Dantrolen
Dantrolen ist ein Hydantoin-Derivat aus der Gruppe der Muskelrelaxantien und wird als Arzneistoff, oral in Kapselform zur Behandlung spastischer Syndrome mit krankhaft gesteigerter Muskelspannung und intravenös bei der Malignen Hyperthermie und beim malignen neuroleptischen Syndrom eingesetzt. Hergestellt wurde der Arzneistoff (als Dantrolen-Natrium) etwa von den Firmen Röhm Pharma in Weiterstadt und Wien,<ref>Dantrolen i.v. In: Der Anaesthesist, Januar 1984, Band 33, Heft 1, S. A 20.</ref> Boehringer Mannheim in Rotkreuz.<ref>Bei maligner Hyperthermie. In: Anästhesie Intensivtherapie Notfallmedizin, 1985, Band 20, Nr. 2, S. XXV (Röhm Pharma GmbH Weiterstadt).</ref> Der Arzneistoff wird inzwischen von Norgine hergestellt und vertrieben.<ref>Gelbe Liste, abgerufen am 24. Februar 2025</ref> Im Dezember 2024 brachte das Unternehmen mit Agilus ein weiterentwickeltes Nachfolgemedikament von Dantrolen i.v. mit demselben Wirkstoff, aber einer vereinfachten Handhabung auf den Markt.<ref name="dgai">Umstellung von Dantrolen i.v. auf AGILUS. Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin; abgerufen am 24. Februar 2025</ref> Der Vertrieb von Dantrolen i.v. wurde zugunsten des Nachfolgeprodukts eingestellt. Die beiden Präparate unterscheiden sich maßgeblich in der Stärke je Ampulle. So enthalten etwa sechs Ampullen Agilus die gleiche Menge des Wirkstoffs Dantrolen wie 36 Ampullen Dantrolen i.v. Außerdem verfügt Agilus über eine schnellere Rekonstitution mit einer geringeren Menge an Wasser für Injektionszwecke, was die Zubereitung in einer zeitkritischen Behandlungssituation erleichtern soll.<ref name="dgai" />
Die klinische Einführung des von Snyder und seinen Mitarbeitern 1967 synthetisierten<ref>H. R. Snyder Jr., C. S. Davis, R. K. Bickerton, R. P. Halliday: l-[(5-Arylfurfurylidine)]amino hydantoins. A new class of muscle relaxants. In: J Med Chem., 1967, Band 10, S. 807–810.</ref> und von Gaisford Harrison zur Therapie der Malignen Hyperthermie vorgeschlagenen Dantrolens erfolgte 1979.<ref>Michael Heck, Michael Fresenius: Repetitorium Anaesthesiologie. Vorbereitung auf die anästhesiologische Facharztprüfung und das Europäische Diplom für Anästhesiologie. 3., vollständig überarbeitete Auflage. Springer, Berlin / Heidelberg / New York u. a. 2001, ISBN 3-540-67331-8, S. 804.</ref>
Klinische Angaben
Dantrolen hemmt die Freisetzung von Calcium-Ionen (Ca2+) aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (ohne die Ca2+-Wiederaufnahme zu beeinflussen)<ref>S1-Leitlinie: Therapie der malignen Hyperthermie. Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin, Deutsche Interdisziplinäre Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin. Erarbeitet von Werner Klingler, Norbert Roewer, Frank Schuster und Frank Wappler. In: Anästh Intensivmed. Band 59, 2018, S. 204–208, hier: S. 207.</ref> wahrscheinlich über eine Hemmung des Ryanodin-Rezeptors und kann so die unkontrolliert ablaufenden Kontraktionen der gesamten Skelettmuskulatur durchbrechen.<ref>Krause et al.: Dantrolene – A review of its pharmacology, therapeutic use and new developments. In: Anaesthesia, 2004, Band 59, S. 364–373; PMID 15023108 (Übersichtsarbeit).</ref> Die Maligne Hyperthermie ist eine seltene, aber lebensbedrohende Narkosekomplikation. Triggersubstanzen sind volatile Inhalationsanästhetika und depolarisierende Muskelrelaxantien wie Suxamethonium. Eine für die Erkrankung disponierende Ursache ist häufig eine Mutation des für einen Ryanodin-Rezeptor kodierenden RYR1-Gens. Ein ausreichender Vorrat an Dantrolen zur Notfalltherapie ist in operativen Kliniken und auch in anästhesiologischen Praxen, die Patienten ambulant in Allgemeinanästhesie versorgen, unerlässlich.
Eine weitere Einsatzmöglichkeit ist die Behandlung des malignen neuroleptischen Syndroms. Es gibt Hinweise, dass Dantrolen auch bei der Therapie der bei Intoxikationen mit MDMA (Ecstasy) nicht selten auftretenden Hyperthermie hilfreich sein könnte.<ref>Henry Hall: Acute toxic effects of 'Ecstasy' (MDMA) and related compounds: overview of pathophysiology and clinical management. In: Br. J. Anaesth, 2006, Band 96, S. 678–685; PMID 16595612.</ref>
Eine Injektionsflasche enthält zum Beispiel 20 mg Dantrolen-Natrium sowie 3 g Mannitol als Trockensubstanz (Pulver). Zur Herstellung einer Infusionslösung wird der Inhalt einer solchen Flasche mit 60 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst (zur Vermeidung eines Mitaufziehens nicht gelöster Dantrolen-Kristalle – mit dem Risiko für Reaktionen an der Injektionsstelle von einer Rötung bis zur Gewebsnekrose – muss unter Umständen eine Filtrationsvorrichtung (Filternadel bzw. Filterkanüle) benutzt werden<ref>Vorlage:Webarchiv ifap Service-Institut für Ärzte und Apotheker GmbH.</ref>). Der pH-Wert beträgt dann 9,5. Zur Behandlung einer Malignen Hyperthermie werden beim Menschen 2,5 bis 10 mg/kg und mehr, beim Erwachsenen etwa 200 mg (10 Injektionsflaschen) bis 800 mg, benötigt.<ref>S1-Leitlinie: Therapie der malignen Hyperthermie. Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin, Deutsche Interdisziplinäre Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin. Erarbeitet von Werner Klingler, Norbert Roewer, Frank Schuster und Frank Wappler. In: Anästh Intensivmed., 2018, Band 59, S. 204–208, hier: S. 205.</ref>
Synthese
Die ursprüngliche patentrechtlich geschützte Synthese begann mit Para-Nitroanilin, das einer Diazotierung unterzogen wurde, gefolgt von einer durch Kupfer(II)-chlorid katalysierten Arylierung mit Furfural (im Wesentlichen eine modifizierte Meerwein-Arylierung). Anschließend reagiert dies mit 1-Aminohydantoin zum Endprodukt.<ref name="Recent">Vorlage:Literatur</ref><ref name="DE1620093">Vorlage:Patent</ref>
Unerwünschte Wirkungen
Da Dantrolen auch in Ruhe die intrazelluläre Calciumionenkonzentration senkt und somit gering muskelrelaxierend wirkt, kann nach der Anwendung Muskelschwäche, insbesondere eine überwachungsbedürftige Atemschwäche während der klinischen Wirkdauer von 5 bis 8 Stunden auftreten. Bei längerer Behandlungsdauer sollte das alkalische Dantrolen über einen zentralvenösen Katheter verabreicht werden, da bei versehentlicher Injektion ins Gewebe Nekrosen drohen. Weitere Nebenwirkungen können Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schwindel, Durchfall und allergische Reaktionen sein.<ref>S1-Leitlinie: Therapie der malignen Hyperthermie. 2018, S. 207.</ref> Dantrolen wurde auch kausal mit Pleuraerguss in Verbindung gebracht.<ref>Berthold Jany, Tobias Welte: Pleuraerguss des Erwachsenen – Ursachen, Diagnostik und Therapie. In: Deutsches Ärzteblatt, (Mai) 2019, Band 116, Nr. 21, S. 377–385, hier: S. 380.</ref>
Gegenanzeigen
Als Kontraindikationen für die Gabe von Dantrolen wurden Schwangerschaft, Stillzeit, Kinder, Leberfunktionsstörungen bzw. Lebererkrankungen und Herzmuskelschäden angegeben.<ref>Andreas Fidrich, Hermann C. Römer: Arzneistoffliste kompakt. Die 300 wichtigsten Arzneistoffe für Studium und Praxis. Elsevier, München 2021, ISBN 978-3-437-44300-8, S. 202.</ref>
Handelsnamen
Monopräparate: Dantamacrin (D, CH), Dantrolen i. v. (D, CH), Agilus
Weblinks
Einzelnachweise
<references />