Kreatinin

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Kreatinin – in der internationalisierten Schreibweise Creatinin – ist ein Stoffwechselprodukt. Es bildet sich spontan als basisches Lactam aus Kreatin in wässriger Lösung und im Muskelgewebe. Im Körper ist es ein – unter den herrschenden Bedingungen – relativ stabiles, harnpflichtiges Stoffwechselprodukt und wird über die Nieren und den Urin ausgeschieden. Das schrieben schon 1856 Carl Ludwig in seinem Lehrbuch und 1866 auch der Brockhaus.<ref>Allgemeine deutsche Real-Encyklopädie für die gebildeten Stände – Conversations-Lexikon, 11. Auflage, 7. Band, F. A. Brockhaus-Verlag, Leipzig 1866, S. 675.</ref>

Kreatinin als Stoffwechselparameter

Kreatinin ist ein wichtiger Nierenretentionsparameter in der Labormedizin. Es wird mit dem Urin mit einer relativ konstanten Rate von 1,0 bis 1,5 g pro 24 h ausgeschieden, größtenteils glomerulär, bei hohen Plasma-(oder Serum-)Werten teilweise auch aktiv tubulär. Die Ausscheidungsrate ist jedoch eine individuelle Konstante, die insbesondere von der Muskelmasse und vom Alter abhängig und somit medizinisch eher zur Verlaufskontrolle geeignet ist. Typische Werte für die Ausscheidungsrate sind 21 bis 27 mg/kg in 24 h für ein Alter zwischen 20 und 30 Jahren, 6 bis 13 mg/kg in 24 h für ein Alter von über 90 Jahren.<ref name="PMID6788057">J. P. Kampmann, J. M. Hansen: Glomerular filtration rate and creatinine clearance. In: British journal of clinical pharmacology. Band 12, Nummer 1, Juli 1981, S. 7–14, PMID 6788057, Vorlage:PMC.</ref>

Zahlreiche im Urin bestimmte Parameter werden auf die ausgeschiedene Kreatininmenge bezogen. Dieser Kreatininbezug eignet sich aber nicht für alle Stoffe.

Filtrative Nierenfunktion

Der Blutplasmaspiegel liegt bei zirka 0,7 mg/100 ml (50 bis 120 μmol/l), hängt aber auch von Faktoren wie Muskelmasse, körperlicher Aktivität, Lebensalter, Geschlecht und Nierenfunktion ab. Wichtig zur Beurteilung der Nierenfunktion ist, dass der Kreatininwert erst bei einer Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) von über 50 % deutlich ansteigt beziehungsweise erst dann signifikant wird. Damit schließt ein „normaler“ Kreatininwert eine beginnende Niereninsuffizienz nicht aus. Einen so genannten kreatininblinden Bereich gibt es jedoch nicht.

In der Labormedizin bestimmt man die Kreatinin-Clearance, d. h. die Kreatininausscheidung über die Nieren (renale Clearance). Damit erhält man einen zuverlässigeren Parameter zur Einschätzung der Nierenfunktion als den bloßen Plasmaspiegel von Kreatinin. Die Kreatinin-Clearance ist dasjenige Plasmavolumen, welches pro Zeitspanne von Kreatinin befreit wird; sie ist näherungsweise mit der GFR identisch. Kreatinin wird tubulär nicht rückresorbiert, das heißt, praktisch jedes filtrierte Molekül erscheint letztlich im Harn.<ref>Deswegen zählt Kreatinin zu den so genannten Nichtschwellensubstanzen. Quelle: Franz Volhard: Die doppelseitigen hämatogenen Nierenerkrankungen. In: Gustav von Bergmann, Rudolf Staehelin (Hrsg.): Handbuch der inneren Medizin. 2. Auflage. Verlag von Julius Springer, Berlin / Heidelberg 1931, Band 6, 1. Teil, S. 5. (unbestätigter Kommentar: Dort wurde vergessen, dass bei der kompensatorischen Oligurie oder Anurie alle filtrierten Substanzen ganz oder teilweise tubulär rückresorbiert werden und nicht im Harn erscheinen.).</ref> Da die Plasmakonzentration von Kreatinin nicht konstant ist (s. o.), wird neben dem 24-Stunden-Sammelurin auch eine venöse Blutprobe benötigt, um die glomeruläre Clearance von Kreatinin bestimmen zu können.

Die Annahme, dass Kreatinin tubulär nicht rückresorbiert wird, gilt nur für ausreichend hydrierte Personen. Bei jedem absoluten oder relativen Flüssigkeitsmangel im Sinne einer Exsikkose vergrößern die Tubuli kompensatorisch die Rückresorptionsquote des Primärharns (=GFR) mit allen darin gelösten Stoffen bis hin zur Oligurie oder Anurie. Das gilt auch für Kreatinin. Da bei der Oligoanurie kein Sammelurin für eine Analyse zur Verfügung steht, kann die GFR über Cystatin C geschätzt werden. Cystatin C wird bei Dehydrierung und bei Herzinsuffizienz zwar ebenfalls vermehrt tubulär rückresorbiert, dann aber noch in den Tubuli vollständig zerstört, erscheint also nicht mehr im Blut. Es gibt zahlreiche GFR-Schätzformeln, die nach dem Plasmaspiegel von Cystatin C fragen; die einfachste lautet GFR = 80/Cys.<ref>Willibald Pschyrembel: Klinisches Wörterbuch, 267. Auflage. De Gruyter, Berlin / Boston 2017, ISBN 978-3-11-049497-6, S. 343.; analog: 268. Auflage. De Gruyter, Berlin / Boston 2020, ISBN 978-3-11-068325-7, S. 315.</ref>

Die Bestimmung der Plasmakreatininkonzentration bietet eine einfachere, wenn auch ungenauere Methode, um die GFR mit Hilfe einer nichtlinearen Beziehung zu berechnen.<ref name="Delanaye"/> Sowohl in die Formel von Donald William Cockcroft und Matthew Henry Gault aus dem Jahre 1975 (Cockcroft-Gault-Formel)<ref name="cock">Donald William Cockcroft, Matthew Henry Gault: Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. In: Nephron. Band 16, Nummer 1, 1976, S. 31–41, PMID 1244564. (Übersichtsartikel: PDF-Datei)</ref><ref name="PMID51444">Matthew Henry Gault, Donald William Cockcroft: Letter: Creatinine clearance and age. In: The Lancet. Band 2, Nummer 7935, September 1975, S. 612–613, PMID 51444.</ref> als auch in die aktuelleren von Mawer, Björnsson, Hull und Martin<ref name="PMID19371883">Hyung L. Kim, Satyan K. Shah, Wei Tan, Sergey A. Shikanov, Kevin C. Zorn, Arieh L. Shalhav, Gregory E. Wilding: Estimation and prediction of renal function in patients with renal tumor. In: The Journal of Urology. 181, 2009, S. 2451–2460. doi:10.1016/j.juro.2009.01.112. PMID 19371883.</ref> gehen des Weiteren noch Geschlecht, Alter und Körpergewicht ein. Die 1999 von der Modification of Diet in Renal Disease Study Group (MDRD) entwickelte Formel<ref>Lesley A. Stevens, Yaping Zhang, Christopher H. Schmid: Evaluating the performance of equations for estimating glomerular filtration rate. J. Nephrol 2008 Nr. 21 S. 797–80</ref><ref name="PMID10075613">Andrew Simon Levey, J. P. Bosch u. a.: A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. In: Annals of internal medicine. Band 130, Nummer 6, März 1999, S. 461–470, PMID 10075613.</ref><ref name="Algorithmus" /> verzichtet auf eine Einbeziehung des Körpergewichts, fragt aber nach der Körperoberfläche und der Hautfarbe. Bei Kindern sind die Schwartz-Formel<ref name="PMID19158356">George J. Schwartz, Alvaro Muñoz, Michael F. Schneider, Robert H. Mak, Frederick Kaskel, Bradley A. Warady, Susan L. Furth: New equations to estimate GFR in children with CKD. In: Journal of the American Society of Nephrology. Band 20, Nummer 3, März 2009, S. 629–637, doi:10.1681/ASN.2008030287. PMID 19158356. Vorlage:PMC.</ref> oder die Counahan-Barratt-Formel<ref>National Kidney Disease Education Program: Health Professionals: Chronic kidney disease overview. Vorlage:Webarchiv. htm (last accessed August 2006)</ref><ref name="Algorithmus" /> zur Berechnung der GFR geeignet.<ref>Walter E. Haefeli: Arzneimitteltherapie bei Niereninsuffizienz. (PDF; 2,8 MB) Universität Heidelberg, abgerufen am 6. August 2012</ref>

Alle kreatininbasierten GFR-Schätzformeln liefern bei sehr großen und sehr kleinen Plasmakreatininspiegeln falsche Ergebnisse. Der Kreatininspiegel ist abhängig von der Muskelaktivität und vom Blutvolumen. Beispielsweise führen eine Rhabdomyolyse oder Leistungssport zu sehr großen und andererseits eine hohe Querschnittslähmung mit Hyperhydratation zu sehr kleinen Plasmakreatininspiegeln. Irrtümlich werden dann eine Nierenkrankheit oder im Gegenteil eine überdurchschnittliche Nierengesundheit vorgetäuscht. Auch Arzneimittel können den Kreatininspiegel beeinflussen, so wird dieser beispielsweise durch Opiate und Diuretika erhöht.

Kreatinin-Ausscheidung

Ein Maß für die Ausscheidung von Kreatinin über die Niere (Vorlage:LaS) ist die renale Clearance. Bei der Bestimmung mittels Sammelurin wird die Kreatinin-Clearance wie folgt berechnet:

<math>C_\mathrm{Cr} = \frac{U_\mathrm{Cr}\cdot V_\text{Urin}}{S_\mathrm{Cr}\cdot \text{Zeit}}</math>

mit

<math>C_\mathrm{Cr}</math>: Kreatinin-Clearance in ml/min

<math>U_\mathrm{Cr}</math>: Urin-Kreatinin in mg/dl

<math>V_\text{Urin}</math>: Harnvolumen in ml

<math>S_\mathrm{Cr}</math>: Serum-Kreatinin in mg/dl

Zeit: Sammelzeit, meist in Minuten angegeben.

Die renale Clearance von Kreatinin entspricht der glomerulären Filtration; denn Kreatinin wird bei ausreichend hydrierten Gesunden in den Nierenkanälchen kaum rückresorbiert.

Die Cockcroft-Gault-Formel<ref name="cock" /> ermöglicht eine Abschätzung auf Basis des Serumkreatinins nur bei Erwachsenen und eignet sich für die Verfolgung einer veränderten glomerulären Filtration unter Pharmakotherapie:<ref name="Algorithmus">Christian Thomas, Lothar Thomas: Renal failure - Measuring the glomerular filtration rate, Deutsches Ärzteblatt International 2009, Jahrgang 106, Nummer 51–52: S. 849–854 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0849.</ref>

<math>C_\mathrm{Cr}=\frac{(140 - \text{Alter})\cdot \text{Gewicht}}{72 \cdot S_\mathrm{Cr}} \cdot (0{,}85\text{ falls weiblich})</math>

mit

<math>C_\mathrm{Cr}</math>, <math>S_\mathrm{Cr}</math>: siehe oben

Alter: Alter in Jahren

Gewicht: Körpergewicht in kg.

Weitere an spezifische Bedingungen geknüpfte Algorithmen sind in Umlauf.<ref name="Algorithmus" /> In folgenden Fällen kann die Kreatinin-Clearance erniedrigt sein:

Nierenerkrankungen
Nierenschäden durch Flüssigkeitsverluste (Durchfall, Erbrechen, Dürsten, Schock)
Exzessive Fleischzufuhr
Längere körperliche Arbeit vor der Blutabnahme

Und in diesen zu hoch:

In der Frühphase des Diabetes mellitus
Während der Schwangerschaft

Bestimmung

Zur Plasmagewinnung wird die entnommene Blutprobe zentrifugiert, dann gibt es zwei Möglichkeiten zur Kreatininbestimmung:

Das Plasmakreatinin kann dann mittels eines kinetischen Farbtests nach der Jaffé-Methode bestimmt werden: Die Jaffé-Reaktion beruht auf einer gepufferten kinetischen Reaktion ohne Deproteinisierung (Enteiweißung). In alkalischer Lösung reagiert Kreatinin mit Pikrat und bildet einen gelbroten Komplex.<ref>A. Foster-Swanson, M. Swartzentruber, P. Roberts, R. Feld, M. Johnson, S. Wong et al.: Reference interval studies of the rate-blanked creatinine/Jaffe method on BM/Hitachi systems in six US laboratories. [Abstract]. Clin. Chem. 1994 Nr. 40 S. 1057.</ref> Die Färbung führt zu einer Extinktionszunahme bei 512 nm und ist direkt proportional zur Kreatinin-Konzentration in der Probe. Serum- und Plasmaproben enthalten u. a. Proteine, die bei der Jaffé-Methode unspezifisch mitreagieren. Zur Korrektur der unspezifischen Färbung werden deshalb von den ermittelten Werten jeweils 0,3 mg/dl (26,5 μmol/l) abgezogen.

Genauere enzymatische Bestimmungsmethoden der Plasmakreatinin-Konzentration mit Kreatininase (= Kreatinin-Amidohydrolase, EC 3.5.2.10) oder mit Kreatinin-Deaminase (Kreatinin-Iminohydrolase, EC 3.5.4.21) wurden entwickelt.<ref name="Delanaye">Vorlage:Literatur</ref> Eine enzymatische Teststreifen-Methode steht inzwischen zur Verfügung.<ref>Vorlage:Internetquelle</ref>

Quantifizierung

Die Bestimmung des Kreatiningehaltes in Lebensmitteln mit Muskelfleischanteil kann photometrisch erfolgen. Dazu wird die Probe zunächst sauer aufgearbeitet, um vorhandenes Kreatin in Kreatinin zu cyclisieren. Die dabei in Nebenreaktionen entstehenden Maillard-Produkte (z. B. Hydroxymethylfurfural) stören die photometrische Bestimmung und werden daher mittels Säulenchromatographie und Etherextraktion abgetrennt. Anschließend wird das Kreatinin mit Pikrinsäure in alkalischem Milieu nach der Jaffé-Methode umgesetzt, wobei ein Janovsky-Komplex<ref>Vorlage:Literatur</ref> entsteht, der photometrisch bestimmt werden kann.<ref>Vorlage:Literatur</ref>

Datei:Cyclization of Creatine.svg

Jaffé-Reaktion zur Bestimmung von Kreatinin mit Pikrinsäure