Fluoxetin
Fluoxetin ist ein gegen Depressionen, Angststörungen und Zwangsstörungen eingesetzter Arzneistoff (Antidepressivum und Anxiolytikum). Er zählt zur Klasse der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI). Fluoxetin war nach Zimelidin der zweite Arzneistoff der Antidepressiva-Generation der SSRI und wurde in den USA 1988 unter dem Handelsnamen Prozac (in Deutschland 1990 als „Fluctin“) in den Markt eingeführt.<ref>Vorlage:Cite web</ref><ref name="cw1203">Vorlage:Cite journal</ref> Seit 2007 wird Fluoxetin zur Behandlung von mittleren und schweren Depressionen, Angststörungen und Zwangshandlungen in der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der WHO geführt.<ref>Vorlage:Internetquelle</ref>
Wirkung
Die Hauptwirkung Fluoxetins besteht in der Hemmung der Aufnahme von Serotonin durch den Serotonintransporter aus dem synaptischen Spalt, wodurch die Konzentration von Serotonin im synaptischen Spalt erhöht wird. Dadurch wird die Anzahl an 5-HT1A-Rezeptoren in der Präsynapse gemindert, wodurch eine Verbesserung der Stresstoleranz eintritt.<ref>Vorlage:Cite journal</ref> Darüber hinaus hat Fluoxetin direkte Wirkungen auf die Serotonin-Rezeptoren 5-HT2C des Zentralnervensystems. In hohen Dosen kann Fluoxetin auch die Wiederaufnahme von Noradrenalin hemmen.<ref name="gelbe-liste.de" /> Fluoxetin bindet an TrkB (den Rezeptor für BDNF), wodurch ERK1/2- und NF-κB-Signalwege moduliert werden.<ref name="PMID39081952">E. Ampuero, A. Luarte, F. S. Flores, A. I. Soto, C. Pino, V. Silva, M. Erlandsen, T. Concha, U. Wyneken: The multifaceted effects of fluoxetine treatment on cognitive functions. In: Frontiers in pharmacology. Band 15, 2024, S. 1412420, doi:10.3389/fphar.2024.1412420, PMID 39081952, Vorlage:PMC.</ref> Bei längerer Einnahme werden vermehrt BDNF und TrkB gebildet, die angsthemmend wirken.<ref>Vorlage:Cite journal</ref> Neben Fluoxetin hemmt auch sein im Stoffwechsel entstehender Metabolit Norfluoxetin (synonym Desmethylfluoxetin<ref name="PMID9824228">R. S. Addison, M. E. Franklin, W. D. Hooper: Sensitive, high-throughput gas chromatographic-mass spectrometric assay for fluoxetine and norfluoxetine in human plasma and its application to pharmacokinetic studies. In: Journal of chromatography. B, Biomedical sciences and applications. Band 716, Nummer 1–2, September 1998, S. 153–160, Vorlage:DOI, PMID 9824228.</ref>) die Serotoninwiederaufnahme und verlängert die Wirkungsdauer.<ref>Vorlage:Cite journal</ref>
Fluoxetin ist wirksamer in Verbindung mit kognitiver Verhaltenstherapie.<ref name="PMID32563306">X. Zhou, T. Teng, Y. Zhang, C. Del Giovane, T. A. Furukawa, J. R. Weisz, X. Li, P. Cuijpers, D. Coghill, Y. Xiang, S. E. Hetrick, S. Leucht, M. Qin, J. Barth, A. V. Ravindran, L. Yang, J. Curry, L. Fan, S. G. Silva, A. Cipriani, P. Xie: Comparative efficacy and acceptability of antidepressants, psychotherapies, and their combination for acute treatment of children and adolescents with depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. In: The lancet. Psychiatry. Band 7, Nummer 7, Juli 2020, S. 581–601, doi:10.1016/S2215-0366(20)30137-1, PMID 32563306, Vorlage:PMC.</ref> Im Vergleich mit Agomelatin, Amitriptylin, Escitalopram, Mirtazapin, Paroxetin, Venlafaxin und Vortioxetin ist Fluoxetin weniger wirksam in der Behandlung von Depressionen,<ref name="pmid29477251">Vorlage:Cite journal</ref> besitzt aber eine hohe Akzeptanz und eine geringe Abbruchrate.<ref name="pmid29477251" /><ref name="Magni">Vorlage:Cite journal</ref> Die Cochrane-Organisation empfiehlt trotz geringer Wirksamkeit die Verwendung von Fluoxetin – neben Sertralin, Escitalopram oder Duloxetin – als Antidepressivum bei Kindern.<ref name="PMID34029378">S. E. Hetrick, J. E. McKenzie, A. P. Bailey, V. Sharma, C. I. Moller, P. B. Badcock, G. R. Cox, S. N. Merry, N. Meader: New generation antidepressants for depression in children and adolescents: a network meta-analysis. In: The Cochrane database of systematic reviews. Band 5, Nummer 5, Mai 2021, S. CD013674, doi:10.1002/14651858.CD013674.pub2, PMID 34029378, Vorlage:PMC.</ref> Bei der Behandlung von Angststörungen ist Fluoxetin wirksam bei Erwachsenen<ref name="PMID30712879">A. Slee, I. Nazareth, P. Bondaronek, Y. Liu, Z. Cheng, N. Freemantle: Pharmacological treatments for generalised anxiety disorder: a systematic review and network meta-analysis. In: The Lancet. Band 393, Nummer 10173, Februar 2019, S. 768–777, Vorlage:DOI, PMID 30712879.</ref> und Kindern.<ref name="PMID28859190">Z. Wang, S. P. Whiteside, L. Sim, W. Farah, A. S. Morrow, M. Alsawas, P. Barrionuevo, M. Tello, N. Asi, B. Beuschel, L. Daraz, J. Almasri, F. Zaiem, L. Larrea-Mantilla, O. J. Ponce, A. LeBlanc, L. J. Prokop, M. H. Murad: Comparative Effectiveness and Safety of Cognitive Behavioral Therapy and Pharmacotherapy for Childhood Anxiety Disorders: A Systematic Review and Meta-analysis. In: JAMA Pediatrics. Band 171, Nummer 11, November 2017, S. 1049–1056, Vorlage:DOI, PMID 28859190, Vorlage:PMC.</ref><ref name="PMID31315926">C. Schwartz, J. L. Barican, D. Yung, Y. Zheng, C. Waddell: Six decades of preventing and treating childhood anxiety disorders: a systematic review and meta-analysis to inform policy and practice. In: Evidence-based mental health. Band 22, Nummer 3, August 2019, S. 103–110, Vorlage:DOI, PMID 31315926, Vorlage:PMC.</ref> Die Cochrane-Organisation stellte eine erhöhte Wirksamkeit bei Angststörungen für Fluoxetin, Diazepam, Alprazolam, Clonazepam, Paroxetin, Venlafaxin, Clomipramin und Adinazolam fest.<ref name="PMID38014714">G. Guaiana, N. Meader, C. Barbui, S. J. Davies, T. A. Furukawa, H. Imai, S. Dias, D. M. Caldwell, M. Koesters, A. Tajika, I. Bighelli, A. Pompoli, A. Cipriani, S. Dawson, L. Robertson: Pharmacological treatments in panic disorder in adults: a network meta-analysis. In: The Cochrane database of systematic reviews. Band 11, Nummer 11, November 2023, S. CD012729, Vorlage:DOI, PMID 38014714, Vorlage:PMC.</ref> Fluoxetin ist wirksam bei der Behandlung von Zwangsstörungen in Erwachsenen<ref>Vorlage:Cite journal</ref> und Kindern.<ref name=":02">Vorlage:Cite journal</ref><ref name=":52">Vorlage:Cite journal</ref><ref name="PMID27306503">P. Skapinakis, D. Caldwell, W. Hollingworth, P. Bryden, N. Fineberg, P. Salkovskis, N. Welton, H. Baxter, D. Kessler, R. Churchill, G. Lewis: A systematic review of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of pharmacological and psychological interventions for the management of obsessive-compulsive disorder in children/adolescents and adults. In: Health technology assessment. Band 20, Nummer 43, Juni 2016, S. 1–392, Vorlage:DOI, PMID 27306503, Vorlage:PMC.</ref>
| Rezeptor | Fluoxetin | Norfluoxetin |
|---|---|---|
| SERT | 1 | 19 |
| NET | 660 | 2700 |
| DAT | 4180 | 420 |
| 5-HT2A | 200 | 300 |
| 5-HT2B | 5000 | 5100 |
| 5-HT2C | 72.6 | 91.2 |
| α1 | 3000 | 3900 |
| M1 | 870 | 1200 |
| M2 | 2700 | 4600 |
| M3 | 1000 | 760 |
| M4 | 2900 | 2600 |
| M5 | 2700 | 2200 |
| H1 | 3250 | 10000 |
Seine stark hemmende Wirkung auf arzneistoffabbauende Enzymsysteme wie Cytochrom P450 2D6 und (ebenfalls aus der Cytochrom-P450-Gruppe) CYP2C19 wird mit zahlreichen Arzneimittelwechselwirkungen in Verbindung gebracht.<ref>Torsten Kratz, Albert Diefenbacher: Psychopharmakotherapie im Alter. Vermeidung von Arzneimittelinteraktionen und Polypharmazie. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 116, Heft 29 f. (22. Juli) 2019, S. 508–517, doi:10.3238/arztebl.2019.0508, insbesondere S. 509–511.</ref><ref name="PMID10674711">C. Hiemke, S. Härtter: Pharmacokinetics of selective serotonin reuptake inhibitors. In: Pharmacology & therapeutics. Band 85, Nummer 1, Januar 2000, S. 11–28, Vorlage:DOI, PMID 10674711 (Review).</ref> Daneben sind Fluoxetin und sein ebenfalls pharmakologisch wirksamer Metabolit Norfluoxetin milde Inhibitoren von CYP2B6 und CYP2C9.<ref name=FAN>Vorlage:Cite journal</ref><ref>Vorlage:Cite book</ref> Fluoxetin und Norfluoxetin hemmen auch P-Glykoprotein (ein Transportprotein, das am Transport von Wirkstoffen und deren Metaboliten beteiligt ist), wodurch bei gleichzeitiger Einnahme beispielsweise des Antipsychotikums Risperidon dessen Plasmakonzentration erhöht wird.<ref name=Sandson>Vorlage:Cite journal</ref> Aufgrund der weitreichenden Auswirkungen auf die Verstoffwechselung erzeugt Fluoxetin viele Arzneimittelwechselwirkungen.<ref name=Sandson/><ref>Vorlage:Cite web</ref>
Fluoxetin wirkt zudem in hohen Konzentrationen als funktioneller Hemmer der sauren Sphingomyelinase (FIASMA).<ref name="pmid18504571">Vorlage:Cite journal</ref> Es wird zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit,<ref name="PMID38928248">A. Bougea, E. Angelopoulou, E. Vasilopoulos, P. Gourzis, S. Papageorgiou: Emerging Therapeutic Potential of Fluoxetine on Cognitive Decline in Alzheimer's Disease: Systematic Review. In: International Journal of Molecular Sciences. Band 25, Nummer 12, Juni 2024, doi:10.3390/ijms25126542, PMID 38928248, Vorlage:PMC.</ref> Krebs,<ref name="PMID38928021">S. F. Kadasah, A. M. Alqahtani, A. Alkhammash, M. O. Radwan: Beyond Psychotropic: Potential Repurposing of Fluoxetine toward Cancer Therapy. In: International Journal of Molecular Sciences. Band 25, Nummer 12, Juni 2024, doi:10.3390/ijms25126314, PMID 38928021, Vorlage:PMC.</ref> entzündungsbasierten Schmerzen oder der Hyperalgesie bei Entzug von Opioiden untersucht.<ref name="PMID29608897">A. Barakat, M. M. Hamdy, M. M. Elbadr: Uses of fluoxetine in nociceptive pain management: A literature overview. In: European journal of pharmacology. Band 829, Juni 2018, S. 12–25, doi:10.1016/j.ejphar.2018.03.042, PMID 29608897.</ref>
Therapeutische Verwendung
Indikationen
Fluoxetin ist verschreibungspflichtig und wird zur oralen Behandlung von Depressionen, Zwangsstörungen und Bulimie – als Ergänzung zu einer Psychotherapie zur Reduktion von Essattacken und selbstinduziertem Erbrechen – eingesetzt. Die Dosis sollte innerhalb von drei bis vier Wochen nach Behandlungsbeginn und danach, wenn es klinisch angezeigt ist, überprüft und, falls erforderlich, angepasst werden.<ref name="Fachinfo">Deutsche Fachinformation: Fluctin; Stand: November 2007.</ref>
Kontraindikationen
Fluoxetin darf nicht zusammen mit MAO-Hemmern eingenommen werden, weil sonst sehr schwere oder sogar tödliche Nebenwirkungen auftreten können (Serotonin-Syndrom).<ref name="accessdata.fda.gov">FDA: Prozac: Prescribing Information, Stand: August 2023, abgerufen am 10. Januar 2026.</ref> Patienten dürfen Fluoxetin frühestens 14 Tage nach Beendigung einer Behandlung mit einem irreversiblen MAO-Hemmer beziehungsweise einen Tag nach Beendigung einer Behandlung mit einem reversiblen MAO-Hemmer einnehmen.<ref name="accessdata.fda.gov" /> Auch müssen Patienten nach dem Absetzen von Fluoxetin mindestens fünf Wochen warten, bevor sie einen MAO-Hemmer einnehmen.<ref name="accessdata.fda.gov" /> Fluoxetin sollte nicht gleichzeitig mit Linezolid oder intravenösem Methylenblau gegeben werden.<ref name="accessdata.fda.gov" />
Bei Patienten mit Risiko für QT-Intervallsverlängerung sollte Fluoxetin mit Vorsicht angewendet werden.<ref name="accessdata.fda.gov" /> Fluoxetin darf nicht zusammen mit Pimozid oder Thioridazin eingenommen werden wegen des Risikos einer QT-Intervallsverlängerung und von Arzneimittelwechselwirkungen.<ref name="accessdata.fda.gov" />
Nebenwirkungen
Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Fluoxetin zählen laut Herstellerangaben: abnormale Träume, abnormale Ejakulation, Anorexia nervosa, Angst, Asthenie, Durchfall, Mundtrockenheit, Appetitlosigkeit, grippeähnliche Zustände, Impotenz, Schlaflosigkeit, verringerte Libido, Übelkeit, Nervosität, Pharyngitis, Hautausschlag, Sinusitis, Schläfrigkeit, Schwitzen, Tremor, Vasodilatation und Gähnen.<ref name="accessdata.fda.gov" /> Vorübergehend können erhöhte Werte für die Serum-Aminotransferase und in seltenen Fällen kann ein Leberschaden auftreten.<ref>LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012–. Fluoxetine. 2018 Feb 2. PMID 31643342.</ref> Fluoxetin hat eine stärker stimulierende Wirkung als andere SSRI.<ref name="Young">Vorlage:Cite book</ref> Bei bipolarer Störung sollten Manie und Hypomanie überwacht werden.<ref name="accessdata.fda.gov" /> Auch erzeugt es tendenziell häufiger dermatologische Nebenwirkungen.<ref name="MD">Vorlage:Cite book</ref> In der EU<ref>Vorlage:Cite book</ref> und in Kanada<ref name= HealthCanada>Vorlage:Cite journal</ref> werden Patienten auf eine mögliche verlängerte bis dauerhafte Impotenz nach Absetzen von Fluoxetin oder anderen SSRI hingewiesen (Post-SSRI Sexual Dysfunction). Fluoxetin kann die Neigung zu Krampfanfällen und zu Blutungen verstärken.<ref name="accessdata.fda.gov" /> Die Verwendung von Fluoxetin kann zu Gewichtsverlust führen und ein Engwinkelglaukom hervorrufen.<ref name="accessdata.fda.gov" /> Bei Patienten mit SIADH kann eine Hyponaträmie auftreten.<ref name="accessdata.fda.gov" /> Fluoxetin kann die geistige Leistungsfähigkeit beeinträchtigen.<ref name="accessdata.fda.gov" />
Die Einnahme von Fluoxetin während der Schwangerschaft verkürzt sie durchschnittlich um drei Tage und führt zu einem um 55 % erhöhtem Risiko für Frühgeburten, durchschnittlich 75 g geringerem Geburtsgewicht und einem um bis zu 0,4 niedrigeren Apgar-Score.<ref>Vorlage:Cite journal</ref><ref>Vorlage:Cite journal</ref> Angeborene Herzfehler sind bei Anwendung in der Schwangerschaft um 30–36 % erhöht.<ref name="pmid30415641"/><ref name="pmid33354752">Vorlage:Cite journal</ref> Bei Fluoxetineinnahme im ersten Trimester sind Herzseptumfehler um 38–65 % erhöht.<ref name="pmid28513059">Vorlage:Cite journal</ref><ref name="pmid30415641">Vorlage:Cite journal</ref> Für die Anwendung in der Schwangerschaft sind besser geeignete Alternativen zu erwägen.<ref name="embryotox">Vorlage:Internetquelle</ref>
Aufgrund des vergleichsweise langsamen Abbaus von Fluoxetin<ref name="Altamura">A. C. Altamura, A. R. Moro, M. Percudani: Clinical pharmacokinetics of fluoxetine. In: Clinical Pharmacokinetics. Band 26, Nummer 3, März 1994, S. 201–214, Vorlage:DOI, PMID 8194283.</ref> ist ein Entzugssyndrom nach Absetzen weniger ausgeprägt als bei Paroxetin.<ref name=Bhat>Vorlage:Cite journal</ref><ref name=AFP>Vorlage:Cite journal</ref> Daher ist ein Ausschleichen beim Absetzen nicht notwendig.<ref name=CMAJ>Vorlage:Cite journal</ref> Fluoxetin wird als Ersatztherapie beim Ausschleichen anderer SSRI verwendet.<ref>Vorlage:Cite journal</ref>
Wechselwirkungen
In Kombination mit Arzneistoffen, die ebenfalls über eine Wirkung auf das Serotoninsystem verfügen oder die Verstoffwechslung serotoninerger Arzneistoffe beeinflussen, kann es zum sogenannten Serotoninsyndrom kommen. In der klinischen Pharmakologie wurden vereinzelt Todesfälle dokumentiert. Arzneistoffe mit dieser Wirkung sind Johanniskraut,<ref name="Spina">E. Spina, M. A. Barbieri, G. Cicala, A. Bruno, J. de Leon: Clinically relevant drug interactions between newer antidepressants and oral anticoagulants. In: Expert opinion on drug metabolism & toxicology. Band 16, Nummer 1, Januar 2020, S. 31–44, Vorlage:DOI, PMID 31795773 (Review).</ref> Monoaminooxidase-Hemmer (beispielsweise Moclobemid),<ref name="Altamura" /> Linezolid (Antibiotikum),<ref name="accessdata.fda.gov" /> Tramadol, Triptane,<ref name="PMID40995638">M. Alborghetti, M. A. Barbieri, F. Nicoletti, E. Spina: Exploring drug interactions between newer antidepressants and medications used to treat neurological disorders. In: Expert opinion on drug metabolism & toxicology. Band 21, Nummer 10, Oktober 2025, S. 1169–1193, Vorlage:DOI, PMID 40995638 (Review).</ref> Lithium<ref name="Altamura" /> und Tryptophan.<ref name="Altamura" />
Bei anderen ZNS-aktiven Substanzen (wie Phenytoin, Carbamazepin, Haloperidol, Clozapin, Diazepam, Alprazolam und trizyklischen Antidepressiva) können eine Blutspiegelverschiebung und Toxizitätserscheinungen auftreten. Unter der gleichzeitigen Gabe von Antikoagulantien und anderen Arzneimitteln, die die Thrombozytenfunktion beeinflussen (beispielsweise atypische Neuroleptika, trizyklische Antidepressiva, Acetylsalicylsäure und nichtsteroidale Antirheumatika) wurden bei Einnahme von SSRI abnorme Hautblutungen und andere Blutungen beobachtet.<ref name="Andrade">C. Andrade, S. Sandarsh, K. B. Chethan, K. S. Nagesh: Serotonin reuptake inhibitor antidepressants and abnormal bleeding: a review for clinicians and a reconsideration of mechanisms. In: The Journal of clinical psychiatry. Band 71, Nummer 12, Dezember 2010, S. 1565–1575, Vorlage:DOI, PMID 21190637.</ref>
Fluoxetin hat außerdem eine starke Plasmaeiweißbindung und ist ein Inhibitor zahlreicher arzneistoffabbauender Enzyme, die über die Leber metabolisiert werden, wie CYP2D6 und CYP2C9/19.<ref>Vorlage:Webarchiv</ref> Aufgrund der Metabolisierung müssen Arzneistoffe mit geringer therapeutischen Breite (beispielsweise Carbamazepin, trizyklischen Antidepressiva oder Flecainid) in ihrer Dosis angeglichen werden, da sonst die Plasmakonzentration erhöht werden kann und zu unerwünschten Wirkungen führt.<ref>Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Carsol CR; Stand der Informationen: Januar 2004.</ref> Der Abbau von Diazepam wird durch Fluoxetin ebenfalls verlangsamt.<ref>Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Paceum, Stand der Informationen: Februar 2006.</ref> Alkohol sollte prinzipiell bei den zentralwirksamen Medikamenten gemieden werden.
Aufgrund ihrer langen Halbwertszeit verbleibt wirksame Substanz nach dem Absetzen noch über mehrere Wochen im Körper, was bei Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln berücksichtigt werden muss.<ref name="accessdata.fda.gov" />
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Fluoxetin ist bei Kindern ab acht Jahren zugelassen.<ref>Vorlage:Cite web</ref> Bei Kindern über acht Jahren und Jugendlichen ist es bei mittelschweren bis schweren Episoden einer Depression unter Berücksichtigung des Suizidrisikos in Kombination mit einer gleichzeitigen psychotherapeutischen Behandlung indiziert,<ref name="PMID27289172">A. Cipriani, X. Zhou, C. Del Giovane, S. E. Hetrick, B. Qin, C. Whittington, D. Coghill, Y. Zhang, P. Hazell, S. Leucht, P. Cuijpers, J. Pu, D. Cohen, A. V. Ravindran, Y. Liu, K. D. Michael, L. Yang, L. Liu, P. Xie: Comparative efficacy and tolerability of antidepressants for major depressive disorder in children and adolescents: a network meta-analysis. In: The Lancet. Band 388, Nummer 10047, August 2016, S. 881–890, doi:10.1016/S0140-6736(16)30385-3, PMID 27289172.</ref><ref name="Hetrick et al. 2012">S. E. Hetrick, J. E. McKenzie, G. R. Cox, M. B. Simmons, S. N. Merry: Newer generation antidepressants for depressive disorders in children and adolescents. In: Cochrane Database Syst Rev. 11, 2012, CD004851–CD004851, PMID 23152227.</ref><ref name="NICE 2005">National Collaborating Centre for Mental Health (UK): Depression in Children and Young People – Identification and Management in Primary, Community and Secondary Care. In: NICE Clinical Guidelines, No. 28, 2005, Leicester (UK): British Psychological Society, ISBN 1-85433-424-7, PMID 21834190</ref> und nur, wenn die Patienten nach vier bis sechs Sitzungen Psychotherapie ohne Medikation nicht darauf ansprechen.<ref name="ema.europa.eu">European Medicines Agency (EMA): European Medicines Agency adopts a positive opinion for the use of Prozac in the treatment of children and adolescents suffering from depression | European Medicines Agency (EMA), access-date: 16. Januar 2026.</ref> Fluoxetin kann bei jungen Menschen dieser Altersgruppen zu suizidalem oder feindseligem Verhalten führen.<ref name="at" /> Bei Minderjährigen und jungen Erwachsenen sollte das Auftreten suizidaler Gedanken überwacht werden.<ref name="accessdata.fda.gov" /> Es gibt nur begrenzte Langzeitdaten zur Unbedenklichkeit bei jungen Menschen dieser Altersgruppe in Bezug auf Wachstum und psychische Entwicklung.<ref name="at">SSRI bei Kindern: Negativdaten unterdrückt und verschleiert. In: arznei telegramm, 2004, 35, S. 45–46.</ref>
Weitere Verwendung
Fluoxetin wird innerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete für verschiedene Krankheiten verwendet wie posttraumatische Belastungsstörung, prämenstruelle dysphorische Störung, Bulimie, Panikattacken und Trichotillomanie.<ref>Vorlage:Cite web</ref><ref name=Trichotillomania>Vorlage:Cite book</ref><ref>Australian Medicines Handbook 2013. The Australian Medicines Handbook Unit Trust; 2013.</ref><ref>British National Formulary (BNF) 65. Pharmaceutical Pr; 2013.</ref><ref>Vorlage:Cite journal</ref> Weiterhin wird es Off-label bei Kataplexie, Übergewicht, Alkoholabhängigkeit, Soziophobie<ref name=AHFS2015>Vorlage:Cite web</ref> und Binge-Eating-Störung eingesetzt.<ref>Vorlage:Cite web</ref><ref>Vorlage:Cite web</ref>
In den USA wurde Fluoxetin als Kombinationspräparat mit Olanzapin unter dem Markennamen Symbyax vermarktet. Es war 2003 für die Behandlung von bipolaren Störungen und 2009 gegen therapieresistente Depression zugelassen worden.<ref name="Symbyax FDA label">Vorlage:Cite web</ref><ref name="Grohol">Vorlage:Cite web</ref>
Tiermedizin
In der Tiermedizin wird Fluoxetin bei verschiedenen Angstverhalten eingesetzt, insbesondere in Verbindung mit Training z. B. bei Hunden unter dem Namen Reconcile.<ref>Vorlage:Cite journal</ref><ref>Vorlage:Cite journal</ref> Auch bei Katzen<ref name="PMID35966899">V. K. DiCiccio, M. E. McClosky: Fluoxetine-induced urinary retention in a cat. In: JFMS open reports. Band 8, Nummer 2, 2022, S. 20551169221112065, Vorlage:DOI, PMID 35966899, Vorlage:PMC.</ref> und Pferden<ref name="PMID33478760">R. L. Fontenot, C. A. Mochal-King, S. B. Sprinkle, R. W. Wills, C. D. Calder: Retrospective Evaluation of Fluoxetine Hydrochloride Use in Horses: 95 Cases (2010-2019). In: Journal of equine veterinary science. Band 97, Februar 2021, S. 103340, Vorlage:DOI, PMID 33478760.</ref> ist die Verwendung von Fluoxetin beschrieben. Bei Pferden wurde der Metabolit Norfluoxetin nicht gefunden.<ref name="PMID34747024">L. H. Waitt Wolker, C. A. Veltri, K. Pearman, M. Lozoya, J. W. Norris: Pharmacokinetics of fluoxetine in horses following oral administration. In: Journal of veterinary pharmacology and therapeutics. Band 45, Nummer 1, Januar 2022, S. 63–68, Vorlage:DOI, PMID 34747024.</ref>
Aufnahme, Stoffwechsel, Abbau
Aufgrund einer guten oralen Bioverfügbarkeit von 60–80 % wird Fluoxetin oral eingenommen.<ref name=AHFS2015/> Es ist sehr lipophil<ref name="PMID12723464">J. Zhi, R. Moore, L. Kanitra, T. E. Mulligan: Effects of orlistat, a lipase inhibitor, on the pharmacokinetics of three highly lipophilic drugs (amiodarone, fluoxetine, and simvastatin) in healthy volunteers. In: Journal of clinical pharmacology. Band 43, Nummer 4, April 2003, S. 428–435, Vorlage:DOI, PMID 12723464.</ref> mit einem Verteilungskoeffizienten von 4,05.<ref name="PMID38489675">Y. Hwang, J. T. Sohn: Effect of lipid emulsion on neuropsychiatric drug-induced toxicity: A narrative review. In: Medicine. Band 103, Nummer 11, März 2024, S. e37612, Vorlage:DOI, PMID 38489675, Vorlage:PMC.</ref> Fluoxetin hat ein Verteilungsvolumen von 20–40 Litern pro kg Körpergewicht und eine Plasmaeiweißbindung von 95 %.<ref name="gelbe-liste.de">Gelbe Liste: Fluoxetin - Anwendung, Wirkung, Nebenwirkungen, abgerufen am 20. Januar 2026.</ref> Der Abbau erfolgt in der Leber hauptsächlich durch Cytochrom P450 2D6.<ref name="TGA">Vorlage:Cite web</ref><ref name="Altamura" /> Dabei ist Fluoxetin gleichzeitig Substrat und Inhibitor für Cytochrom P450 2D6.<ref name="PMID33498694">M. Deodhar, S. B. Rihani, L. Darakjian, J. Turgeon, V. Michaud: Assessing the Mechanism of Fluoxetine-Mediated CYP2D6 Inhibition. In: Pharmaceutics. Band 13, Nummer 2, Januar 2021, Vorlage:DOI, PMID 33498694, Vorlage:PMC.</ref> Fluoxetin wird durch Cytochrom P450 2D6 in der Leber in Norfluoxetin umgewandelt.<ref name="PMID16472103">R. Mandrioli, G. C. Forti, M. A. Raggi: Fluoxetine metabolism and pharmacological interactions: the role of cytochrome p450. In: Current drug metabolism. Band 7, Nummer 2, Februar 2006, S. 127–133, Vorlage:DOI, PMID 16472103.</ref> Fluoxetin hat eine relativ lange Halbwertszeit von etwa 4 bis 6 Tagen bei regelmäßiger Einnahme<ref name="accessdata.fda.gov" /> (bzw. 1 bis 4 Tage nach nur einmaliger Gabe<ref name="Altamura" />). Sein pharmakologisch aktiver Metabolit Norfluoxetin weist eine noch längere Halbwertszeit auf, die etwa 4 bis 16 Tage<ref name="accessdata.fda.gov" /> (7 bis 15 Tage<ref name="Altamura" />) beträgt. Die Konzentration an Fluoxetin nimmt in den ersten Wochen nach Beginn der Einnahme zu, bis nach vier Wochen die Gleichgewichtskonzentration im Blut<ref name="pmid11199945">Vorlage:Cite journal</ref><ref name="pmid12063152">Vorlage:Cite journal</ref> und nach fünf Wochen im Gehirn erreicht wird.<ref name="pmid15886723">Vorlage:Cite journal</ref> Der Wirkungseintritt beginnt nach 1–2 Wochen.<ref>Vorlage:Cite journal</ref> Die lange Halbwertszeit ermöglichte die Entwicklung eines Retardpräparats, das 90 mg statt 20 mg Fluoxetin enthält und nur einmal in der Woche eingenommen werden muss. Es wurde 2001 in den USA als Prozac Weekly zugelassen.<ref>NDA 021235</ref> Die Ausscheidung von Fluoxetin erfolgt zu 80 % über den Urin und zu 20 % über den Stuhl.<ref name="TGA" />
Toxikologie
Bei Überdosierungen von Fluoxetin kann ein Serotonin-Syndrom entstehen,<ref>Elli C, Novella A, Elli C, Pasina L: Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Risk of Serotonin Syndrome as Consequence of Drug-Drug Interactions: Analysis of the FDA Adverse Event Reporting System. In: Med Princ Pract. (2025); Band 34, Nummer 5, S. 456–463. doi:10.1159/000546109. PMID 40288362; Vorlage:PMC.</ref><ref name="Eizadi-Mood">N. Eizadi-Mood, N. Miranzade, S. Haddad, M. G. Aliabadi, P. Golshiri, R. Meamar: Comparison of clinicodemographic characteristics in patients with selective serotonin reuptake inhibitors poisoning: A cross-sectional study. In: Medical journal, Armed Forces India. Band 81, Nummer 1, 2025, S. 72–79, Vorlage:DOI, PMID 39872178, Vorlage:PMC.</ref> das in seltenen Fällen lebensgefährlich werden kann. Daneben können Überdosierungen zu Krampfanfällen führen.<ref name="PMID37957092">M. K. Kolbeck, R. F. Schult, N. Nacca: Generalized seizures after acute fluoxetine overdose in four adolescents. In: The American journal of emergency medicine. Band 75, Januar 2024, S. 197.e5–197.e7, Vorlage:DOI, PMID 37957092.</ref><ref name="Eizadi-Mood" /> Überdosierungen bis zu 1500 mg verlaufen meistens mit milden Symptomen wie Lethargie, Tachykardie und Bluthochdruck.<ref name="Baselt" />
Fluoxetin ist eines der 15 Arzneistoffe mit der höchsten Konzentration in Abwässern.<ref name="PMID36858105">D. P. Manjarrés-López, J. M. Peña-Herrera, L. Benejam, N. Montemurro, S. Pérez: Assessment of wastewater-borne pharmaceuticals in tissues and body fluids from riverine fish. In: Environmental Pollution. Band 324, Mai 2023, S. 121374, Vorlage:DOI, PMID 36858105.</ref> Fluoxetin aus Abwässern ist relevant für die Ökotoxikologie, da es sich bei verschiedenen Pflanzen<ref name="PMID24481515">P. N. Carvalho, M. C. Basto, C. M. Almeida, H. Brix: A review of plant-pharmaceutical interactions: from uptake and effects in crop plants to phytoremediation in constructed wetlands. In: Environmental science and pollution research international. Band 21, Nummer 20, Oktober 2014, S. 11729–11763, Vorlage:DOI, PMID 24481515.</ref> und Fischarten anreichert und mancherorts die Konzentration in Abwässern bei Fischen zu Änderungen an Verhalten,<ref name="PMID34626640">A. Salahinejad, A. Attaran, D. Meuthen, D. P. Chivers, S. Niyogi: Proximate causes and ultimate effects of common antidepressants, fluoxetine and venlafaxine, on fish behavior. In: The Science of the total environment. Band 807, Pt 2Februar 2022, S. 150846, Vorlage:DOI, PMID 34626640.</ref> Entgiftung,<ref name="Correia">D. Correia, I. Domingues, M. Faria, M. Oliveira: Effects of fluoxetine on fish: What do we know and where should we focus our efforts in the future? In: The Science of the total environment. Band 857, Pt 2Januar 2023, S. 159486, Vorlage:DOI, PMID 36257440.</ref> Gewebestruktur,<ref name="Correia" /> Fortpflanzung,<ref name="Correia" /><ref name="PMID32916319">D. G. Lopes, I. A. Duarte, M. Antunes, V. F. Fonseca: Effects of antidepressants in the reproduction of aquatic organisms: a meta-analysis. In: Aquatic toxicology. Band 227, Oktober 2020, S. 105569, Vorlage:DOI, PMID 32916319.</ref> Genexpression,<ref name="Correia" /> Wachstum und Überlebensrate<ref name="PMID37167880">K. Słoczyńska, J. Orzeł, A. Murzyn, J. Popiół, A. Gunia-Krzyżak, P. Koczurkiewicz-Adamczyk, E. Pękala: Antidepressant pharmaceuticals in aquatic systems, individual-level ecotoxicological effects: growth, survival and behavior. In: Aquatic toxicology. Band 260, Juli 2023, S. 106554, Vorlage:DOI, PMID 37167880.</ref> führen kann.<ref name="PMID25245382">A. M. Stewart, L. Grossman, M. Nguyen, C. Maximino, D. B. Rosemberg, D. J. Echevarria, A. V. Kalueff: Aquatic toxicology of fluoxetine: understanding the knowns and the unknowns. In: Aquatic toxicology. Band 156, November 2014, S. 269–273, Vorlage:DOI, PMID 25245382.</ref><ref name="PMID28288906">M. D. McDonald: An AOP analysis of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for fish. In: Comparative biochemistry and physiology. Toxicology & pharmacology : CBP. Band 197, Juli 2017, S. 19–31, Vorlage:DOI, PMID 28288906.</ref><ref name="PMID29727988">P. Sehonova, Z. Svobodova, P. Dolezelova, P. Vosmerova, C. Faggio: Effects of waterborne antidepressants on non-target animals living in the aquatic environment: A review. In: The Science of the total environment. Band 631–632, August 2018, S. 789–794, Vorlage:DOI, PMID 29727988.</ref>
Chemie
Stereochemie
Fluoxetin ist ein chiraler Arzneistoff mit einem Stereozentrum und wird therapeutisch als Racemat, also der 1:1-Mischung von (S)- und (R)-Isomer, eingesetzt. Auch der primäre und ebenfalls pharmakologisch wirksame Metabolit Norfluoxetin kommt in Form seines (S)- und (R)-Isomers vor. Je beide Enantiomere von Fluoxetin und Norfluoxetin wirken als potente Inhibitoren der Serotoninwiederaufnahme, wobei (S)-Fluoxetin etwa 1,5-fach und (S)-Norfluoxetin rund 20-fach stärker wirkt als das jeweils zugehörige (R)-Enantiomer.<ref name="Wood1994">Alastair J.J. Wood, Lars F. Gram: Fluoxetine. In: New England Journal of Medicine. 1994, Band 331, Nummer 20, S. 1354–1361. doi:10.1056/NEJM199411173312008.</ref>
Synthese
Es werden mehrere vielstufige Synthesen für Fluoxetin (Racemat) sowie die gezielte Gewinnung von (R)- bzw. (S)-Fluoxetin in der Literatur beschrieben.<ref name="A. Kleemann">Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances, 4. Auflage. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 978-1-58890-031-9, S. 899–902, 2 Bände; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen.</ref>
Die zuerst beschriebene Synthese von Eli Lilly ausgehend von β-Dimethylaminopropiophenon und p-Trifluormethylphenol führt zu racemischen Fluoxetin.<ref>Vorlage:Patent</ref> Dabei wird β-Dimethylaminopropiophenon mit Diboran reduziert und mit Thionylchlorid zu N,N-Dimethyl-3-chlor-3-phenylpropylamin und anschließend mit p-Trifluormethylphenol zu N,N-Dimethyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin umgesetzt. Dieses Reaktionsprodukt wird mit N-Methylcyanamid in einer Rosenmund-von Braun-Reaktion zu N-Methyl-N-cyano-3-(4-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin umgesetzt. Die so eingefügte Cyanamidgruppe wird in einem stark alkalischen Medium verseift, wobei das Reaktionsprodukt Fluoxetin entsteht.
Nachweis
Die Analytik von Fluoxetin erfolgt meistens per Flüssigchromatographie mit Massenspektrometrie, Gaschromatographie mit Massenspektrometrie oder HPLC mit UV-Detektion.<ref>Ohoro CR, Adeniji AO, Okoh AI, Okoh AOO: Distribution and Chemical Analysis of Pharmaceuticals and Personal Care Products (PPCPs) in the Environmental Systems: A Review. In: Int J Environ Res Public Health (2019), Band 16, Heft 17, S. 3026. doi:10.3390/ijerph16173026. PMID 31438569; Vorlage:PMC.</ref> Dabei können auch die Enantiomere getrennt nachgewiesen werden.<ref name="PMID28670837">G. Hancu, M. Cârcu-Dobrin, M. Budău, A. Rusu: Analytical methodologies for the stereoselective determination of fluoxetine: An overview. In: Biomedical chromatography : BMC. Band 32, Nummer 1, Januar 2018, Vorlage:DOI, PMID 28670837.</ref> Typische Blut- und Plasmakonzentrationen von Fluoxetin liegen bei regelmäßiger Einnahme bei 50–500 μg/L, 900–3000 μg/L bei Überlebenden von Überdosierungen und 1000–7000 μg/L bei tödlicher Vergiftung. Während die Gleichgewichtskonzentrationen von Fluoxetin und Norfluoxetin ähnlich hoch sind, treten bei akuten Vergiftungen geringere Konzentrationen an Norfluoxetin auf, da die Konzentration des Abbauprodukts mindestens ein bis zwei Wochen nachzieht.<ref>Vorlage:Cite journal</ref><ref>Vorlage:Cite journal</ref><ref name="Baselt">Randall Baselt: Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8. Auflage. Biomedical Publications, 2008. ISBN 978-0-9626523-7-0. S. 645–48.</ref>
Geschichte
Ausgehend von der Beobachtung, dass das serotonerge H1-Antihistaminikum Diphenhydramin antidepressive Wirkungen zeigt, begann die Suche nach einem selektiv auf Serotonin wirkenden Wirkstoff mit weniger sedierenden und geringeren anticholinergen Nebenwirkungen.<ref name="PMID10511010">E. F. Domino: History of modern psychopharmacology: a personal view with an emphasis on antidepressants. In: Psychosomatic medicine. Band 61, Nummer 5, 1999, S. 591–598, Vorlage:DOI, PMID 10511010.</ref><ref>Joseph A. Lieberman: History of the Use of Antidepressants in Primary Care. In: Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2003, S. 5.</ref> Fluoxetin wurde ab 1971 vom Pharmakonzern Lilly durch die Chemiker Klaus Schmiegel, David T. Wong, Ray W. Fuller und Bryan B. Molloy entwickelt.<ref>Vorlage:Cite book</ref><ref name="PMID16121130">D. T. Wong, K. W. Perry, F. P. Bymaster: Case history: the discovery of fluoxetine hydrochloride (Prozac). In: Nature reviews. Drug discovery. Band 4, Nummer 9, September 2005, S. 764–774, doi:10.1038/nrd1821, PMID 16121130.</ref><ref name="sciencehistory">Vorlage:Cite web</ref> Bereits einige Jahre zuvor war kurzzeitig Zimelidin als erstes SSRI auf dem Markt gewesen, das allerdings bereits 1983 nach 18 Monaten wegen schwerer Nebenwirkungen wieder vom Markt genommen werden musste.<ref>Wirkstoff-Lexikon: SSRI, auf deutsche-apotheker-zeitung.de</ref><ref name="cw1203" /> Fluoxetin ist der älteste zugelassene SSRI in Verwendung.<ref name="PMID24738878">L. Perez-Caballero, S. Torres-Sanchez, L. Bravo, J. A. Mico, E. Berrocoso: Fluoxetine: a case history of its discovery and preclinical development. In: Expert opinion on drug discovery. Band 9, Nummer 5, Mai 2014, S. 567–578, doi:10.1517/17460441.2014.907790, PMID 24738878.</ref>
Ausgehend von 3-Phenoxy-3-phenylpropylamin, das ähnlich wie Diphenhydramin aufgebaut ist, synthetisierten Molloy und Schmiegel viele Derivate.<ref name="Wong">Vorlage:Cite journal</ref><ref>Vorlage:Cite web</ref> Wong suchte unter den Derivaten, welche mit hemmender Wirkung auf die Serotonin-, Noradrenalin- und Dopamin-Wiederaufnahme und fand eines, das die Serotonin-Wiederaufnahme hemmte – Fluoxetin.<ref name="Wong1974">Vorlage:Cite journal</ref> Getestet wurde an Extrakten von Nervenzellen nach einer kurz zuvor veröffentlichten Methode von Solomon Snyder.<ref name="sciencehistory" /> Die erste Veröffentlichung über Fluoxetin erfolgte 1974.<ref name="Wong1974" /><ref>Vorlage:Cite journal</ref> Ein Jahr später erhielt das Molekül den Namen Fluoxetin und den Markennamen Prozac. Die Arzneimittelzulassung für die USA wurde 1977 von der Dista Products Company (einer Tochterfirma von Eli Lilly) beantragt.<ref name="Bregginpp1-2">Vorlage:Cite book</ref>
Die erste Zulassung erhielt Fluoxetin 1986 in Belgien.<ref>Vorlage:Cite news</ref> In den USA folgte im Dezember 1987 die Zulassung.<ref>Vorlage:Cite web</ref> Innerhalb des ersten Jahres nach Zulassung wurden 350 Millionen US-Dollar umgesetzt.<ref name="Bregginpp1-2"/> Der Spitzenwert der Umsätze betrug 2,6 Milliarden US-Dollar pro Jahr.<ref name="PMID15241951">J. Simons: Lilly goes off Prozac. In: Fortune. Band 149, Nummer 13, Juni 2004, S. 179–80, 182, 184, PMID 15241951.</ref> Nachdem der Patentschutz für Fluoxetin im August 2001 auslief,<ref>Vorlage:Cite web</ref> nahmen die Fluoxetin-Umsätze bei Lilly innerhalb zweier Monate um 70 % ab.<ref name=CEN2002>Vorlage:Cite web</ref>
Nachdem Eli Lilly die Firma Interneuron von Richard Wurtman gekauft hatte, die für Fluoxetin ein Anwendungspatent zur Behandlung prämenstrueller Dysphorie besaß,<ref>Vorlage:Cite web</ref> hatte Lilly im Jahr 2000 die Arzneimittelzulassung für dieses Anwendungsgebiet (Handelsname Sarafem) erhalten.<ref name=CEN2002/><ref>Vorlage:Cite web</ref><ref name=SarafemRec>Vorlage:Cite news</ref> Während der Markt für Sarafem im Jahr 2000 auf 250 Millionen US-Dollar pro Jahr geschätzt worden war,<ref name=VV2000>Vorlage:Cite web</ref> erreichten die Umsätze etwa 85 Millionen US-Dollar pro Jahr. Eli Lilly verkaufte 2002 die Rechte an Sarafem an die irische Firma Galen.<ref>Vorlage:Cite web</ref><ref name=Telegraph2002>Vorlage:Cite news</ref> In den USA wurde im Jahr 2001 das Retardpräparat Prozac Weekly und 2003 ein Kombinationspräparat von Fluoxetin mit Olanzapin unter dem Markennamen Symbyax für bipolare Störung und 2009 für therapieresistente Depression zugelassen.<ref name="Symbyax FDA label" /><ref name="Grohol" />
Weltweit wurde 2022 Fluoxetin im Wert von 980 Millionen US-Dollar umgesetzt.<ref name="consegicbusinessintelligence.com">Consegic Business Intelligence: Fluoxetine Market growing at a CAGR of 3.8% from 2023 to 2031, access-date: 19. Januar 2026.</ref> Starke Verbreitung findet es unter anderem in den USA und in Großbritannien. Im Jahr 2023 war Fluoxetin in den USA der 18.-meistverschriebene Arzneistoff und das vierthäufigst verschriebene Antidepressivum mit mehr als 27 Millionen Verschreibungen.<ref name="Top300Drugs">Vorlage:Cite web</ref><ref>Vorlage:Cite web</ref>
Handelsnamen
- Humanmedizin
Felicium (A), Floccin (A), Fluctin (D) (nicht mehr im Handel), Fluctine (A, CH), Fluocim (CH), Fluoxifar (CH), Fluxet (D), Mutan (A), NuFluo (A), Positivum (A), Prozac (GB, USA), zahlreiche Generika (D, A, CH)<ref>Rote Liste (August 2009).</ref><ref>AM-Komp. d. Schweiz (August 2009).</ref><ref>AGES-PharmMed (August 2009).</ref><ref>European Medicines Agency, Human Medicines Evaluation Division: List of nationally authorised medicinal products, Active substance: fluoxetine. EMA/175273/2023, Procedure no.: PSUSA/00001442/202209. 14. April 2023.</ref>
- Tiermedizin
Reconcile
Weblinks
Einzelnachweise
<references />