Johanson-Blizzard-Syndrom
| Klassifikation nach ICD-10 | |
|---|---|
| Q45.0 | Sonstige angeborene Fehlbildungen des Verdauungssystems |
| ICD-10 online (WHO-Version 2019) | |
Das Johanson-Blizzard Syndrom (JBS) ist eine seltene, manchmal tödlich verlaufende Erbkrankheit mehrerer Organsysteme, die durch eine gestörte Entwicklung von Bauchspeicheldrüse, Nase und Kopfschwarte gekennzeichnet ist und mit Intelligenzminderung, Hörverlust und Kleinwuchs einhergeht. Die Störung wird gelegentlich als ektodermale Dysplasie beschrieben und üblicherweise als eine erblich bedingte Erkrankung der Bauchspeicheldrüse betrachtet. Die Erkrankung ist nach den amerikanischen Kinderärzten Ann J. Johanson und Robert M. Blizzard benannt, die diese Störung 1971 erstmals beschrieben haben.<ref>A Johanson, R Blizzard: A syndrome of congenital aplasia of the alae nasi, deafness, hypothyroidism, dwarfism, absent permanent teeth, and malabsorption. In: J. Pediatr. Band 79, Nr. 6, Dezember 1971, S. 982–987, PMID 5171616 (jpeds.com).</ref>
Erbgang
Das Johanson-Blizzard-Syndrom wird autosomal rezessiv vererbt.<ref name="jbaur">N. Alkhouri, B. Kaplan, M. Kay, A. Shealy, C. Crowe, S. Bauhuber, M. Zenker: Johanson-Blizzard syndrome with mild phenotypic features confirmed by UBR1 gene testing. In: World journal of gastroenterology: WJG. Band 14, Nr. 44, November 2008, S. 6863–6866, doi:10.3748/wjg.14.6863, PMID 19058315 (archive.org).</ref> Das bedeutet, dass Mutationen auf beiden Allelen des Ubiquitin-Gens notwendig sind, um den entsprechenden Phänotyp zur Ausprägung zu bringen. Die Eltern der Betroffenen (Carrier) sind dabei üblicherweise phänotypisch gesund.
Pathophysiologie
Das JBS wird durch Mutationen im UBR1-Gen verursacht. UBR1 kodiert für eine Ubiquitin-Ligase.<ref name="jbaur" /><ref name="jbge" /> Ubiquitine sind in eukaryotischen Organismen universal exprimierte Proteine. Sie spielen eine Rolle in der posttranslationellen Modifikation anderer Proteine, indem sie sie bei Bedarf für den Abbau markieren.<ref name="ubick">J Wang, MA Maldonado: The ubiquitin-proteasome system and its role in inflammatory and autoimmune diseases. In: Cell. Mol. Immunol. Band 3, Nr. 4, August 2006, S. 255–261, PMID 16978533.</ref> Ubiquitine funktionieren so, dass die Ubiquitin-Ligasen ein Ubiquitin kovalent an einen Lysinrest des (fehlerhaften) Zielproteins binden. Die Ubiquitin-Ligasen wiederholen diesen Prozess, sodass sich mit der Zeit eine Kette von Ubiquitinen an den Zielproteinen bildet. Man nennt dies Polyubiquination. Dies ist ein Signal für das Proteasom, das fehlerhafte Zielprotein abzubauen.<ref name="ubick" /> Auf diese Weise spielt das Ubiquitin-Proteasom-System eine zentrale Rolle in der lysosomalen Degradation intracellulärer Proteine.
Aber Ubiquitine können auch an der posttranslationalen Modifikation normaler Proteine beteiligt sein.<ref name="ubick" /><ref name="u94">A Ciechanover: The ubiquitin-mediated proteolytic pathway: mechanisms of action and cellular physiology. In: Biological Chemistry Hoppe-Seyler. Band 375, Nr. 9, September 1994, S. 565–581, PMID 7840898.</ref><ref name="u04">A Ciechanover, K. Iwai: The ubiquitin system: from basic mechanisms to the patient bed. In: IUBMB Life. Band 56, Nr. 4, April 2004, S. 193–201, doi:10.1080/1521654042000223616, PMID 15230346.</ref> Beide Vorgänge, die posttranslationale Degradation und Modifikation sind in eukaryotischen Zellen wichtig für die Regulation zentraler Prozesse, wie der Zellteilung, bei Signalpfaden, der Apoptose, der Antwort auf Entzündungsreize und die Kontrolle von Entwicklungsprozessen.<ref name="u94" /><ref name="u04" />
Bei JBS führen die Mutationen des UBR1-Gens dazu, dass die Synthese der Ubiquitin-Ligase gestört oder unterbrochen ist.<ref name="jbaur" /><ref name="jbge" /> Bei gesunden Personen wird in den Pankreasdrüsengängen mehr UBR1 hergestellt als in allen anderen Zellen des Körpers.<ref name="jbaur" /> Die Funktionsstörung des Ubiquitin-Proteasom-Komplexes, die direkt auf die verminderte Produktion der Ubiquitin-Ligase zurückgeht, ist die unmittelbare Ursache für die chronisch-entzündlichen Prozesse im Pankreas, die mit dem Ersatz des Organstromas durch Fett- und Bindegewebe einhergeht und zu Fehlern in der Innervation der Acini und Langerhansschen Inseln führt. Sie ist auch verantwortlich für den Ausfall der Apoptose bei geschädigten Zellen und für eine fehlerhafte Proteinproduktion.<ref name="jbaur" /><ref name="gpan06">M. Zenker, J. Mayerle, A. Reis, MM Lerch: Genetic basis and pancreatic biology of Johanson-Blizzard syndrome. In: Endocrinology and metabolism clinics of North America. Band 35, Nr. 2, Juni 2006, S. 243–253, vii-viii, doi:10.1016/j.ecl.2006.02.013, PMID 16632090.</ref><ref name="jbge" /> Dies gilt ebenso für andere Gewebe, die anfällig sind für eine fehlerhafte UBR1-Expression, insbesondere das kraniofacial Gebiet, das Zentralnervensystem, die Skelettmuskelinnervation und die Zahnbildung.<ref name="jbaur" /><ref name="jbge" /><ref name="jbliver" />
Beim JBS hat man im UBR1-Gen Mutationen gefunden, die zum Kettenabbruch führen (Nonsense-Mutationen), solche die zu einem Austausch einer Aminosäure führen (Missense-Mutationen) sowie Splice-Site-Mutationen bei beiden Elternteilen von betroffenen Patienten. Dies bestätigt die Annahme einer homozygoten Natur des JBS-Phänotyps. Die variable Ausprägung des Phänotyps mit einer Rest-Ubiquitin-Ligase-Aktivität bei einigen Patienten wird mit dem Vorkommen sogenannter hypomorpher Mutationen bei einem Elternteil erklärt.<ref name="jbaur" /><ref name="gpan06" /><ref name="jbge" /><ref name="card08" /><ref name="jbliver" /> Das UBR1-Gen liegt auf dem menschlichen Chromosom 15.<ref name="jbge" />
Klinisches Bild
Störungen der Pankreasfunktion
Das Kardinalsymptom des JBS ist die exokrine Pankreasinsuffizienz.<ref name="jbaur" /><ref name="jbgh">BK Sandhu, MJ Brueton: Concurrent pancreatic and growth hormone insufficiency in Johanson-Blizzard syndrome. In: J Pediatr Gastroenterol Nutr. Band 9, Nr. 4, November 1989, S. 535–538, PMID 2621533.</ref><ref name="pand00">WJ Steinbach, RL Hintz: Diabetes mellitus and profound insulin resistance in Johanson-Blizzard syndrome. In: Journal of pediatric endocrinology & metabolism: JPEM. Band 13, Nr. 9, November 2000, ISSN 0334-018X, S. 1633–1636, PMID 11154160.</ref><ref name="jbge">M. Zenker, J. Mayerle, MM Lerch, A. Tagariello, K. Zerres, PR Durie, M. Beier, G. Hülskamp, C. Guzman, H. Rehder, FA Beemer, B. Hamel, P. Vanlieferinghen, R. Gershoni-Baruch, MW Vieira, M. Dumic, R. Auslender, VL Gil-Da-Silva-Lopes, S. Steinlicht, M. Rauh, SA Shalev, C. Thiel, AB Ekici, A. Winterpacht, YT Kwon, A. Varshavsky, A. Reis: Deficiency of UBR1, a ubiquitin ligase of the N-end rule pathway, causes pancreatic dysfunction, malformations and mental retardation (Johanson-Blizzard syndrome). In: Nature Genetics. Band 37, Nr. 12, Dezember 2005, S. 1345–1350, doi:10.1038/ng1681, PMID 16311597.</ref><ref name="jb98">F. Rosanowski, U. Hoppe, T. Hies, U. Eysholdt: Johanson-Blizzard syndrome. A complex dysplasia syndrome with aplasia of the nasal alae and inner ear deafness. In: HNO. Band 46, Nr. 10, Oktober 1998, S. 876–878, doi:10.1007/s001060050328, PMID 9846268.</ref> Der damit einhergehende Mangel an Lipase, Trypsin, Trypsinogen und anderen Bestandteilen des Pankreassekretes führt insbesondere auch zu Fett-Malabsorption und stellt zusammen mit einer Störungen der endokrinen Pankreasfunktionen (gestörte Glucagon-Sekretion bei fehlenden Reaktion des Pankreas auf eine Hypoglykämie) die Hauptprobleme bei Patienten mit einem JBS dar.<ref name="jbaur" /><ref name="gpan06" /><ref name="gluc04">T. Takahashi, M. Fujishima, S. Tsuchida, M. Enoki, G. Takada: Johanson-blizzard syndrome: loss of glucagon secretion response to insulin-induced hypoglycemia. In: Journal of pediatric endocrinology & metabolism: JPEM. Band 17, Nr. 8, August 2004, ISSN 0334-018X, S. 1141–1144, PMID 15379429.</ref> Bei JBS kann die exokrine Pankreasinsuffizienz, die zusammen mit entwicklungsbedingten Störungen der Apoptose im Pankreasgewebe, sowie pränataler und chronischer entzündlicher Schädigung der Pankreasdrüsengänge auftritt als Folge einer kongenitalen Verfettung der Pankreasdrüsengänge in Erscheinung treten.<ref name="jbaur" /><ref name="gpan06" /><ref name="gluc04" /><ref name="adip79">DL Daentl, JL Frías, EF Gilbert, JM Opitz: The Johanson-Blizzard syndrome: case report and autopsy findings. In: American journal of medical genetics. Band 3, Nr. 2, 1979, S. 129–135, doi:10.1002/ajmg.1320030203, PMID 474625.</ref><ref name="path94">NL Jones, PM Hofley, PR Durie: Pathophysiology of the pancreatic defect in Johanson-Blizzard syndrome: a disorder of acinar development. In: The Journal of Pediatrics. Band 125, Nr. 3, September 1994, S. 406–408, doi:10.1016/S0022-3476(05)83286-X, PMID 8071749.</ref> Es wurden Fälle berichtet, bei denen es zu einer vollständigen Verfettung des Pankreas gekommen ist. Dabei handelt es sich um einen fortschreitenden, manchmal tödlich verlaufenden Prozess.<ref name="adip79" />
Das JBS geht, wie bereits erwähnt, auch mit einer endokrinen Pankreasinsuffizienz einher.<ref name="jbaur" /> In den Langerhans-Inseln werden die Hormone Glucagon, Insulin und Somatostatin produziert. Beim JBS kann es zu einem bindegewebigen Umbau des Pankreas kommen, mit der Folge eines fettigen Ersatzes oder einer fehlerhaften Innervation der Inseln.<ref name="jbaur" /><ref name="pand00" /><ref name="gluc04" /><ref name="diab93">K. Nagashima, H. Yagi, T. Kuroume: A case of Johanson-Blizzard syndrome complicated by diabetes mellitus. In: Clinical genetics. Band 43, Nr. 2, Februar 1993, ISSN 0009-9163, S. 98–100, PMID 8448911.</ref><ref name="jboy89">NS Gould, JB Paton, AR Bennett: Johanson-Blizzard syndrome: clinical and pathological findings in 2 sibs. In: American journal of medical genetics. Band 33, Nr. 2, Juni 1989, S. 194–199, doi:10.1002/ajmg.1320330212, PMID 2669481.</ref> Dies führt häufig zu einem Diabetes mellitus. In einem Fall wurde ursächlich dafür auch eine Insulinresistenz beschrieben.<ref name="pand00" /><ref name="diab93" /> Die Produktion von Pankreassekret zusammen mit Elektrolyten und Bikarbonat ist bei Patienten mit JBS oft nicht beeinträchtigt.<ref name="jbaur" />
Weitere endokrine Störungen
Beim JBS können auch noch andere endokrine Störungen auftreten. So wurden Hypothyreose,<ref name="jbec">ML Kulkarni, SK Shetty, KS Kallambella, PM Kulkarni: Johanson--blizzard syndrome. In: Indian journal of pediatrics. Band 71, Nr. 12, Dezember 2004, S. 1127–1129, doi:10.1007/BF02829829, PMID 15630323.</ref> Mangel an Wachstumshormon<ref name="jbaur" /><ref name="gluc04" /> und Hypophyseninsuffizienz<ref name="jbaur" /> beobachtet. Bei letzterem wurden Hamartome und Bildungsstörungen der Adenohypophyse als Ursache gefunden.<ref name="pit07">WH Hoffman, JR Lee, K. Kovacs, H. Chen, F. Yaghmai: Johanson-Blizzard syndrome: autopsy findings with special emphasis on hypopituitarism and review of the literature. In: Pediatric and developmental pathology: the official journal of the Society for Pediatric Pathology and the Paediatric Pathology Society. Band 10, Nr. 1, Januar 2007, S. 55–60, doi:10.2350/06-05-0085.1, PMID 17378628.</ref> Die Wachstumsstörung und der daraus folgende Minderwuchs beim JBS können eine Folge des Wachstumshormonmangels bei Hypophysenvorderlappeninsuffizienz und damit einhergehender Fettmalabsorption sein.<ref name="jbaur" /><ref name="jbgh" /><ref name="jbdw">CR Fichter, GA Johnson, SR Braddock, JD Tobias: Perioperative care of the child with the Johanson-Blizzard syndrome. In: Paediatr Anaesth. Band 13, Nr. 1, Januar 2003, S. 72–75, PMID 12535044.</ref>
Nase
Die Fehlbildungen der Nasenflügel ist ein charakteristisches Merkmal des JBS.<ref name="jbaur" /><ref name="jbec" /><ref name="jb98" /> Es wird eine teilweise Anlage und auch vollständige Abwesenheit von Knorpel, Muskel- und Bindegewebe der Nase beschrieben. Dies resultiert in einem sehr ungewöhnlichen Aussehen der Nase bei den Patienten.<ref name="jb98" /><ref name="omim">Johanson-Blizzard-Syndrom. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:153: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch)</ref>
Nervensystem
Viele Patienten mit einem JBS zeigen eine Minderbegabung, die unterschiedlich stark ausgeprägt sein kann.<ref name="jbaur" /><ref name="jbge" /><ref name="intel">JB Moeschler, MJ Polak, JJ Jenkins, RS Amato: The Johanson-Blizzard syndrome: a second report of full autopsy findings. In: Am. J. Med. Genet. Band 26, Nr. 1, Januar 1987, S. 133–138, doi:10.1002/ajmg.1320260120, PMID 3812553.</ref> Einzelne Fälle mit einer normalen Intelligenz und alterentsprechender sozialer Entwicklung wurden beschrieben.<ref name="jboy89" /><ref name="intel" />
Gehör
Veränderungen des Innenohres führen bei vielen Patienten mit einem JBS zu einer beidseitigen Innenohrschwerhörigkeit. Als Ursache wurden zystische Veränderungen von Cochlea und Gleichgewichtsorgan mit einer daraus folgenden Erweiterung beschrieben.<ref name="jb98" /><ref name="adip79" /><ref name="jbear">J. Braun, A. Lerner, R. Gershoni-Baruch: The temporal bone in the Johanson-Blizzard syndrome. A CT study. In: Pediatr Radiol. Band 21, Nr. 8, 1991, S. 580–583, PMID 1815181.</ref> Veränderungen des Schläfenbeins tragen zu den Hörschäden bei, weil dadurch Innervation und Entwicklung des Innenohrs beeinträchtigt werden.<ref name="jbear" /><ref>DE Bamiou, P. Phelps, T. Sirimanna: Temporal bone computed tomography findings in bilateral sensorineural hearing loss. In: Arch. Dis. Child. Band 82, Nr. 3, März 2000, S. 257–260, PMID 10685935, PMC 1718255 (freier Volltext).</ref>
Kraniofaziale Dysmorphien
Veränderungen, die Kopf, Gesicht, Kiefer (Anatomie) und Zähne betreffen werden unter dem Begriff kraniofaziale Dysmorphien zusammengefasst. Die beim JBS gefundenen Veränderungen sind vielgestaltig, sie betreffen folgende Organe, bzw. Körperteile: Defekte der Kopfschwarte mit unregelmäßigem Haarwuchs,<ref name="jbec" /><ref name="adip79" /> dünne Kopfhaut,<ref name="jb78">MK Mardin, M. Ghandour, NA Sakati, WL Nyhan: Johanson-Blizzard syndrome in a large inbred kindred with three involved members. In: Clin Genet. Band 14, Nr. 5, November 1978, S. 247–250, PMID 709902.</ref> bis Aplasia cutis congenita, vergrößerte Fontanelle,<ref name="jbdw" /> Größenminderung des Kopfes (Mikrozephalie),<ref name="jb78" /> gewölbte Stirn,<ref name="jbdw" /> Fehlen der Augenbrauen und Wimpern,<ref name="jbdw" /> Augenform ähnlich dem Downsyndrom,<ref name="jbear" /> Fisteln des Tränennasenganges,<ref name="adip79" /> abgeflachte Ohrmuscheln.<ref name="jbdw" /> Mikrognathie (kleine Kiefer, wobei vorwiegend der Unterkiefer betroffen ist),<ref name="jbdw" /><ref name="surg95">S. Kobayashi, K. Ohmori, J. Sekiguchi: Johanson-Blizzard syndrome facial anomaly and its correction using a microsurgical bone graft and tripartite osteotomy. In: J Craniofac Surg. Band 6, Nr. 5, September 1995, S. 382–385, doi:10.1097/00001665-199509000-00011, PMID 9020718.</ref><ref name="crafac">N. Motohashi, S. Pruzansky, D. Day: Roentgencephalometric analysis of craniofacial growth in the Johanson-Blizzard syndrome. In: J Craniofac Genet Dev Biol. Band 1, Nr. 1, 1981, S. 57–72, PMID 7341643.</ref> angeborene Spaltbildung der Knochen in der Umgebung der Augenhöhle<ref name="surg95" /> und fehlerhaft angelegte Milchzähne bei Fehlen der dauerhaften Zähne,<ref name="adip79" /><ref name="jbdw" /> oder einer Mikrodontie.
Störungen anderer Organsysteme
Weitere angeborene Störungen betreffen andere Organe. Die weniger häufig vorkommenden Störungen sind: Analatresie,<ref name="jbliver">MS Al-Dosari, S. Al-Muhsen, A. Al-Jazaeri, J. Mayerle, M. Zenker, FS Alkuraya: Johanson-Blizzard syndrome: report of a novel mutation and severe liver involvement. In: Am. J. Med. Genet. A. 146A, Nr. 14, Juli 2008, S. 1875–1879, doi:10.1002/ajmg.a.32401, PMID 18553553.</ref> Vesikorenaler Reflux;<ref name="jbdw" /> Doppelanlagen von Uterus und Vagina bei Mädchen,<ref name="jb98" /> Neugeborenengelbsucht aufgrund einer Leberfibrose mit portaler Hypertension;<ref name="jbliver" /> Dilatative Kardiomyopathie,<ref name="card08">M. Elting, A. Kariminejad, ML de Sonnaville et al.: Johanson-Blizzard syndrome caused by identical UBR1 mutations in two unrelated girls, one with a cardiomyopathy. In: Am. J. Med. Genet. A. 146A, Nr. 23, Dezember 2008, S. 3058–3061, doi:10.1002/ajmg.a.32566, PMID 19006206.</ref> Dextrokardie,<ref name="jbaur" /> Atriumseptumdefekt und Ventrikelseptumdefekt;<ref name="jbaur" /> geringes Geburtsgewicht,<ref name="cata"></ref> Gedeihstörung,<ref name="cata" /> Muskelhypotonie;<ref name="jb78" /> Angeborener Katarakt<ref name="cata" /> * und Café-au-lait-Flecke.<ref name="jbec" />
Diagnose und Differentialdiagnose
Übersichtsarbeiten verschiedener Autoren haben unabhängig von der Anzahl der bisher publizierten Fälle die exokrine Pankreasinsuffizienz als Kardinalsymptom beschrieben.<ref name="jbaur" /> Klinisch wird dies aufgrund des progressiven Charakters der Gewebeschädigung aber nicht immer von Anfang an beobachtet. Im Verlauf des ersten Lebensjahres der Kinder stellt sich üblicherweise ein typisches Bild eines Malabsorptionssyndroms mit voluminösen, fettigen Stühlen ein. Betrachtet man die am häufigsten vorkommenden Symptome, dann findet sich in etwa einem Dutzend Publikationen (n=38) die Kombination von Malabsorptionssyndrom aufgrund exokriner Pankreasinsuffizienz, Hypoplasie der Nasenflügel, Minderbegabung und Kopfhautläsionen.<ref>MW Vieira, VL Lopes, H Teruya, L Guimarães-Lamonato, LC Oliveira, CD Costa: Johanson-Blizzard syndrome: the importance of differential diagnostic in pediatrics. In: J Pediatr (Rio J)., September-Oktober 2002, 78(5), S. 433–436. PMID 14647752.</ref> Ältere Arbeiten haben bei geringerer Fallzahl (n=22) zudem einen Minderwuchs als häufiges Symptom aufgelistet.<ref>JA Hurst, M. Baraitser: Johanson-Blizzard syndrome. In: J Med Genet., Januar 1989, 26(1), S. 45–48. PMID 2645405</ref> In Fällen, in denen die Patienten keine oder nur diskrete weitere Zeichen haben, stellt sich dann die Differentialdiagnose einer angeborenen Pankreasinsuffizienz. Hier kommen außer dem JBS im Wesentlichen nur die Cystische Fibrose und das Shwachman-Bodian-Diamond-Syndrom (SBDS) in Frage. Falls aufgrund der sonstigen klinischen Befunde eine CF nicht infrage kommt, kann die Differentialdiagnose zum SBDS einfach anhand der beim JBS intakten Bicarbonat-Ausscheidung getroffen werden. Eine genetische Analyse bestätigt dann die Verdachtsdiagnose.<ref name="jbaur" /> In den weitaus überwiegenden bisher beschriebenen Fällen, kann eine Verdachtsdiagnose anhand der Kombination der Pankreasinsuffizienz zusammen mit den häufigsten Auffälligkeiten gestellt werden. Dies sind (in fast allen Fällen) die Hypoplasie oder Aplasie der Nasenflügel verbunden mit dem Vorliegen einer schmalen, langen Oberlippe, die den Patienten ein sehr charakteristisches Aussehen verleiht, sowie (seltener) Skalpdefekte, eine Innenohrschwerhörigkeit und eine Mikrozephalie. Minderwuchs und eine mentale Retardierung in sehr variablem Ausmaß können ebenfalls vorliegen.
Behandlung
Obwohl es keine Heilung für das JBS gibt, kann die Milderung einzelner Symptome durchaus erfolgreich sein. Dabei bestimmen der Schweregrad der Ausprägung einzelner Symptome die Notwendigkeit und die Erfolgsaussichten der ausgewählten Behandlungsverfahren. Die Pankreasinsuffizienz wird gewöhnlich mit Pankreatin substituiert, zudem stehen Rizoenzyme zur Verfügung.<ref name="jbaur" /><ref>Schneider et al.: Pancreatic enzyme replacement therapy: Comparative effects of conventional and enteric-coated microspheric pancreatin and acid-stable fungal enzyme preparations on steatorrhoea in chronic pancreatitis. In: Hepato Gastroenterol., 1985, 32, S. 97–102.</ref> Die kraniofazialen und Skelett-Deformitäten können falls nötig chirurgisch korrigiert werden.<ref name="surg95" /> Bei Hörminderungen können Hörhilfen verordnet und entsprechende Schulungen angezeigt sein.<ref name="jbear" /><ref name="jboy89" /> Patienten mit einer Minderbegabung profitieren von speziell für JBS-Erkrankte angepasste ergotherapeutische Maßnahmen.<ref>JF Prater, K. D’Addio: Johanson-Blizzard syndrome – a case study, behavioral manifestations, and successful treatment strategies. In: Biol. Psychiatry. Band 51, Nr. 6, 2002, S. 515–517, PMID 11922888.</ref>
Geschichte
Bereits im Jahre 1965 wurde das Krankheitsbild als Trypsinogenmangel durch den US-amerikanischen Arzt Philip L. Townes (18. Februar 1927 bis 1. April 2017) beschrieben,<ref>P. L. Townes: Trypsinogen Deficiency Disease. In: The Journal of pediatrics. Band 66, Februar 1965, S. 275–285; doi:10.1016/s0022-3476(65)80184-6, PMID 14258916.</ref><ref>Trypsinogen deficiency. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:153: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch)</ref> dann weitere Betroffene durch die US-amerikanischen Kinderärzte M. D. Morris und D. A. Fisher, 1967.<ref>M. D. Morris, D. A. Fisher: Trypsinogen deficiency disease. In: American journal of diseases of children. Band 114, Nummer 2, August 1967, S. 203–208; doi:10.1001/archpedi.1967.02090230133019, PMID 5006445.</ref> Die israelische Humangenetikerin Ruth Gershoni-Baruch und Mitarbeiter stellten fest, dass es sich bei den vorbeschriebenen Patienten um das Johanson-Blizzard-Syndrom handelte.<ref>R. Gershoni-Baruch, A. Lerner, J. Braun, Y. Katzir, T. C. Iancu, A. Benderly: Johanson-Blizzard syndrome: clinical spectrum and further delineation of the syndrome. In: American journal of medical genetics. Band 35, Nummer 4, April 1990, S. 546–551; doi:10.1002/ajmg.1320350421, PMID 2185632 (Review).</ref><ref>Johanson-Blizzard syndrome. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:153: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch)</ref>
Siehe auch
Weblinks
- Johanson-Blizzard-Syndrom. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:153: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch)
Einzelnachweise
<references />