Lysosomale Speicherkrankheit

Lysosomale Speicherkrankheiten (LSK) sind eine Gruppe von etwa 45 erblich bedingten Stoffwechselerkrankungen, die durch Fehlfunktionen im Lysosom ausgelöst werden. Die Erkrankungen sind monogenetisch.<ref name="huppi">H. I. Huppertz: Welche Chancen eröffnet die Enzymersatztherapie? In: Zeitschrift für Rheumatologie, Band 65, 2006, S. 44–45.</ref> In der angelsächsischen Fachliteratur wird meist der Begriff Lysosomal Storage Diseases (LSDs) verwendet.

Beschreibung

Das Lysosom ist ein in den meisten Körperzellen vorhandenes Zellorganell. Die wichtigste Aufgabe des Lysosoms ist der Abbau („Verdauung“) von körperfremden, aber auch körpereigenen Substanzen. Bei diesen Substanzen handelt es sich um Makromoleküle wie Proteine, Polysaccharide, Nucleinsäuren und Lipide. Der Abbau wird durch eine Reihe von Enzymen katalysiert. Bei den Enzymen handelt es sich um hydrolysierende (aufspaltende) Enzyme, sogenannte Hydrolasen wie beispielsweise Proteasen, Nukleasen und Lipasen.

Ist die Aktivität eines dieser Enzyme deutlich herabgesetzt, das heißt, das Enzym kann den Abbau eines Makromoleküls nicht mehr oder nur erheblich langsamer katalysieren, so reichern sich die abzubauenden Makromoleküle zunächst in der Zelle an. Ab einer bestimmten Konzentration können sie über die Plasmamembran unkontrolliert in die extrazelluläre Matrix gelangen und sich so im gesamten Organismus anreichern.

Die Ursache für eine verminderte Enzymaktivität kann ein Regulationsproblem oder ein Defekt im Genom des betroffenen Patienten sein. Im letzteren Fall kann das codierende Gen durch Mutation so verändert sein, dass das Enzym in seiner Sekundär- oder Tertiärstruktur verändert ist und es weniger wirksam ist. Der genetische Defekt kann an die nächste Generation weitergegeben werden. Je nach Erbgang bedeutet die Weitergabe des Gendefektes nicht automatisch eine Erkrankung der Nachkommen. Mukopolysaccharidose Typ II (Morbus Hunter) und Morbus Fabry werden X-chromosomal, alle anderen autosomal-rezessiv vererbt.

Von der reduzierten Enzymaktivität sind meist die Organe Leber, Milz und Haut, aber auch das Nervensystem, Knorpel und Knochen betroffen.

Neben der reduzierten Enzymaktivität können auch fehlende oder defekte Membrantransporter zu einer Anreicherung (Speicherung) von Stoffwechselprodukten in der Zelle führen. Dies ist bei etwa fünf der bisher bekannten lysosomalen Speicherkrankheiten der Fall.<ref name="koesters">B. Kösters: Präparative zweidimensionale Trennung von Membranproteinen am Beispiel des humanen lysosomalen Proteoms. Dissertation, Philipps-Universität Marburg, 2001</ref>

Der einzelne Defekt im Protein oder Membrantransporter kann zu einem sehr komplexen Krankheitsverlauf führen. Generell werden die lysosomalen Speicherkrankheiten in drei Gruppen eingeteilt: schwere infantile, mittelschwere juvenile und milde adulte Formen.<ref name="koesters" />

Prävalenz

Die Gesamthäufigkeit aller lysosomalen Speicherkrankheiten liegt bei etwa 1 auf 7500<ref name="paschke">E. Paschke: Untersuchungen zur frühzeitigen Diagnose und Prognose des Phänotyps bei lysosomalen Speichererkrankungen. (Memento vom 23. Dezember 2007 im Internet Archive) Projektbeschreibung, meduni-graz.at; abgerufen am 1. Januar 2009</ref> bis 8000<ref name="huppi" /> Neugeburten.

Therapie

Es besteht die Möglichkeit, gentechnisch erzeugte Enzyme mittels Infusion den betroffenen Patienten zuzuführen. Die Enzymersatztherapie (ERT) ist bei einigen Krankheiten wie beispielsweise Morbus Hunter (Idursulfase) oder Morbus Gaucher (Imiglucerase) mittlerweile ein etabliertes Verfahren. Daneben hat sich bei einigen Syndromen die Stammzelltransplantation bewährt.

Die Enzymersatztherapie bietet nur für innere Organe und Bindegewebe eine Behandlungsmöglichkeit. Im Fall von Knochengewebe oder im Bereich des Zentralnervensystems versagt sie, denn die Blut-Hirn-Schranke stellt für Enzyme eine unüberwindbare Barriere dar. In solchen Fällen können niedermolekulare Verbindungen, die eine Neubildung der im Lysosom nicht abbaubaren Makromoleküle verhindern oder zumindest reduzieren, einen Therapieansatz darstellen (Substratreduktionstherapie (SRT)).

Ein weiterer Therapieansatz ist die Chaperon-Therapie. Mit ihr sollen die defekten Enzyme in vivo aktiviert werden.<ref name="paschke" /> Als Wirkstoff sollen dabei zuckerähnliche Substanzen zum Einsatz kommen, die positiv auf die richtige Faltung der Enzyme einwirken und so die Aktivität der Enzyme erhöhen, beziehungsweise deren Abbau im Proteasom im Rahmen der Proteinqualitätskontrolle verhindern. Der Name ist insofern irreführend, als dass lediglich die Funktion eines Chaperons (einer Klasse von Proteinen, die ebenfalls bei der Faltung von Polypeptidketten beteiligt sind) imitiert werden soll, aber tatsächlich Iminoaldite (pharmakologische Chaperone) statt der körpereigenen molekularen Chaperonen verwendet werden. Die Wirksamkeit dieser Wirkstoffklasse wird derzeit bei Morbus Gaucher<ref>M. Beck: Chaperon-Therapie bei M. Gaucher. (Memento des Vorlage:IconExternal vom 16. August 2010 im Internet Archive; PDF; 788 kB) Datei:Pictogram voting info.svg Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.villa-metabolica.de In: Newsletter Villa Metabolica, 3, 2008.</ref> und Morbus Fabry (Migalastat, in klinischer Phase III)<ref name="ct">Klinische Studie (Phase III): Study of the Effects of Oral AT1001 (Migalastat Hydrochloride) in Patients With Fabry Disease bei </ref> erprobt. Es ist noch kein zugelassener Wirkstoff erhältlich.

Ein vielversprechender zukünftiger, aber noch weitgehend in den Anfängen befindlicher, Therapieansatz ist die Gentherapie.<ref>unbekannt: @1@2Vorlage:Toter Link/www.aerztewoche.atHoffnung bei genetischen Speicherkrankheiten. (Seite nicht mehr abrufbar, festgestellt im April 2019. Suche im Internet Archive )Vorlage:Toter Link/archivebot In: Ärzte-Woche, 41, 2003.</ref>

Die Einzelkrankheiten

Syndrom	Enzym/Transporter	Chromosom/Genlocus (Gen)	Prävalenz<ref>Quelle für die Prävalenzen der Tabelle: T. Gerstner: @1@2Vorlage:Toter Link/www.ma.uni-heidelberg.deLysosomale Speicherkrankheiten. (Seite nicht mehr abrufbar. Suche im Internet Archive ) (PDF) Universität Heidelberg</ref>	ICD-10	OMIM
Mukopolysaccharidosen
Hurler-Pfaundler-Syndrom (MPS I-H)	α-L-Iduronidase	4q16.3		E76.0	<ref>Hurler-Syndrome. In: . (englisch).</ref>
Scheie-Krankheit (MPS I-S)	α-L-Iduronidase	4q16.3			<ref>Scheie Syndrome. In: . (englisch).</ref>
Hurler-Scheie-Syndrom (MPS I-H/S)	α-L-Iduronidase	4q16.3		E76.0	<ref>Hurler-Scheie Syndrome. In: . (englisch).</ref>
Hunter-Syndrom (MPS II)	Iduronat-2-Sulfatase	Xq27.3-28	1:136.000	E76.1	<ref>MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE II. In: . (englisch).</ref>
Sanfilippo-Syndrom Typ A (MPS IIIA)	Heparansulfatsulfamidase (SGSH)	17q25.3	1:114.000	E76.2	<ref>MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE IIIA. In: . (englisch).</ref>
Sanfilippo-Syndrom Typ B (MPS IIIB)	α-N-Acetylglukoseamidase (NAGLU)	17q21	1:211.000	E76.2	<ref>MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE IIIB. In: . (englisch).</ref>
Sanfilippo-Syndrom Typ C (MPS IIIC)	Acetyl-CoA α-Glukosaminid-N-Acetyltransferase (HGSNAT)	8p11.1	1:1.407.000	E76.2	<ref>MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE IIIC. In: . (englisch).</ref>
Sanfilippo-Syndrom Typ D (MPS IIID)	N-Acetyl-Glukosamin-6-Sulfatsulfatase (GNS)	12q14	1:1.056.000	E76.2	<ref>MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE IIIC. In: . (englisch).</ref>
Morquio-Syndrom Typ A (MPS IVA)	N-Acetyl-Glukosamin-6-Sulfatsulfatase	16q24.3	1:169.000	E76.2	<ref>MORQUIO SYNDROME A. In: . (englisch).</ref>
Morquio-Syndrom Typ B (MPS IVB)	β-Galactosidase	3p21.3		E76.2	<ref>MORQUIO SYNDROME B. In: . (englisch).</ref>
Morquio-Syndrom Typ C (MPS IVC)				E76.2	<ref>MORQUIO SYNDROME C. In: . (englisch).</ref>
Maroteaux-Lamy-Syndrom (MPS VI)	Arylsulfatase B	5q11-13 (ARSB)	1:235.000	E76.2	<ref>MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE VI. In: . (englisch).</ref>
Sly-Syndrom (MPS VII)	β-Glucuronidase	7q21.1-11	1:2.111.000	E76.2	<ref>MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE VII. In: . (englisch).</ref>
Mukolipidosen (ML)			1:325000
Sialidose Typ II (ML Typ I)	Neuraminidase	6p21.3	1:>4.200.000	E77.1	<ref>NEURAMINIDASE DEFICIENCY. In: . (englisch).</ref>
I-Zellkrankheit (ML Typ IIα/β)	Phosphotransferase	12q23.3 (GNPTAB)	1:330.000 (inkl. ML III)	E77.0	<ref>MUCOLIPIDOSIS II ALPHA/BETA. In: . (englisch).</ref>
Pseudo-Hurler-Polydystrophie (ML Typ IIIα/β)	Phosphotransferase	12q23.3 (GNPTAB)	1:330.000 (inkl. ML II)	E77.0	<ref>MUCOLIPIDOSIS III ALPHA/BETA. In: . (englisch).</ref>
Sialolipidose (ML Typ IV)	Mucolipin-1	19p13.3-p13.2 (MCOLN1)		E75.1	<ref>MUCOLIPIDOSIS IV. In: . (englisch).</ref>
Sphingolipidosen
GM1-Gangliosidose Typ I	β-Galactosidase	3p21.3 (GLB1)	1:384.000 (Typ I, II + III)	E75.1	<ref>GM1-GANGLIOSIDOSIS, TYPE I. In: . (englisch).</ref>
GM1-Gangliosidose Typ II	β-Galactosidase	3p21.3	1:384.000 (Typ I, II + III)	E75.1	<ref>GM1-GANGLIOSIDOSIS, TYPE II. In: . (englisch).</ref>
GM1-Gangliosidose Typ III	β-Galactosidase	3p21.3	1:384.000 (Typ I, II + III)	E75.1	<ref>GM1-GANGLIOSIDOSIS, TYPE III. In: . (englisch).</ref>
Tay-Sachs-Syndrom	β-Hexosaminidase A	15q23-24 (HEXA)	1:201.000	E75.0	<ref>TAY-SACHS DISEASE; TSD. In: . (englisch).</ref>
Sandhoff-Krankheit	β-Hexosaminidase A & B	5q13 (HEXB)	1:130.000	E75.0	<ref>SANDHOFF DISEASE. In: . (englisch).</ref>
Tay-Sachs-Syndrom AB Variante (GM2-Aktivator-Mangel)	GM2-Aktivator	5q31.3-q33.1		E75.0	<ref>TAY-SACHS DISEASE, AB VARIANT. In: . (englisch).</ref>
Morbus Fabry	α-Galactosidase	Xq22 (GLA)	1:117.000	E75.2	<ref>FABRY DISEASE. In: . (englisch).</ref>
Morbus Gaucher Typ I	Glucocerebrosidase	1q22 (GBA)	1:57.000 (alle Morbus Gaucher zusammen)	E75.2	<ref>GAUCHER DISEASE, TYPE I. In: . (englisch).</ref>
Morbus Gaucher Typ II	Glucocerebrosidase	1q22 (GBA)	1:57.000 (alle Morbus Gaucher zusammen)	E75.2	<ref>GAUCHER DISEASE, TYPE II. In: . (englisch).</ref>
Morbus Gaucher Typ III	Glucocerebrosidase	1q22 (GBA)	1:57.000 (alle Morbus Gaucher zusammen)	E75.2	<ref>GAUCHER DISEASE, TYPE III. In: . (englisch).</ref>
Morbus Gaucher Typ IIIC	Glucocerebrosidase	1q22 (GBA)	1:57.000 (alle Morbus Gaucher zusammen)	E75.2	<ref>GAUCHER DISEASE, TYPE IIIC. In: . (englisch).</ref>
Morbus Gaucher perinatal letal	Glucocerebrosidase	1q22 (GBA)	1:57.000 (alle Morbus Gaucher zusammen)	E75.2	<ref>GAUCHER DISEASE, PERINATAL LETHAL. In: . (englisch).</ref>
Metachromatische Leukodystrophie (MLD)	Arylsulfatase A	22q13.3 (ARSA)	1:92.000	E75.2	<ref>METACHROMATIC LEUKODYSTROPHY. In: . (englisch).</ref>
Saposin-B-Mangel	Saposin B	10q22.1 (PSAP)			<ref>METACHROMATIC LEUKODYSTROPHY DUE TO SAPOSIN B DEFICIENCY. In: . (englisch).</ref>
Morbus Krabbe	Galactosylceramidase	14q31 (GALC)	1:201.000	E75.2	<ref>KRABBE DISEASE. In: . (englisch).</ref>
Morbus Krabbe atypisch, SAPOSIN-A-Mangel	Saposin A	10q22.1 (PSAP)			<ref>KRABBE DISEASE, ATYPICAL, DUE TO SAPOSIN A DEFICIENCY. In: . (englisch).</ref>
Niemann-Pick-Krankheit Typ A	Sphingomyelinase	11p15.4-p15.1 (SMPD1)	1:218.000 (A+B zusammen)	E75.2	<ref>NIEMANN-PICK DISEASE, TYPE A. In: . (englisch).</ref>
Niemann-Pick-Krankheit Typ B	Sphingomyelinase	11p15.4-p15.1 (SMPD1)	1:218.000 (A+B zusammen)	E75.2	<ref>NIEMANN-PICK DISEASE, TYPE B. In: . (englisch).</ref>
Niemann-Pick-Krankheit Typ C1	NPC1-Protein	18q11-q12 (NPC1)	1:211.000	E75.2	<ref>NIEMANN-PICK DISEASE, TYPE C1; NPC1. In: . (englisch).</ref>
Niemann-Pick-Krankheit Typ C2	NPC2-Protein	1424.3 (NPC2)		E75.2	<ref>NIEMANN-PICK DISEASE, TYPE C1. In: . (englisch).</ref>
Morbus Gaucher Saposin-C-Mangel	Saposin C	10q22.1 (PSAP)		E75.2	<ref>GAUCHER DISEASE, ATYPICAL, DUE TO SAPOSIN C DEFICIENCY. In: . (englisch).</ref>
Farber-Syndrom	saure Ceramidase	8p22-p21.3 (ASAH)		E75.2	<ref>FARBER LIPOGRANULOMATOSIS. In: . (englisch).</ref>
Multipler Sulfatase-Mangel	Fgly-Generating Enzyme	3p26 (SUMF1)	1:407.000	E75.2	<ref>MULTIPLE SULFATASE DEFICIENCY; MSD. In: . (englisch).</ref>
Oligosaccharidosen
α-Mannosidose	α-Mannosidase	19cen-q12 (MAN2B1)	1:1.056.000	E77.1	<ref>MANNOSIDOSIS, ALPHA B, LYSOSOMAL. In: . (englisch).</ref>
β-Mannosidose	β-Mannosidase	4q22-q25 (MANBA)		E77.1	<ref>MANNOSIDOSIS, BETA A, LYSOSOMAL. In: . (englisch).</ref>
Fukosidose	α-Fucosidase	1p34 (FUCA1)	1:2.000.000	E77.1	<ref>FUCOSIDOSIS. In: . (englisch).</ref>
Aspartylglukosaminurie	Aspartylglukosaminidase	4q32-33 (AGA)	1:2.111.000	E77.1	<ref>ASPARTYLGLUCOSAMINURIA. In: . (englisch).</ref>
Morbus Schindler Typ I	α-Galactosaminidase	22q11 (NAGA)	1:528.000	E74.2	<ref>SCHINDLER DISEASE, TYPE I. In: . (englisch).</ref>
Sialinsäure-Speicherkrankheit infantil (ISSD)	Sialinsäure-Transporter (Sialin)	6q14-15 (SLC17A5)	1:500.000	E77.1	<ref>INFANTILE SIALIC ACID STORAGE DISORDER. In: . (englisch).</ref>
Sialinsäure-Speicherkrankheit adult (Salla-Krankheit)	Sialinsäure-Transporter (Sialin)	6q14-15 (SLC17A5)	1:500.000	E77.1	<ref>SIALURIA, FINNISH TYPE. In: . (englisch).</ref>
Galaktosialidose (Goldberg-Syndrom)	Protektives Protein	20q13.1 (GLB2)		E77.8	<ref>NEURAMINIDASE DEFICIENCY WITH BETA-GALACTOSIDASE DEFICIENCY. In: . (englisch).</ref>
Neuronale Ceroid-Lipofuszinosen
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 1	Palmitoyl-Thio-Esterase	1p32 (CLN1)		E75.4	<ref>CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 1; CLN1. In: . (englisch).</ref>
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 2	Tripeptidyl-Peptidase 1	11p15.5 (TPP1)		E75.4	<ref>CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 2; CLN2. In: . (englisch).</ref>
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 3 (Batten-Syndrom)		16p12.1 (CLN3)		E75.4	<ref>NEURONAL CEROID LIPOFUSCINOSIS, JUVENILE; JNCL. In: . (englisch).</ref>
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 4A				E75.4	<ref>CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 4A, AUTOSOMAL RECESSIVE; CLN4A. In: . (englisch).</ref>
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 4B				E75.4	<ref>CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 4B, AUTOSOMAL DOMINANT; CLN4B. In: . (englisch).</ref>
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 5		13q21.1-q32 (CLN5)		E75.4	<ref>CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 5; CLN5. In: . (englisch).</ref>
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 6		15q21-q23 (CLN6)		E75.4	<ref>CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 6; CLN6. In: . (englisch).</ref>
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 7		4q28.1-q28.2 (MFSD8)		E75.4	<ref>CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 7; CLN7. In: . (englisch).</ref>
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 8		8p23 (CLN8)		E75.4	<ref>CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 8; CLN8. In: . (englisch).</ref>
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 8 (nordische Epilepsie)		8p23 (CLN8)		E75.4	<ref>CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 8, NORTHERN EPILEPSY VARIANT. In: . (englisch).</ref>
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 9				E75.4	<ref>CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 9; CLN9. In: . (englisch).</ref>
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 10		11p15.5 (CTSD)		E75.4	<ref>CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 10; CLN10. In: . (englisch).</ref>
Andere
Pyknodysostose	Cathepsin K	1q21 (CTSK)	1:146.000	Q78.2	<ref>PYCNODYSOSTOSIS. In: . (englisch).</ref>
Morbus Pompe	Lysosomale α-Glucosidase	17q25.2-3 (GAA)	1:192.000	E74.0	<ref>GLYCOGEN STORAGE DISEASE II. In: . (englisch).</ref>
Cystinose, nephropathisch	Cystin-Transporter	17p13 (CTNS)	1:528.000	E72.0	<ref>CYSTINOSIS, NEPHROPATHIC; CTNS. In: . (englisch).</ref>
Cystinose, adulte, nicht nephropathisch	Cystin-Transporter	17p13 (CTNS)	1:528.000	E72.0	<ref>CYSTINOSIS, ADULT NONNEPHROPATHIC. In: . (englisch).</ref>
Wolman-Krankheit/CESD	lysosomale saure Lipase	10q23.2–23.3 (LIPA)	1:700.000	E75.5	<ref>WOLMAN DISEASE. In: . (englisch).</ref>

Literatur

• A. Mehta, M. Beck, A. Linhart, G. Sunder-Plassmann, U. Widmer: History of lysosomal storage diseases: an overview. Oxford PharmaGenesis, 2006, PMID 21290707
• E. J. Bonten, u. a.: Targeting macrophages with baculovirus-produced lysosomal enzymes: implications for enzyme replacement therapy of the glycoprotein storage disorder galactosialidosis. In: FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, Band 18, Nummer 9, Juni 2004, S. 971–973; ISSN 1530-6860. doi:10.1096/fj.03-0941fje. PMID 15084520.

Weblinks

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Commons: Lysosomale Speicherkrankheit – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

• icld-hamburg.de – Internationales Centrum für lysosomale Speicherkrankheiten (ICLD) in Hamburg.

Einzelnachweise

<references />