Johanson-Blizzard-Syndrom
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| {{#if: Q45.0 | Q45.0 | Eintrag fehlt }} | Sonstige angeborene Fehlbildungen des Verdauungssystems | Eintrag fehlt }} |
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Das Johanson-Blizzard Syndrom (JBS) ist eine seltene, manchmal tödlich verlaufende Erbkrankheit mehrerer Organsysteme, die durch eine gestörte Entwicklung von Bauchspeicheldrüse, Nase und Kopfschwarte gekennzeichnet ist und mit Intelligenzminderung, Hörverlust und Kleinwuchs einhergeht. Die Störung wird gelegentlich als ektodermale Dysplasie beschrieben und üblicherweise als eine erblich bedingte Erkrankung der Bauchspeicheldrüse betrachtet. Die Erkrankung ist nach den amerikanischen Kinderärzten Ann J. Johanson und Robert M. Blizzard benannt, die diese Störung 1971 erstmals beschrieben haben.<ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref>
Erbgang
Das Johanson-Blizzard-Syndrom wird autosomal rezessiv vererbt.<ref name="jbaur">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Das bedeutet, dass Mutationen auf beiden Allelen des Ubiquitin-Gens notwendig sind, um den entsprechenden Phänotyp zur Ausprägung zu bringen. Die Eltern der Betroffenen (Carrier) sind dabei üblicherweise phänotypisch gesund.
Pathophysiologie
Das JBS wird durch Mutationen im UBR1-Gen verursacht. UBR1 kodiert für eine Ubiquitin-Ligase.<ref name="jbaur" /><ref name="jbge" /> Ubiquitine sind in eukaryotischen Organismen universal exprimierte Proteine. Sie spielen eine Rolle in der posttranslationellen Modifikation anderer Proteine, indem sie sie bei Bedarf für den Abbau markieren.<ref name="ubick">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Ubiquitine funktionieren so, dass die Ubiquitin-Ligasen ein Ubiquitin kovalent an einen Lysinrest des (fehlerhaften) Zielproteins binden. Die Ubiquitin-Ligasen wiederholen diesen Prozess, sodass sich mit der Zeit eine Kette von Ubiquitinen an den Zielproteinen bildet. Man nennt dies Polyubiquination. Dies ist ein Signal für das Proteasom, das fehlerhafte Zielprotein abzubauen.<ref name="ubick" /> Auf diese Weise spielt das Ubiquitin-Proteasom-System eine zentrale Rolle in der lysosomalen Degradation intracellulärer Proteine.
Aber Ubiquitine können auch an der posttranslationalen Modifikation normaler Proteine beteiligt sein.<ref name="ubick" /><ref name="u94">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref><ref name="u04">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Beide Vorgänge, die posttranslationale Degradation und Modifikation sind in eukaryotischen Zellen wichtig für die Regulation zentraler Prozesse, wie der Zellteilung, bei Signalpfaden, der Apoptose, der Antwort auf Entzündungsreize und die Kontrolle von Entwicklungsprozessen.<ref name="u94" /><ref name="u04" />
Bei JBS führen die Mutationen des UBR1-Gens dazu, dass die Synthese der Ubiquitin-Ligase gestört oder unterbrochen ist.<ref name="jbaur" /><ref name="jbge" /> Bei gesunden Personen wird in den Pankreasdrüsengängen mehr UBR1 hergestellt als in allen anderen Zellen des Körpers.<ref name="jbaur" /> Die Funktionsstörung des Ubiquitin-Proteasom-Komplexes, die direkt auf die verminderte Produktion der Ubiquitin-Ligase zurückgeht, ist die unmittelbare Ursache für die chronisch-entzündlichen Prozesse im Pankreas, die mit dem Ersatz des Organstromas durch Fett- und Bindegewebe einhergeht und zu Fehlern in der Innervation der Acini und Langerhansschen Inseln führt. Sie ist auch verantwortlich für den Ausfall der Apoptose bei geschädigten Zellen und für eine fehlerhafte Proteinproduktion.<ref name="jbaur" /><ref name="gpan06">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref><ref name="jbge" /> Dies gilt ebenso für andere Gewebe, die anfällig sind für eine fehlerhafte UBR1-Expression, insbesondere das kraniofacial Gebiet, das Zentralnervensystem, die Skelettmuskelinnervation und die Zahnbildung.<ref name="jbaur" /><ref name="jbge" /><ref name="jbliver" />
Beim JBS hat man im UBR1-Gen Mutationen gefunden, die zum Kettenabbruch führen (Nonsense-Mutationen), solche die zu einem Austausch einer Aminosäure führen (Missense-Mutationen) sowie Splice-Site-Mutationen bei beiden Elternteilen von betroffenen Patienten. Dies bestätigt die Annahme einer homozygoten Natur des JBS-Phänotyps. Die variable Ausprägung des Phänotyps mit einer Rest-Ubiquitin-Ligase-Aktivität bei einigen Patienten wird mit dem Vorkommen sogenannter hypomorpher Mutationen bei einem Elternteil erklärt.<ref name="jbaur" /><ref name="gpan06" /><ref name="jbge" /><ref name="card08" /><ref name="jbliver" /> Das UBR1-Gen liegt auf dem menschlichen Chromosom 15.<ref name="jbge" />
Klinisches Bild
Störungen der Pankreasfunktion
Das Kardinalsymptom des JBS ist die exokrine Pankreasinsuffizienz.<ref name="jbaur" /><ref name="jbgh">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref><ref name="pand00">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref><ref name="jbge">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref><ref name="jb98">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Der damit einhergehende Mangel an Lipase, Trypsin, Trypsinogen und anderen Bestandteilen des Pankreassekretes führt insbesondere auch zu Fett-Malabsorption und stellt zusammen mit einer Störungen der endokrinen Pankreasfunktionen (gestörte Glucagon-Sekretion bei fehlenden Reaktion des Pankreas auf eine Hypoglykämie) die Hauptprobleme bei Patienten mit einem JBS dar.<ref name="jbaur" /><ref name="gpan06" /><ref name="gluc04">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Bei JBS kann die exokrine Pankreasinsuffizienz, die zusammen mit entwicklungsbedingten Störungen der Apoptose im Pankreasgewebe, sowie pränataler und chronischer entzündlicher Schädigung der Pankreasdrüsengänge auftritt als Folge einer kongenitalen Verfettung der Pankreasdrüsengänge in Erscheinung treten.<ref name="jbaur" /><ref name="gpan06" /><ref name="gluc04" /><ref name="adip79">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref><ref name="path94">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Es wurden Fälle berichtet, bei denen es zu einer vollständigen Verfettung des Pankreas gekommen ist. Dabei handelt es sich um einen fortschreitenden, manchmal tödlich verlaufenden Prozess.<ref name="adip79" />
Das JBS geht, wie bereits erwähnt, auch mit einer endokrinen Pankreasinsuffizienz einher.<ref name="jbaur" /> In den Langerhans-Inseln werden die Hormone Glucagon, Insulin und Somatostatin produziert. Beim JBS kann es zu einem bindegewebigen Umbau des Pankreas kommen, mit der Folge eines fettigen Ersatzes oder einer fehlerhaften Innervation der Inseln.<ref name="jbaur" /><ref name="pand00" /><ref name="gluc04" /><ref name="diab93">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref><ref name="jboy89">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Dies führt häufig zu einem Diabetes mellitus. In einem Fall wurde ursächlich dafür auch eine Insulinresistenz beschrieben.<ref name="pand00" /><ref name="diab93" /> Die Produktion von Pankreassekret zusammen mit Elektrolyten und Bikarbonat ist bei Patienten mit JBS oft nicht beeinträchtigt.<ref name="jbaur" />
Weitere endokrine Störungen
Beim JBS können auch noch andere endokrine Störungen auftreten. So wurden Hypothyreose,<ref name="jbec">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Mangel an Wachstumshormon<ref name="jbaur" /><ref name="gluc04" /> und Hypophyseninsuffizienz<ref name="jbaur" /> beobachtet. Bei letzterem wurden Hamartome und Bildungsstörungen der Adenohypophyse als Ursache gefunden.<ref name="pit07">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Die Wachstumsstörung und der daraus folgende Minderwuchs beim JBS können eine Folge des Wachstumshormonmangels bei Hypophysenvorderlappeninsuffizienz und damit einhergehender Fettmalabsorption sein.<ref name="jbaur" /><ref name="jbgh" /><ref name="jbdw">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref>
Nase
Die Fehlbildungen der Nasenflügel ist ein charakteristisches Merkmal des JBS.<ref name="jbaur" /><ref name="jbec" /><ref name="jb98" /> Es wird eine teilweise Anlage und auch vollständige Abwesenheit von Knorpel, Muskel- und Bindegewebe der Nase beschrieben. Dies resultiert in einem sehr ungewöhnlichen Aussehen der Nase bei den Patienten.<ref name="jb98" /><ref name="omim">{{#ifeq: | kurz | 243800 | Johanson-Blizzard-Syndrom. }}{{#ifeq: | kurz | | In: {{#invoke:Vorlage:lang|flat}}. (englisch)}}</ref>
Nervensystem
Viele Patienten mit einem JBS zeigen eine Minderbegabung, die unterschiedlich stark ausgeprägt sein kann.<ref name="jbaur" /><ref name="jbge" /><ref name="intel">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Einzelne Fälle mit einer normalen Intelligenz und alterentsprechender sozialer Entwicklung wurden beschrieben.<ref name="jboy89" /><ref name="intel" />
Gehör
Veränderungen des Innenohres führen bei vielen Patienten mit einem JBS zu einer beidseitigen Innenohrschwerhörigkeit. Als Ursache wurden zystische Veränderungen von Cochlea und Gleichgewichtsorgan mit einer daraus folgenden Erweiterung beschrieben.<ref name="jb98" /><ref name="adip79" /><ref name="jbear">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Veränderungen des Schläfenbeins tragen zu den Hörschäden bei, weil dadurch Innervation und Entwicklung des Innenohrs beeinträchtigt werden.<ref name="jbear" /><ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref>
Kraniofaziale Dysmorphien
Veränderungen, die Kopf, Gesicht, Kiefer (Anatomie) und Zähne betreffen werden unter dem Begriff kraniofaziale Dysmorphien zusammengefasst. Die beim JBS gefundenen Veränderungen sind vielgestaltig, sie betreffen folgende Organe, bzw. Körperteile: Defekte der Kopfschwarte mit unregelmäßigem Haarwuchs,<ref name="jbec" /><ref name="adip79" /> dünne Kopfhaut,<ref name="jb78">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> bis Aplasia cutis congenita, vergrößerte Fontanelle,<ref name="jbdw" /> Größenminderung des Kopfes (Mikrozephalie),<ref name="jb78" /> gewölbte Stirn,<ref name="jbdw" /> Fehlen der Augenbrauen und Wimpern,<ref name="jbdw" /> Augenform ähnlich dem Downsyndrom,<ref name="jbear" /> Fisteln des Tränennasenganges,<ref name="adip79" /> abgeflachte Ohrmuscheln.<ref name="jbdw" /> Mikrognathie (kleine Kiefer, wobei vorwiegend der Unterkiefer betroffen ist),<ref name="jbdw" /><ref name="surg95">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref><ref name="crafac">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> angeborene Spaltbildung der Knochen in der Umgebung der Augenhöhle<ref name="surg95" /> und fehlerhaft angelegte Milchzähne bei Fehlen der dauerhaften Zähne,<ref name="adip79" /><ref name="jbdw" /> oder einer Mikrodontie.
Störungen anderer Organsysteme
Weitere angeborene Störungen betreffen andere Organe. Die weniger häufig vorkommenden Störungen sind: Analatresie,<ref name="jbliver">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Vesikorenaler Reflux;<ref name="jbdw" /> Doppelanlagen von Uterus und Vagina bei Mädchen,<ref name="jb98" /> Neugeborenengelbsucht aufgrund einer Leberfibrose mit portaler Hypertension;<ref name="jbliver" /> Dilatative Kardiomyopathie,<ref name="card08">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Dextrokardie,<ref name="jbaur" /> Atriumseptumdefekt und Ventrikelseptumdefekt;<ref name="jbaur" /> geringes Geburtsgewicht,<ref name="cata">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Gedeihstörung,<ref name="cata" /> Muskelhypotonie;<ref name="jb78" /> Angeborener Katarakt<ref name="cata" /> * und Café-au-lait-Flecke.<ref name="jbec" />
Diagnose und Differentialdiagnose
Übersichtsarbeiten verschiedener Autoren haben unabhängig von der Anzahl der bisher publizierten Fälle die exokrine Pankreasinsuffizienz als Kardinalsymptom beschrieben.<ref name="jbaur" /> Klinisch wird dies aufgrund des progressiven Charakters der Gewebeschädigung aber nicht immer von Anfang an beobachtet. Im Verlauf des ersten Lebensjahres der Kinder stellt sich üblicherweise ein typisches Bild eines Malabsorptionssyndroms mit voluminösen, fettigen Stühlen ein. Betrachtet man die am häufigsten vorkommenden Symptome, dann findet sich in etwa einem Dutzend Publikationen (n=38) die Kombination von Malabsorptionssyndrom aufgrund exokriner Pankreasinsuffizienz, Hypoplasie der Nasenflügel, Minderbegabung und Kopfhautläsionen.<ref>MW Vieira, VL Lopes, H Teruya, L Guimarães-Lamonato, LC Oliveira, CD Costa: Johanson-Blizzard syndrome: the importance of differential diagnostic in pediatrics. In: J Pediatr (Rio J)., September-Oktober 2002, 78(5), S. 433–436. PMID 14647752.</ref> Ältere Arbeiten haben bei geringerer Fallzahl (n=22) zudem einen Minderwuchs als häufiges Symptom aufgelistet.<ref>JA Hurst, M. Baraitser: Johanson-Blizzard syndrome. In: J Med Genet., Januar 1989, 26(1), S. 45–48. PMID 2645405</ref> In Fällen, in denen die Patienten keine oder nur diskrete weitere Zeichen haben, stellt sich dann die Differentialdiagnose einer angeborenen Pankreasinsuffizienz. Hier kommen außer dem JBS im Wesentlichen nur die Cystische Fibrose und das Shwachman-Bodian-Diamond-Syndrom (SBDS) in Frage. Falls aufgrund der sonstigen klinischen Befunde eine CF nicht infrage kommt, kann die Differentialdiagnose zum SBDS einfach anhand der beim JBS intakten Bicarbonat-Ausscheidung getroffen werden. Eine genetische Analyse bestätigt dann die Verdachtsdiagnose.<ref name="jbaur" /> In den weitaus überwiegenden bisher beschriebenen Fällen, kann eine Verdachtsdiagnose anhand der Kombination der Pankreasinsuffizienz zusammen mit den häufigsten Auffälligkeiten gestellt werden. Dies sind (in fast allen Fällen) die Hypoplasie oder Aplasie der Nasenflügel verbunden mit dem Vorliegen einer schmalen, langen Oberlippe, die den Patienten ein sehr charakteristisches Aussehen verleiht, sowie (seltener) Skalpdefekte, eine Innenohrschwerhörigkeit und eine Mikrozephalie. Minderwuchs und eine mentale Retardierung in sehr variablem Ausmaß können ebenfalls vorliegen.
Behandlung
Obwohl es keine Heilung für das JBS gibt, kann die Milderung einzelner Symptome durchaus erfolgreich sein. Dabei bestimmen der Schweregrad der Ausprägung einzelner Symptome die Notwendigkeit und die Erfolgsaussichten der ausgewählten Behandlungsverfahren. Die Pankreasinsuffizienz wird gewöhnlich mit Pankreatin substituiert, zudem stehen Rizoenzyme zur Verfügung.<ref name="jbaur" /><ref>Schneider et al.: Pancreatic enzyme replacement therapy: Comparative effects of conventional and enteric-coated microspheric pancreatin and acid-stable fungal enzyme preparations on steatorrhoea in chronic pancreatitis. In: Hepato Gastroenterol., 1985, 32, S. 97–102.</ref> Die kraniofazialen und Skelett-Deformitäten können falls nötig chirurgisch korrigiert werden.<ref name="surg95" /> Bei Hörminderungen können Hörhilfen verordnet und entsprechende Schulungen angezeigt sein.<ref name="jbear" /><ref name="jboy89" /> Patienten mit einer Minderbegabung profitieren von speziell für JBS-Erkrankte angepasste ergotherapeutische Maßnahmen.<ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref>
Geschichte
Bereits im Jahre 1965 wurde das Krankheitsbild als Trypsinogenmangel durch den US-amerikanischen Arzt Philip L. Townes (18. Februar 1927 bis 1. April 2017) beschrieben,<ref>P. L. Townes: Trypsinogen Deficiency Disease. In: The Journal of pediatrics. Band 66, Februar 1965, S. 275–285; doi:10.1016/s0022-3476(65)80184-6, PMID 14258916.</ref><ref>{{#ifeq: trypsinogen deficiency | kurz | 614044 | Trypsinogen deficiency. }}{{#ifeq: trypsinogen deficiency | kurz | | In: {{#invoke:Vorlage:lang|flat}}. (englisch)}}</ref> dann weitere Betroffene durch die US-amerikanischen Kinderärzte M. D. Morris und D. A. Fisher, 1967.<ref>M. D. Morris, D. A. Fisher: Trypsinogen deficiency disease. In: American journal of diseases of children. Band 114, Nummer 2, August 1967, S. 203–208; doi:10.1001/archpedi.1967.02090230133019, PMID 5006445.</ref> Die israelische Humangenetikerin Ruth Gershoni-Baruch und Mitarbeiter stellten fest, dass es sich bei den vorbeschriebenen Patienten um das Johanson-Blizzard-Syndrom handelte.<ref>R. Gershoni-Baruch, A. Lerner, J. Braun, Y. Katzir, T. C. Iancu, A. Benderly: Johanson-Blizzard syndrome: clinical spectrum and further delineation of the syndrome. In: American journal of medical genetics. Band 35, Nummer 4, April 1990, S. 546–551; doi:10.1002/ajmg.1320350421, PMID 2185632 (Review).</ref><ref>{{#ifeq: johanson-blizzard syndrome | kurz | 243800 | Johanson-Blizzard syndrome. }}{{#ifeq: johanson-blizzard syndrome | kurz | | In: {{#invoke:Vorlage:lang|flat}}. (englisch)}}</ref>
Siehe auch
Weblinks
- {{#ifeq: | kurz | 243800 | Johanson-Blizzard-Syndrom. }}{{#ifeq: | kurz | | In: {{#invoke:Vorlage:lang|flat}}. (englisch)}}
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Einzelnachweise
<references />