FIASMA

Unter der Bezeichnung Funktionelle Inhibitoren der sauren Sphingomyelinase (kurz FIASMA<ref name="pmid20502000">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref>) fasst man eine Vielzahl von pharmakologischen Wirkstoffen zusammen, die das Enzym saure Sphingomyelinase (ASM, EC 3.1.4.12) hemmen. Dieses Enzym befindet sich hauptsächlich im Lysosom und baut Sphingomyelin zu Ceramid und Sphingosin ab, das wiederum zu Sphingosin-1-Phosphat verstoffwechselt wird. Diese Abbauprodukte und damit auch die Hemmung des Enzyms selbst beeinflussen die Regulation von Zellwachstum (Proliferation) beziehungsweise Zelltod (Apoptose).<ref name="pmid20502000" /> Eine Fehlregulierung dieses Gleichgewichts kann zu schwerwiegenden klinischen Krankheitsbildern führen.

Das Akronym „FIASMA“ für diese Substanzgruppe wurde von Kornhuber und Mitarbeitern eingeführt; es leitet sich von der englischen Bezeichnung Functional Inhibitor of Acid SphingoMyelinAse ab.<ref name="pmid20502000">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref>

Wirkungsmechanismus der FIASMAs

Für die hemmende Wirkung der FIASMAs auf die ASM wird ein indirekter funktioneller Mechanismus angenommen.<ref name="koelzer2004">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> FIASMAs führen zu einer Ablösung der ASM von der inneren lysosomalen Membran mit darauffolgendem proteolytischen Abbau des Enzyms im lysosomalen Lumen. Der hemmende Effekt einiger Pharmaka auf die ASM ist schon lange bekannt,<ref>N. Sakuragawa, M. Sakuragawa, T. Kuwabara, P. G. Pentchev, J. A. Barranger, R. O. Brady: Niemann-Pick disease experimental model: sphingomyelinase reduction induced by AY-9944. In: Science. 196, 1977, S. 317–319. PMID 66749.</ref> wurde allerdings erst später systematisch untersucht.<ref>J. Kornhuber, P. Tripal, M. Reichel, L. Terfloth, S. Bleich, J. Wiltfang, E. Gulbins: Identification of new functional inhibitors of acid sphingomyelinase using a structure-property-activity relation model. In: J Med Chem. 51, 2008, S. 219–237. PMID 18027916.</ref><ref name="pmid18504571" />

FIASMAs hemmen die ASM nicht komplett;<ref name="pmid20502000" /> eine geringe Restaktivität des Enzyms gewährleistet den notwendigen zellulären Metabolismus. Die klinische Anwendung von FIASMAs führt daher nicht zu dem Bild der Niemann-Pick-Krankheit, bei dem die Aktivität der ASM durch einen genetischen Defekt vollständig fehlt.

Eigenschaften der FIASMAs

FIASMAs sind strukturell heterogen, besitzen aber gemeinsame physikochemische Eigenschaften: Alle bisher identifizierten FIASMAs sind lipophil und schwach basisch mit mindestens einem protonierbaren Stickstoffatom;<ref name="pmid18504571" /> sie gehören daher zur Gruppe der "cationic amphiphilic drugs". FIASMAs verletzen häufiger mindestens eine der Lipinski-Rule-of-Five als Nicht-FIASMAs.<ref name="pmid18504571" /> Dennoch werden FIASMAs gut vom Magen-Darm-Trakt in den Körper aufgenommen und passieren die Blut-Hirn-Schranke.<ref name="pmid18504571" />

Krankheitsbilder mit erhöhter Bildung von Ceramid

„Major depression“: Bei Patienten mit „major depression“ wurde in einer Pilotstudie eine erhöhte Aktivität der ASM festgestellt.<ref name="pmid16245071">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> FIASMAs könnten die bei Depression erhöhte Aktivität der ASM wieder normalisieren.<ref>E. Gulbins, M. Palmada, M. Reichel, A. Lüth, C. Böhmer, D. Amato, C.P Müller, C.H Tischbirek, T.W Groemer, G. Tabatabai, K.A Becker, P. Tripal, S. Staedtler, T.F Ackermann, J. van Brederode, C. Alzheimer, M. Weller, U.E Lang, B. Kleuser, H. Grassmé, J. Kornhuber: Acid sphingomyelinase-ceramide system mediates effects of antidepressant drugs. In: Nat Med. 19, 2013, S. 934–938. PMID 23770692</ref>
Mukoviszidose oder Cystische Fibrose: Die bei diesem Krankheitsbild auftretende Akkumulation von Ceramid<ref>V. Teichgräber, M. Ulrich, N. Endlich, J. B. Riethmüller-Wilker, C. C. de Oliveira-Munding, A. M. van Heeckeren, M. L. Barr, G. von Kürthy, K. W. Schmid, M. Weller, B. Tümmler, F. Lang, H. Grassme, G. Döring, E. Gulbins: Ceramide accumulation mediates inflammation, cell death and infection susceptibility in cystic fibrosis. In: Nat Med. 14, 2008, S. 382–391. PMID 18376404</ref> kann durch FIASMAs wie Amitriptylin normalisiert werden.<ref>K. A. Becker, J. Riethmüller, A. Lüth, G. Döring, B. Kleuser, E. Gulbins: Acid sphingomyelinase inhibitors normalize pulmonary ceramide and inflammation in cystic fibrosis. In: Am J Respir Cell Mol Biol. 42, 2010, S. 716–724. PMID 19635928.</ref>
Infektion mit dem SARS-CoV-2-Virus aktiviert das zelluläre ASM/Ceramid-System. In präklinischen Studien können FIASMAs wie Amitriptylin oder Fluoxetin die Infektion mit dem SARS-CoV-2-Virus reduzieren.<ref>A. Carpinteiro, M. J. Edwards, M. Hoffmann, G. Kochs, B. Gripp, S. Weigang, C. Adams, E. Carpinteiro, A. Gulbins, S. Keitsch, C. Sehl, M. Soddemann, B. Wilker, M. Kamler, T. Bertsch, K. S. Lang, S. Patel, G. C. Wilson, S. Walter, H. Hengel, S. Pohlmann, P. A. Lang, J. Kornhuber, K. A. Becker, S. A. Ahmad, K. Fassbender, E. Gulbins: Pharmacological inhibition of acid sphingomyelinase prevents uptake of SARS-CoV-2 by epithelial cells. In: Cell Rep.Med. 1, 2020, 100142. PMID 33163980</ref> Eine retrospektive Untersuchung zeigt den schützenden Effekt von FIASMAs auf den Verlauf von COVID-19.<ref>N. Hoertel, M. Sánches-Rico, E. Gulbins, J. Kornhuber, A. Carpinteiro, E. Lenze, A. Reiersen, M. Abellán, P. de la Muela, R. Vernet, C. Balnaco, C. Cougoule, N. Beeker, A. Neuraz, P. Gorwood, J. Alvarado, P. Meneton, F. Limosin: Association between FIASMAs and reduced risk of intubation or death in individuals hospitalized for severe COVID-19: an observational multicenter study. In: Clin.Pharmacol.Ther. in press, 2021. PMID 34050932</ref> Eine prospektive randomisierte kontrollierte Studie mit dem FIASMA Fluvoxamin zeigt einen schützenden Effekt auf den klinischen Verlauf bei frühem COVID-19.<ref>E. J. Lenze, C. Mattar, C. F. Zorumski, A. Stevens, J. Schweiger, G. E. Nicol, J. P. Miller, L. Yang, M. Yingling, M. S. Avidan, A. M. Reiersen: Fluvoxamine vs placebo and clinical deterioration in outpatients with symptomatic COVID-19: A randomized clinical trial. In: JAMA 324, 2020, S. 2292–2300. PMID 33180097</ref>

Aktuell bekannte FIASMAs

Bisher sind durch Zellkulturexperimente unten stehende Substanzen als FIASMAs identifiziert worden. Als Referenzzellen wurden H4-Zellen verwendet; die Aktivität der ASM wurde mit Hilfe eines Radioassays bestimmt.<ref name="pmid18504571">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Wenn experimentelle Daten fehlen, kann die funktionell hemmende Wirkung einer Substanz auf die ASM mit einem chemoinformatischen Modell berechnet werden.<ref name="pmid18504571" />

Einzelnachweise