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Cytochrom P450 2D6

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Cytochrom P450 2D6
Cytochrom P450 2D6
Kristallstruktur des menschlichen Cytochrom P450 2D6 nach 2F9Q
Cytochrom P450 2D6

Vorhandene Strukturdaten: 2F9Q 3QM4 3TBG 3TDA

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 479 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur Homotetramer
Kofaktor Häm
Bezeichner
Gen-Namen CYP2D6, CYP2D7AP, CYP2D7BP, CYP2D7P2, CYP2D8P2, CYP2DL1
Externe IDs
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 1.14.14.1, Monooxygenase
Reaktionsart Hydroxylierung
Substrat RH + FADH + O2
Produkte ROH + FAD+ + H2O
Vorkommen
Homologie-Familie Cytochrom P450
Übergeordnetes Taxon Lebewesen

CYP2D6 ist ein Enzym der Cytochrom-P450-Gruppe, das im menschlichen Körper am Abbau sowohl von körpereigenen als auch von „körperfremden“ Stoffen (Xenobiotika), insbesondere von Medikamenten, beteiligt ist. Es ist nach Cytochrom P450 3A4 das zweitwichtigste Enzym dieser Gruppe: Geschätzt 25 % aller ärztlichen Verschreibungen lauten auf Pharmaka, die von CYP2D6 verstoffwechselt werden. Es liegt in zahlreichen genetischen Varianten vor. Bei Menschen, die von einer Gen-Anomalie betroffen sind, kann dadurch das Wirkprofil bestimmter Medikamente verändert sein.<ref>CYP2D6 cytochrome P450, family 2, subfamily D, polypeptide 6. National Institute of Health, USA. Abgerufen am 16. November 2020.</ref>

Genetik

Es gibt etwa 70 verschiedene Varianten (Allele) des auf Chromosom 22q13.1 liegenden CYP2D6-Gens (graphisch gekennzeichnet durch Kursivdruck, Asterisk und eine Zahl<ref name="Rentsch" />). Es hat damit den größten genetischen Polymorphismus aller Mitglieder der Cytochrom-P450-Familie. In jedem menschlichen Individuum liegen zwei Exemplare davon vor. Nicht alle codieren für ein voll funktionsfähiges Enzym, sodass man je nach Enzymaktivität verschiedene Phänotypen unterscheidet:<ref>Birgit Busse: Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) [T88.7]. Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, archiviert vom Vorlage:IconExternal (nicht mehr online verfügbar) am 12. April 2013; abgerufen am 26. September 2015.</ref><ref name="Rentsch">M. Hersberger, K. M. Rentsch: Cytochrom P450 2D6: vom Genotyp zur Dosis-Anpassung. (pdf) Schweiz Med Forum, 27. November 2002, S. 1158–1161, abgerufen am 9. Juli 2024.</ref>

  • „langsamer Metabolisierer“ („{{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:153: attempt to index field 'data' (a nil value)“): 2 Allele, die beide für ein funktionsloses Enzym codieren (bei 5–10 % der weißen Bevölkerung überwiegend Europas, 1–4 % anderer Ethnien)
  • „intermediärer Metabolisierer“ („{{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:153: attempt to index field 'data' (a nil value)“): 1 Allel codiert für ein funktionsfähiges Enzym, das andere für ein funktionsloses Enzym
  • „schneller Metabolisierer“ („{{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:153: attempt to index field 'data' (a nil value)“): beide Allele codieren für ein funktionsfähiges Enzym (der Normalfall)
  • „ultraschneller Metabolisierer“ („{{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:153: attempt to index field 'data' (a nil value)“): in 15–30 % der Fälle liegt das Gen für CYP2D6 auf mindestens einem Allel in zwei- oder mehrfacher Kopie vor, die übrigen Fälle sind nicht genetisch geklärt<ref name="Rentsch" /> (1–2 % der Bevölkerung in Schweden, 4 % in Deutschland, 7–10 % in Spanien, 20–29 % in Nordafrika)

Von der Gruppe der langsamen Metabolisierer, die im Brennpunkt der Pharmakotherapie steht, sind in der europiden Bevölkerung 93 % durch das Vorliegen eines der „defekten“ Allele CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5 und CYP2D6*6 erklärbar, weshalb man sich in der genetischen Diagnostik meist auf diese vier beschränkt.<ref name="Rentsch" />

Metabolisierungstest

Eine praktische Möglichkeit zur Unterscheidung der vier genannten Phänotypen bietet ein Test<ref name="Rentsch" /> mit der Substanz Dextromethorphan (CYP2D6-Substrat). Nach oraler Einnahme einer Testdosis Dextromethorphan wird der Urin gesammelt und dort die Menge der unverändert ausgeschiedenen Testsubstanz (Dextromethorphan) und die Menge des Metaboliten (Dextrorphan), der nicht weiter abgebaut wird, bestimmt. Das Verhältnis beider ist ein Maß für die Metabolisierungskapazität.

Funktion

CYP2D6 oxidiert bzw. hydroxyliert in der Leber bestimmte Substrate (Pharmaka) und aktiviert (Prodrug) oder deaktiviert diese dadurch.

Substrate

Biochemisch ausschließlich/überwiegend oder in klinisch bedeutsamem Ausmaß durch CYP2D6 abgebaut werden:<ref name="Rentsch" /><ref name="Flockhart" /><ref name="KoDo" />

  • Antidepressiva
    • Amitriptylin<ref name="BH"/> (bei Flockhart<ref name="Flockhart"/> zusätzlich als Substrat von CYP2C19, CYP2C9 sowie von CYP1A2 und CYP3A457<ref name="3A457">CYP3A457 = CYP3A4, CYP3A5 und CYP3A7</ref> (Flockhart fasst die Enzyme CYP3A4, CYP3A5 und CYP3A7 zum Sammelnamen „CYP3A457“ zusammen) gelistet)
    • Clomipramin<ref name="BH"/> (bei Flockhart<ref name="Flockhart"/> zusätzlich als CYP1A2- und CYP2C19-Substrat gelistet)
    • Desipramin<ref name="BH"/> (bei Flockhart<ref name="Flockhart"/> zusätzlich als CYP1A2-Substrat gelistet)
    • Doxepin<ref name="BH"/> (bei Flockhart<ref name="Flockhart"/> außerdem als CYP2C19-, CYP2C9- und CYP1A2-Substrat gelistet)
    • Duloxetin<ref name="BH"/> (bei Flockhart<ref name="Flockhart"/> zusätzlich als CYP1A2-Substrat gelistet)
    • Fluoxetin<ref name="BH"/> (bei Flockhart<ref name="Flockhart"/> zusätzlich als CYP2C9-Substrat gelistet)
    • Fluvoxamin<ref name="BH"/> (bei Flockhart<ref name="Flockhart"/> zusätzlich als CYP1A2-Substrat gelistet)
    • Imipramin<ref name="BH"/> (bei Flockhart<ref name="Flockhart"/> zusätzlich als CYP2C19-Substrat gelistet)
    • Mianserin<ref name="BH"/>
    • Mirtazapin<ref name="BH"/>
    • Norfluoxetin<ref name="BH"/>
    • Nortriptylin<ref name="BH"/>
    • Opipramol<ref name="BH"/>
    • Paroxetin<ref name="BH"/>
    • Sertralin<ref name="BH"/>
    • Venlafaxin<ref name="BH"/> (bei Flockhart<ref name="Flockhart"/> auch als CYP2C19-, CYP2C9- und CYP3A457-Substrat<ref name="3A457"/> gelistet)
    • Vortioxetin<ref name="BH"/>
  • Antiarrhythmika<ref name="KoDo">Kaja M. Konieczny, Paul Dorian: Clinically Important Drug–Drug Interactions Between Antiarrhythmic Drugs and Anticoagulants. In: Journal of Innovation in Cardiac Management 10, 3 (März 2019), S. 352–355. PMC 7252850 (freier Volltext)</ref>
    • Ajmalin<ref name="BH"/><ref name="KoDo"/>
    • Encainid<ref name="BH"/>
    • Flecainid<ref name="BH"/><ref name="KoDo"/>
    • Lidocain<ref name="KoDo"/> (auch CYP1A2- und CYP2B6-Substrat)<ref name="KoDo"/>
    • Mexiletin<ref name="BH"/><ref name="KoDo"/>(auch CYP1A2-Substrat)<ref name="KoDo"/>
    • Prajmalin<ref name="BH"/>
    • Propafenon<ref name="BH"/><ref name="KoDo"/> (auch CYP1A2- und CYP3A4-Substrat)<ref name="KoDo"/>

In der Flockhart-Tabelle<ref name="Flockhart" /> sind insgesamt 67 Substrate verzeichnet, die ganz oder unter Beteiligung von CYP2D6 metabolisiert werden.

Induktoren

Rifampicin und Dexamethason bewirken eine Enzyminduktion von CYP2D6<ref name="Flockhart" /> und damit einen beschleunigten Abbau (kürzere Bioverfügbarkeit) von allen CYP2D6-Substraten.

Inhibitoren

Eine Substanz, die Substrat eines bestimmten Enzyms ist, kann gleichzeitig und unabhängig davon dieses (oder ein anderes) Enzym inhibieren (hemmen) (oder alternativ auch induzieren (anregen)). Die Liste der Enzyminhibitoren ist für jedes Substrat unterschiedlich und relativ umfangreich.<ref name="Flockhart">Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007). drug-interactions.medicine.iu.edu, Main Table (= Tabelle mit englischen Generika-Namen). (Flockhart fasst die Enzyme CYP3A4, CYP3A5 und CYP3A7 zum Sammelnamen „CYP3A457“ zusammen). Bei Anklicken einzelner Substrate klappt (falls vorhanden) eine Literaturliste, außerdem eine Liste von Induktoren („inducers“) und Inhibitoren („inhibitors“) auf. In den USA nicht zugelassene Arzneistoffe sind nicht erfasst. Auch neuere Pharmaka können fehlen (wie z. B. Dapoxetin). (Abgerufen am 14. November 2020.)</ref> Die wichtigsten CYP2D6-Inhibitoren sind:<ref name="BH">Otto Benkert, Hanns Hippius: Kompendium der psychiatrischen Pharmakotherapie. 5., vollst. überarb. u. erw. Auflage. 1. korr. Nachdruck. Springer, Heidelberg 2005, ISBN 3-540-21893-9.</ref>

Therapeutische Aspekte

Bei Menschen, die eine reduzierte CYP2D6-Aktivität haben, ist die Dosis-Wirkungs-Kurve verändert; sie benötigen eine niedrigere Dosis für eine beabsichtigte Wirkung. Umgekehrt treten unter Normaldosierung schneller Unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf, da es zu einer Kumulation des Mittels kommt (Dies kann ein erster Hinweis auf eine Genanomalie sein.).

Besonders beachtet wird der CYP2D6-Polymorphismus in der Psychiatrie,<ref name="Rentsch" /> da sehr viele Psychopharmaka über CYP2D6 verstoffwechselt werden. Hier zeigt sich eine Zunahme von psychopharmaka-typischen Nebenwirkungen bei verminderter „genetischer Metabolisierungskapazität“.<ref name="Rentsch" />

Werden zwei Substrate des CYP2D6-Enzyms als Medikamente eingenommen, kann es dann zu einer gefährlichen Konkurrenzsituation<ref name="Rentsch" /> kommen. Durch gegenseitige Hemmung oder Induktion ist die Gesamtwirkung der Therapie schwer abzuschätzen. Bekannt ist etwa, dass einige Neuroleptika den enzymatischen Abbau von trizyklischen Antidepressiva stark behindern.<ref name="Rentsch" /> Für beide Medikamente muss daher eine Dosisanpassung erfolgen; für 32 Antidepressiva gibt es hierfür Empfehlungen.<ref name="Rentsch" />

Auch in der Kardiologie kann es Probleme geben, da fast alle Betablocker und mehrere Antiarrhythmika ganz (Mexiletin, Flecainid) oder zumindest teilweise (Lidocain, Propafenon, Carvedilol) von CYP2D6 verstoffwechselt werden (die Antiarrhythmica-Klassen IA, III und IV sind nicht betroffen). Falls eine Betablockade erforderlich ist, bietet sich hierfür Bisoprolol an, das von CYP3A4 abgebaut wird und daher auch bei ultraschnellen Metabolisierern verwendet wird.

Bei Substanzen, die als Prodrug verabreicht werden, zeigt sich eine verspätete beziehungsweise abgeschwächte Wirkung des Medikaments, falls die Aktivität des Enzyms vermindert ist. Eine Therapie bei Poor Metabolizern ist daher nicht sinnvoll.

Bedeutung als diagnostischer Marker

Das Vorhandensein von Antikörpern gegen CYP2D6 ist, nach Ausschluss einer viralen Hepatitis, das charakteristische Merkmal einer Autoimmunhepatitis vom Typ-2. Diese werden auch als LKM-1 bezeichnet.<ref>Michael P. Manns, K. J. Griffin, K. F. Sullivan, E. F. Johnson: LKM-1 autoantibodies recognize a short linear sequence in P450IID6, a cytochrome P-450 monooxygenase. In: Journal of Clinical Investigation. Band 88, Nr. 4, Oktober 1991, S. 1370–1378, doi:10.1172/JCI115443, PMC 295608 (freier Volltext).</ref>

Einzelnachweise

<references />

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