Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz

Klassifikation nach ICD-10
D47.2	Monoklonale Gammopathie
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	ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Datei:Serum protein electrophoresis normal and paraprotein.svg

Serumeiweißelektrophoresen (oben: Normalbefund, unten: Auffälligkeit in γ-Fraktion; M-Gradient)

Datei:Immunfixation schematisch 3.png

Immunfixationselektrophorese, schematische Darstellung – (A) Normalserum (B) Monoklonales intaktes Immunglobulin IgGλ (C) Monoklonales intaktes Immunglobulin IgDλ und freie Leichtkette λ (Fλ). Con = Anfärbung des Gesamteiweißes.

Die monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) ist eine Paraproteinämie und die Vorstufe einer malignen lymphoproliferativen Erkrankung, z. B. eines Multiplen Myeloms, des Morbus Waldenström oder einer Amyloidose. Es werden monoklonale Immunglobuline und/oder Immunglobulinbestandteile (z. B. freie Leichtketten), welche auch als M-Protein/-Gradient oder Paraprotein bezeichnet werden, produziert.<ref name="Kyle 1027">Vorlage:Cite book/URL Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung2</ref> Der Immunglobulin-Isotyp kann vom Typ IgG, IgA, IgM, IgD oder IgE sein, es können aber auch ausschließlich freie Leichtketten vom Typ kappa oder lambda vorliegen.<ref name="Kyle 1027" /><ref name="Dispenzieri">Vorlage:Cite book/URL Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung2</ref>

Die MGUS stellt per Definition nur einen Vorläufer einer malignen hämatologischen Erkrankung dar, weil die Kriterien für eine solche Diagnose nicht erfüllt sind. Eine MGUS findet sich in einem vergleichsweise großen Anteil der Personen im Alter über 50 Jahren (1–3 %; entsprechend 4–5 Neuerkrankungen pro 100.000 Personen im Jahr).<ref name="Kyle Prevalence">Vorlage:Cite book/URL Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung2</ref> Die Inzidenz steigt mit zunehmendem Alter an, wobei Männer etwas häufiger als Frauen betroffen sind. Die MGUS kann sich im Verlauf in ein Schwelendes Myelom (Smouldering Multiples Myelom) entwickeln, welches als weitere asymptomatische Vorstufe gilt.

Diagnostische Untersuchungen

Quantitative und qualitative Untersuchung des M-Proteins

Bei bisher ungeklärtem M-Proteinmuster kann durch folgende Kombination eine eindeutige Bestimmung des Typs und der Konzentration des M-Proteins vorgenommen werden:

Serumeiweißelektrophorese
Immunfixationselektrophorese (Serum und Urin)
Quantitative Bestimmung der freien Leichtketten Kappa und Lambda im Serum inkl. Berechnung des Quotienten (Ratio)

Weitere Laborparameter

Blutbild einschließlich Differentialblutbild
Elektrolyte (Natrium, Kalium, Kalzium)
Nierenretentionsparameter (Kreatinin inkl. berechneter GFR, Harnstoff)
Gesamteiweiß und Albumin im Serum
Quantitative Bestimmung der Immunglobuline (IgG, IgA, IgM)
Qualitativer Test auf Eiweiß im Urin

Diagnosekriterien

Nachweis einer monoklonalen Antikörperproduktion, sowie:<ref name="Rajkumar">Vorlage:Cite book/URL Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung2</ref>

M-Protein <30g/l
<10 % Plasmazellen im Knochenmark
keine Organschäden (CRAB-Kriterien, aus dem Englischen für HyperCalcemia (Hyperkalzämie), Renal Insufficiency (Niereninsuffizienz), Anemia (Anämie) und Bone Lesions (Osteolysen))

Für eine IgM-MGUS gelten leicht modifizierte Kriterien:<ref name="Rajkumar" />

M-Protein <30g/l
<10 % lymphoplasmozytäre Infiltration im Knochenmark
Keine Anzeichen für eine Anämie, konstitutionelle Symptome, ein Hyperviskositätssyndrom, eine Lymphadenopathie, eine Hepatosplenomegalie oder andere Organschäden, die auf die lymphoproliferative Erkrankung zurückzuführen sind.

Risikofaktoren

Umweltfaktoren

Verschiedene Umweltfaktoren werden als mögliche Risiken zur Entwicklung einer MGUS diskutiert:<ref name="van de Donk" />

Übergewicht
Pestizide
Strahlung
Autoimmunerkrankungen
Häufige Entzündungen und Infektionen

Genetische Faktoren

In etwa 10 % konnte eine Mutation des MYD88-Gens in B-Zellen aus dem Knochenmark und dem peripheren Blut nachgewiesen werden, wie sie auch beim Morbus Waldenström besteht.<ref>Steven P. Treon, Lian Xu, Guang Yang, Yangsheng Zhou, Xia Liu, Yang Cao, Patricia Sheehy, Robert J. Manning, Christopher J. Patterson, Christina Tripsas, Luca Arcaini, Geraldine S. Pinkus, Scott J. Rodig, Donald A. Skifter, Stephen E. Lincoln, Zachary R. Hunter: MYD88 L265P Somatic Mutation in Waldenström’s Macroglobulinemia. In: New England Journal. 2012, Band 367, Ausgabe 9 vom 30. August 2012, S. 826–833.</ref> Translokationen der Immunglobulin Schwerkette (IgH) in den chromosomalen Bereichen 4p16, 6p21, 11q13, 16q23 sowie 20q11 und eine Hyperdiploidie gelten ebenfalls als frühe Veränderungen, welche zur Entwicklung einer MGUS beitragen.<ref name="van de Donk" /> Außerdem ist bei Personen mit Verwandten ersten Grades, bei denen eine MGUS nachgewiesen wurde, das Risiko der Entwicklung einer MGUS erhöht.<ref name="Kyle Prevalence" />

Prognose

Progressionsrisiko der MGUS
Faktoren	Risiko	nach 20 Jahren	nach 20 Jahren*
0	Niedrig	5 %	2 %
1	Niedrig – Mittel	21 %	10 %
2	Mittel – Hoch	37 %	18 %
3	Hoch	58 %	27 %
* unter Berücksichtigung der durchschnittlichen Lebenserwartung

Eine MGUS geht mit einer durchschnittlichen Wahrscheinlichkeit von etwa 1 bis 1,5 % jährlich in ein weiteres Stadium über.<ref>Vorlage:Cite book/URL Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung2</ref><ref>Vorlage:Cite book/URL Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung2</ref> Der Übergang in eine symptomatische Erkrankung verläuft allerdings nicht zwangsläufig linear, sondern kann auch nach einer stabilen Phase plötzlich und rapide stattfinden. Man kann hier zwischen einem evolving- und non-evolving-MGUS unterscheiden.<ref>Vorlage:Cite book/URL Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung2</ref> Daher sind Verlaufskontrollen eines einmal diagnostizierten MGUS sinnvoll. Liegt mindestens ein Risikofaktor vor, wird eine Kontrolle nach 6 Monaten und danach jährlich empfohlen. Wenn die Laborkonstellation stabil scheint, kein Risikofaktor vorliegt und der Patient sonst keine Hinweise auf eine symptomatische Erkrankung zeigt, werden meist Kontrollen nach 6 Monaten und dann im Abstand von 2 bis 3 Jahren empfohlen.<ref name="Kyle Risk">Vorlage:Cite book/URL Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung2</ref>

Anhand folgender Faktoren kann das Risiko einer Weiterentwicklung (Progression) der MGUS abgeschätzt werden:<ref name="Kyle Risk" />

abnormales Verhältnis der Freien Leichtketten
M-Protein im Serum > 15 g/l
M-Protein vom Typ IgA, IgM, IgD oder IgE

Für MGUS-Patienten, bei denen ausschließlich freie Leichtketten produziert werden (Leichtketten-MGUS; LC-MGUS), beträgt das Risiko für die Progression zu einer malignen Erkrankung ca. 0,3 % pro Jahr. Allerdings wird bei nahezu einem Viertel aller Betroffenen im weiteren Verlauf eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion beobachtet.<ref name="Dispenzieri" /> Eine regelmäßige Kontrolle (6 Monate nach Diagnose und danach jährlich) ist auch hier anzuraten.<ref name="van de Donk" /> Entsprechend wird zwischenzeitlich nicht nur das per Definition symptomatische Multiple Myelom von den Vorläufer-Stadien abgegrenzt, sondern auch die sogenannte Monoklonale Gammopathie renaler Signifikanz (MGRS). Sie erfüllt zwar ebenfalls nicht die Kriterien des Multiplen Myeloms, stellt aber dennoch eine maligne Erkrankung dar.<ref>Vorlage:Cite book/URL Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung2</ref>

MGUS-assoziierte Erkrankungen

MGUS-assoziierte Erkrankungen ohne direkten Bezug zum M-Protein

Folgende Erkrankungen treten bei MGUS-Patienten gehäuft auf:<ref name="van de Donk" /> Infektionen (2-fach), Osteoporose, myeloische Erkrankungen (2-8-fach) und Thrombose (2-3-fach). Die Überlebensrate von Betroffenen ist kürzer als bei der Normalbevölkerung (8,1 gegenüber 11,8 Jahre; angepasst an Alter und Geschlecht). Ein durch Infektionen, Nierenerkrankungen, Herzerkrankungen etc. bedingtes höheres Sterberisiko kann Folge einer symptomatischen Manifestation der MGUS sein.

MGUS-assoziierte Erkrankungen mit Bezug zum M-Protein

Monoklonale Proteine können durch Ablagerung in den Organen oder autoimmuner Aktivität schwere Organschäden herbeiführen. Folgende Erkrankungen können auftreten: Systemische Manifestationen (z. B. Herzerkrankungen), neurologische Erkrankungen (z. B. periphere Neuropathie), hämatologische Erkrankungen, Hauterkrankungen, metabolische Erkrankungen, Nierenerkrankungen (z. B. MGRS).<ref name="van de Donk" />

Sekundäre MGUS

Nach Therapie eines Multiplen Myeloms können Monoklonale Gammopathien mit verändertem Isotyp auftreten (sekundäre MGUS). Die Häufigkeit liegt nach einer autologen Stammzelltransplantation bei bis zu 73 % und bei Patienten ohne Transplantation bei bis zu 33 %. Eine sekundäre MGUS beruht nicht auf dem Wiederauftreten der Erkrankung, sondern auf der oligoklonalen Rekonstitution des sich aufbauenden Immunsystems und sollte nicht therapiert werden.<ref name="van de Donk" />

Monoklonale Gammopathie renaler Signifikanz

Aufgrund der potenziell nephrotoxischen Eigenschaften freier Leichtketten kann es im Verlauf der MGUS bereits zu einer symptomatischen Nierenerkrankung kommen, wobei man von einer Monoklonalen Gammopathie renaler Signifikanz (MGRS) spricht. Es ist daher sinnvoll sowohl bei der Diagnosestellung als auch während des Krankheitsverlaufs auf Komplikationen zu achten, die durch Ablagerungen von monoklonalen Proteinen im Gewebe bedingt sein können. Diese Erkrankungen sind zwar selten, können aber mit einer signifikanten Morbidität einhergehen und eine hämatologische Therapie unter nephrologischen Gesichtspunkten rechtfertigen.<ref name="van de Donk" />

Behandlung

Per Definition handelt es sich bei der MGUS nicht um eine maligne Erkrankung, die einer Behandlung bedürfte. Erst bei der Ausbildung von Symptomen in Form von Organschäden (z. B. CRAB-Kriterien) ist eine Behandlung aus hämatologischer Sicht indiziert.<ref name="Rajkumar" /> Bei MGUS-assoziierten Erkrankungen ist eine palliative Therapie notwendig, die in bestimmten Fällen (wie der MGRS) auch eine hämatologisch-onkologische Therapie miteinschließen kann.<ref>Vorlage:Cite book/URL Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung2</ref>

Literatur

S. V. Rajkumar, A. Dispenzieri, R. A. Kyle: Monoclonal gammopathy of undetermined significance, Waldenström macroglobulinemia, AL amyloidosis, and related plasma cell disorders: diagnosis and treatment. In: Mayo Clin Proc., 2006 May, 81(5), S. 693–703. Review. PMID 16706268
M. Kortüm et al.: DGHO-Leitlinien „Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz“ (MGUS). Stand August 2010. DGHO-Leitlinie „MGUS“
R. A. Kyle et al.: International Myeloma Working Group. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma:IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management. In: Leukemia, 2010, 24, S. 1121–1127. PMID 20410922
Wikilite.com: Informationsseite zur Monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) Englischsprachige Seite mit umfangreichen aktuellen Literaturangaben.

Einzelnachweise

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