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Colistin

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Vorlage:Infobox Chemikalie

Colistin (auch Polymyxin E) ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Polymyxine. Das 1950 erstmals von S. Kayama aus Bacillus colistinus<ref>Karl Wurm, A. M. Walter: Infektionskrankheiten. In: Ludwig Heilmeyer (Hrsg.): Lehrbuch der Inneren Medizin. Springer-Verlag, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1955; 2. Auflage ebenda 1961, S. 9–223, hier: S. 55.</ref> gewonnene Polymyxin steht seit 1959 zur Therapie zur Verfügung.<ref>Kurzbeschreibung Colistin In: Zeitschrift für Chemotherapie. Mai 2005.</ref>

Eigenschaften

Colistin ist ein Gemisch mehrerer eng strukturverwandter Polypeptide. Hauptbestandteile offizineller Qualitäten (Colistinsulfat Ph. Eur.) sind die Polymyxine E1 und E2 (zusammen mindestens 51 %), die mit den Nebenkomponenten E3, E4, E6, E1-7MOA, E1-I, E1-Nva, E2-I, E2-Val und 2,3-Dehydro-E1 in Summe mindestens 86 % ausmachen.<ref name="EP11.0">Monographie „Colistin sulfate“, European Pharmacopoeia 11th Edition (Ph. Eur. 11.0), EDQM Council of Europe, 2022.</ref>

Komponenten des Colistins
Datei:Colistin basic structure.svg
Polymyxin<ref name="ep10">European Pharmacopoeia, 10.0, Monograph Colistin sulfate (Polymyxin E1, E2, E3, E4, E1-I, E2-I, E6, E1-7MOA, E1-Nva, E2-Val)</ref><ref name="Martin2003">Nathaniel I. Martin, Haijing Hu, Matthew M. Moake, John J. Churey, Randy M. Whittal, Randy W. Worobo, John C. Vederas: Isolation, Structural Characterization, and Properties of Mattacin (Polymyxin M), a Cyclic Peptide Antibiotic Produced by Paenibacillus kobensis M. In: Journal of Biological Chemistry. 2003, Band 278, Nummer 15, S. 13124–13132. doi:10.1074/jbc.M212364200. (Polymyxin M).</ref> X R1 R2 R3 Mr<ref>Molare Masse, in g·mol−1</ref> CASRN
E1 (Colistin A) L-Leu CH3 CH3 H 1169 7722-44-3
E2 (Colistin B) CH3 H H 1155 7239-48-7
E3 H CH3 H 1155
E4 H H H 1141
E1-7MOA H CH3 CH3 1169
E1-I L-Ile CH3 CH3 H 1169
E2-I (Circulin A) CH3 H H 1155
E1-Nva L-Nva CH3 CH3 H 1155
E1-Thr (M, Mattacin) L-Thr CH3 CH3 H 1157 6683-17-6
E2-Val L-Val CH3 H H 1141

Weitere Varianten sind das Polymxyxin E6 (am C-3 hydroxyliertes Colistin E1) und das 2,3-Dehydropolymyxin E1. [N4-Dab5]polymyxin E1 mit der abweichenden Amidbindung tritt als Verunreinigung auf.

Colistin wird arzneilich als Sulfatsalz (Colistinsulfat) oder als Colistimethat-Natrium (CMS) verwendet.

  • Colistinsulfat<ref group="S">Vorlage:Substanzinfo</ref> (Schwefelsäuressalz der Colistin-Base) ist ein weißes bis fast weißes hygroskopisches Pulver mit einem Sulfatgehalt von 16 bis 18 %, das in Wasser leicht löslich, in Aceton und Ethanol 96 % jedoch praktisch unlöslich ist.<ref name="EP11.0" />
  • Colistimethat-Natrium<ref group="S">Vorlage:Substanzinfo</ref> (Natriumsalz der Colistinmethansulfonsäure) wird aus Colistin durch Einwirkung von Formaldehyd und Natriumhydrogensulfit hergestellt, wodurch eine Mischung, hauptsächlich des Natriumsalzes der Polymyxine E1 und E2, in welchen zwei bis fünf L-2,4-Diaminobuttersäure­strukturen (L-Dab) am N4 bisulfomethyliert sind, entsteht.<ref name="EP11.0cm">Monographie „Colistimethate sodium“, European Pharmacopoeia 11th Edition (Ph. Eur. 11.0), EDQM Council of Europe, 2022.</ref> Es ist ein weißes bis fast weißes hygroskopisches Pulver, das in Wasser sehr leicht, in Ethanol 96 % schwer und in Aceton praktisch nicht löslich ist.<ref name="EP11.0cm" /> Colistimethat-Natrium ist ein so genanntes Prodrug, welches nach parenteraler Applikation zunächst durch Hydrolyse in die pharmakologisch aktive Colistin-Base umgewandelt wird. 80 mg CMS (= 1 Mio. I.E.). entsprechen ca. 33 mg Colistin-Base.<ref>K. de With, H. Stocker, J. Borde, W. V. Kern: Antibiotika – neue und alte Substanzen, rationale Verordnung. In: Deutsche Medizinische Wochenschrift 137, 2012, S. 186–189.</ref>

Anwendung

Colistin wurde wegen seiner Toxizität bei systemischer Anwendung lange hauptsächlich lokal als Salbenzusatz, oral zur Darmbehandlung oder als Aerosol zur Inhalationstherapie eingesetzt, insbesondere bei Mukoviszidose mit chronischer Pseudomonas-Besiedelung.<ref>Vorlage:Literatur</ref>

Für die parenterale systemische Therapie beim Menschen gibt es seit dem Jahr 2012 in Deutschland wieder zugelassene Fertigarzneimittel.<ref name="Fachinfos">Fachinformation Promixin; Fachinformation Colistimethat-Natrium INFECTOPHARM 1 Mio. I.E.</ref> Hintergrund für die Renaissance des als vor allem nephrotoxisch geltenden Antibiotikums<ref>J. Li: Colistin-Induced Apoptosis in Rat Renal Proximal Tubular Cells: Concentration- and Time-dependence and Protection by Melatonin. Poster A2-1183, ICAAC 2011.</ref> ist das gehäufte Auftreten Carbapenem-resistenter Enterobakterien (sogenannte „CRE“; derzeit vor allem in den USA, Israel, Griechenland, Türkei und nordafrikanischen Ländern). Die Therapieoptionen für CRE sind meist beschränkt auf Colistin, Fosfomycin und Tigecyclin.<ref>A. Lerner: Environmental Spread of Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae (CRE) by Patients Known to be Colonized with CRE. Vortrag, ICAAC 2011</ref>

Auch in der Tiermedizin wird der Wirkstoff bei Schweinen und Rindern mit schweren Septikämien parenteral angewendet.<ref>W. Löscher u. a. (Hrsg.): Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren. 7. Auflage. Paul Parey Verlag, 2006, ISBN 3-8304-4160-6, S. 266.</ref> Im mikrobiologischen Labor wird die Substanz in Nährböden zur Selektion grampositiver Bakterien eingesetzt (häufig in Kombination mit Nalidixinsäure), da Colistin das Wachstum vieler gramnegativer Bakterien hemmt, nicht jedoch das grampositiver Bakterien.

Analytik

Für den Nachweis in Plasma und Urin stehen die Kopplungen der HPLC mit der Massenspektrometrie zur Verfügung.<ref>K. Bihan, Q. Lu, M. Enjalbert, M. Apparuit, O. Langeron, J. J. Rouby, C. Funck-Brentano, N. Zahr: Determination of colistin and colistimethate levels in human plasma and urine by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. In: Ther Drug Monit. 38(6), 27. Sep 2016, S. 796–803. PMID 27684296</ref><ref>M. Zhao, X. J. Wu, Y. X. Fan, B. N. Guo, J. Zhang: Development and validation of a UHPLC-MS/MS assay for colistin methanesulphonate (CMS) and colistin in human plasma and urine using weak-cation exchange solid-phase extraction. In: J Pharm Biomed Anal. 124, 30. Mai 2016, S. 303–308. PMID 26970986</ref> Für sehr komplexe Untersuchungsmaterialien, wie z. B. Schweineexkremente sind besonders aufwändige Vorbereitungen erforderlich.<ref>T. Van den Meersche, E. Van Pamel, C. Van Poucke, L. Herman, M. Heyndrickx, G. Rasschaert, E. Daeseleire: Development, validation and application of an ultra high performance liquid chromatographic-tandem mass spectrometric method for the simultaneous detection and quantification of five different classes of veterinary antibiotics in swine manure. In: J Chromatogr A., 1429, 15. Januar 2016, S. 248–257. PMID 26739912</ref> Auch für die Untersuchung von Muskelgewebe stehen hochspezifische Nachweise mit entsprechender Probenvorbereitung zur Verfügung.<ref>J. O. Boison, S. Lee, J. Matus: A multi-residue method for the determination of seven polypeptide drug residues in chicken muscle tissues by LC-MS/MS. In: Anal Bioanal Chem. 407(14), Mai 2015, S. 4065–4078. PMID 25832483</ref>

Wirkungsmechanismus

Colistin wirkt über eine Schädigung der äußeren Membran auf gramnegative Bakterien.<ref>Vorlage:Literatur</ref>

Mit Polymyxin B besteht eine Kreuzresistenz.

Resistenz

Colistin gilt als Reserveantibiotikum für die Behandlung von multiresistenten Acinetobacter baumannii. Auf Intensivstationen werden immer häufiger Resistenzen beschrieben, wobei es weltweit keinen einheitlichen Grenzwert (MHK) für die Resistenzbeschreibung gibt.<ref>Anastasia Antoniadou, Flora Kontopidou, Garifalia Poulakou, Evangelos Koratzanis, Irene Galani, Evangelos Papadomichelakis, Petros Kopterides, Maria Souli, Apostolos Armaganidis, Helen Giamarellou: Colistin-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae emerging in intensive care unit patients: first report of a multiclonal cluster. In: J. Antimicrob. Chemother. 59 (4), 2007, S. 786–790. doi:10.1093/jac/dkl562</ref><ref>Yun Cai, Dong Chai, Rui Wang, Beibei Liang, Nan Bai: Colistin resistance of Acinetobacter baumannii: clinical reports, mechanisms and antimicrobial strategies. In: J. Antimicrob. Chemother., 2012. doi:10.1093/jac/dks084</ref><ref>Acinetobacter baumannii – Studie. Robert Koch-Institut.</ref> Eine Form der Resistenz wurde zunächst in Nutztieren,<ref>Vorlage:Internetquelle</ref><ref>Übertragbare Colistin-Resistenz in Keimen von Nutztieren in Deutschland. BfR, 7. Januar 2016.</ref> inzwischen aber auch in menschlichen E. coli-Bakterien gefunden.<ref name="Spiegel">Vorlage:Internetquelle</ref> Ausgelöst wird die Resistenz durch das Gen MCR-1.

Nebenwirkungen

Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Gabe mit nephrotoxischen Wirkstoffen (etwa Aminoglykosiden, Vancomycin und Schleifendiuretika) und Wirkstoffen mit neuromuskulärer Blockade (wie Muskelrelaxantien) kann es zur Verlängerung oder Verstärkung der Wirkung kommen.

Gegenanzeigen

Colistin darf nicht bei einer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Polymyxine angewendet werden. Bei Nierenschäden ist eine Dosisanpassung (anhand der gemessenen Kreatinin-Clearance) notwendig.

Rechtliches

Colistin ist verschreibungspflichtig und apothekenpflichtig.

Handelsnamen

Humanmedizin
  • Colistinsulfat, zur oralen Gabe: Diarönt mono (D)<ref name="Rote Liste">Rote Liste online, Stand: August 2025.</ref>

Colistimethat-Natrium:

  • Zur Inhalation: Colistin CF (D), Promixin (D), ColiFin (D), Colistineb (D), Colobreathe (D)<ref name="Rote Liste" /> Colistin zur Inhalation (CH)
  • Zur i.v.-Gabe: Promixin (D), Colistimethat-Natrium InfectoPharm 1 Mio. I.E. (D)<ref name="Rote Liste" />
  • Zur Inhalation und i.v.-Gabe: ColistiFlex (D)<ref name="Rote Liste" />
Tiermedizin
  • Colistinsulfat: Animedistin, Belacol, Carbophen, Coli-Klat, Colistinsulfat 100, Colivet<ref>Arzneimittel-Informationssystem PharmNet.Bund, abgerufen am 12. August 2025.</ref>

Literatur

Einzelnachweise

<references />

Anmerkungen

<references group="S" />

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