sertralin an trächtige Ratten beobachtete Entwicklungsverzögerungen der Jungtiere wurden wahrscheinlich durch die Sertralinwirkung auf die Muttertiere verursacht und daher für die Risikoeinschätzung beim Menschen als irrelevant angesehen.<ref name="SmPC" />

Handelsnamen

• Zoloft (D, CH, USA), Tresleen (A); diverse Generika: Adjuvin (A), Asentra (PL) und andere

Literatur

• Neu auf dem Markt – Fluoxetin (Fluctin) zum Fünften – Was bringt Sertralin? arznei-telegramm, April 1997.

Weblinks

Vorlage:Commonscat

Einzelnachweise

<references responsive />

Vorlage:Gesundheitshinweis