Xenonukleinsäure

Xenonukleinsäuren (, kurz XNA) sind künstliche Varianten der natürlichen Nukleinsäuren RNA und DNA und damit Teil der Synthetischen Biologie. XNA ist ein synthetisches Polymer, das die gleichen Informationen wie DNA tragen kann, jedoch mit unterschiedlichen molekularen Bestandteilen. Wesentliches Merkmal ist, dass das Zuckermolekül (Ribose bzw. Desoxyribose) durch einen anderen Zucker (beispielsweise Threose oder eine Hexose), ein Zuckeranalogon (wie Ethylenglycol) oder eine andere Gruppe ersetzt ist.<ref name="Schmidt2012">Vorlage:Cite book/URLVorlage:Cite book/Meldung2Vorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung</ref> Die Entwicklung von sechs verschiedenen dieser künstlichen XNA-Nukleotide wurde im Dezember 2011 von Vitor B. Pinheiro und Kollegen zur Publikation eingereicht. Diese können wie RNA und DNA Nukleinsäurebrückenketten bilden, wodurch sich genetische Informationen speichern und abrufen lassen.<ref name="Pinheiro2012">Vorlage:Cite book/URLVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung2</ref> Die Vorsilbe „Xeno“ (und damit das „X“ in XNA) leitet sich ab vom griechischen und bedeutet „fremd“ oder „Fremdkörper“, was sich auf den Unterschied in der Molekülstruktur im Vergleich zu DNA oder RNA bezieht.<ref name=":1">Vorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/Name: [ XNA Is Synthetic DNA That's Stronger than the Real Thing.] In: Io9. , archiviert vom Vorlage:IconExternal (nicht mehr online verfügbar) am Vorlage:Cite book/URL; abgerufen am 7. März 2019 (). Vorlage:Cite book/URLVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung2Vorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung</ref>

Selbst wenn keine Nicht-Standard-Basen vorkommen, d. h. die genetische Information in den vier kanonischen DNA-Basen gespeichert ist, können natürliche DNA-Polymerasen diese Informationen nicht lesen und duplizieren. Somit ist die in XNA gespeicherte genetische Information „unsichtbar“ und daher für natürliche Organismen auf DNA-Basis unbrauchbar.<ref name="Schmidt1">Vorlage:Cite book/URLVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung2</ref>

Forschungsgeschichte

Die Struktur der DNA wurde 1953 entdeckt. Die exotischen DNA-ähnlichen Strukturen von XNA wurden erstmals in den frühen 2000er Jahren geschaffen. In Schwung kam die Forschung an XNA aber erst, als es gelang, ein spezielles Polymerase-Enzym zu entwickeln, das XNA aus einer DNA-Vorlage kopieren und auch wieder XNA in die DNA zurückkopieren kann.<ref name=":1" /> Beispielsweise haben Pinheiro et al. 2012 eine solche XNA-fähige Polymerase gefunden und patentiert<ref>Patent WO2013156786A1: Polymerase capable of producing non-dna nucleotide polymers. Veröffentlicht am 24. Oktober 2013, Erfinder: Chris Cozens, Philipp Holliger, Vitor Pinheiro.‌</ref>, die mit Sequenzen von ca. 100 bp Länge arbeiten kann.<ref name="Pinheiro2012" /> Das Studium der Herstellung und Anwendung von XNA hat so das Feld der Xenobiologie (als Teildisziplin der Synthetischen Biologie) geschaffen. Derzeit wird weiter an der Entwicklung synthetischer Polymerasen zur Transformation von XNA geforscht.

In jüngerer Zeit gelang es Philipp Holliger und Alexander Taylor (beide University of Cambridge), sogenannte XNAzyme herzustellen. Das sind XNA-Äquivalente zu den natürlichen Ribozymen und künstlichen Desoxyribozymen, die wie Enzyme als Bio-Katalysatoren wirken. Dies zeigt, dass XNAs nicht nur erbliche Informationen speichern, sondern auch katalytisch wirken können, was die Möglichkeit erhöht, dass das Leben einst mit anderen Nukleinsäuren als RNA oder DNA begonnen haben könnte.<ref>Vorlage:Cite book/Name: [ World's first artificial enzymes created using synthetic biology.] In: Medical Research Council. , archiviert vom Vorlage:IconExternal (nicht mehr online verfügbar) am Vorlage:Cite book/URL; abgerufen am 6. März 2019 (). Vorlage:Cite book/URLVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung2Vorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung</ref>

Aufbau

DNA- und RNA-Stränge werden gebildet, indem sogenannte Nukleotide als Bausteine zu lange Molekülketten aneinandergereiht werden. Ein Nukleotid besteht aus drei chemischen Bestandteilen:

• einem Phosphat
• einer Zuckergruppe mit fünf Kohlenstoff-Atomen (Pentose): Ribose bei RNA bzw. ihr Abkömmling Desoxyribose bei DNA
• und eine von fünf Standardbasen: Adenin (A), Guanin (G), Cytosin (C), sowie Uracil (U) bei RNA bzw. Thymin (T) bei DNA

Die Moleküle, die sich zu den sechs Xeno-Nukleinsäuren von Pinheiro et al. (Dezember 2011) zusammenfügen, sind nahezu identisch mit denen von DNA und RNA, mit einer Ausnahme: In XNA-Nukleotiden wurden die Desoxyribose- bzw. Ribosezuckergruppen von DNA und RNA durch andere chemische Strukturen ersetzt. Gleich sind meist das Phosphatrückgrat und im Normalfall auch die Basen. Diese Substitutionen machen XNAs funktional und strukturell analog zu DNA und RNA, obwohl sie unnatürlich und künstlich sind.<ref name="Pinheiro2012" /> Allerdings können die Basen ebenfalls – wie auch bei RNA oder DNA – modifiziert sein, etwa zu Pyrimidin.

Zu den bisher geschaffenen Arten von synthetischer XNA gehören:<ref name="Schmidt1" />

• 1,5-Anhydrohexitol-Nukleinsäure (, HNA)
• Cyclohexen-Nukleinsäure (, CeNA)
• Threonukleinsäure, genauer: α-l-Threose-Nukleinsäure (, TNA)<ref name="Depmeier2024"/>
• Glycolnukleinsäure (, GNA) mit Ethylenglycol
• Peptid-Nukleinsäure (, PNA) mit einem ‚Pseudopeptid‘, kein Phosphat
• 2′-Desoxy-2′-fluoro-arabino-Nukleinsäure (, FANA) und 2′-Desoxy-arabino-Nukleinsäure (, ANA),<ref>Feng Li Sanjay Sarkhel, Christopher J. Wilds et al.: 2′-Fluoroarabino- and Arabinonucleic Acid Show Different Conformations, Resulting in Deviating RNA Affinities and Processing of Their Heteroduplexes with RNA by RNase H, in: Biochemistry, 4. April 2006 Apr, 45(13), S. 4141–4152, doi:10.1021/bi052322r. PMC 2553321 (freier Volltext)</ref><ref>Mike McCrae: Life's First Genes May Have Contained a Nucleic Acid You've Probably Never Heard Of , auf: ScienceAlert/Nature vom 20. Januar 2020</ref> siehe Arabinosylnukleoside.
• L-aTNA, D-aTNA und SNA ()<ref>Keiji Murayama, Hiromu Kashida, Hiroyuki Asanuma: Acyclic L-threoninol nucleic acid (L-aTNA) with suitable structural rigidity cross-pairs with DNA and RNA, in: Chemical Communications Issue 30, 2015, doi:10.1039/C4CC09244A.</ref><ref name="Alagia2015" /> mit den stickstoffhaltigen Alkoholen Threoninol bzw. Serinol.<ref>Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu L-Threoninol: CAS-Nr.: Vorlage:CASRN, EG-Nr.: 803-664-7, ECHA-InfoCard: Vorlage:ECHA, GESTIS: , PubChem: 2033049, ChemSpider: 1534111, DrugBank: , Wikidata: Q27273483.</ref><ref name="Alagia2015">Adele Alagia, Montserrat Terrazas, Ramon Eritja: Modulation of the RNA Interference Activity Using Central Mismatched siRNAs and Acyclic Threoninol Nucleic Acids (aTNA) Units, in: Molecules 2015, 20(5), S. 7602–7619, doi:10.3390/molecules20057602, PDF, Fig. 1</ref>

Ein Spezialfall mit zusätzlichen Bindungen an der Zuckergruppe sind

• verbrückte Nukleinsäuren (, LNA) im Gegensatz zu unverbrückten Nukleinsäuren (, UNA)<ref>Niels Langkjær, Anna Pasternak, Jesper Wengel: UNA (unlocked nucleic acid): A flexible RNA mimic that allows engineering of nucleic acid duplex stability. In: Bioorganic & Medicinal Chemistry. Band 17, Nr. 15, 2009, S. 5420–5425, doi:10.1016/j.bmc.2009.06.045.</ref><ref>M. A. Campbell, J. Wengel: Locked vs. unlocked nucleic acids (LNA vs. UNA): contrasting structures work towards common therapeutic goals. In: Chemical Society reviews. Band 40, Nr. 12, Dezember 2011, S. 5680–5689, doi:10.1039/c1cs15048k, PMID 21556437 (Review).</ref>

Nukleinsäure-Bausteine von Xenonukleinsäuren vs. RNA/DNA
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Grundaufbau eines künstlichen XNA-Nukleotids – hier mit einer Hexose als Zucker	Grundaufbau eines natürlichen Nukleotids – mit Ribose (RNA) bzw. Desoxyribose (DNA) als Zucker
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Die Glycolnukleinsäure (GNA) (links) ist ein Beispiel für eine Xenonukleinsäure, da sie ein anderes Rückgrat () als die DNA (rechts) hat	Unterschiedliche in XNAs verwendete Zuckersubstituenten im Vergleich zu herkömmlicher, biologischer DNA und RNA
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2',3'-Ddidesoxyadenosinetriphosphate (ddATP) als Beispiel eines Didesoxynukleotids, die für die DNA-Sequenzierung nach Sanger verwendet werden	Desoxyadenosinmonoarsenat (dAMAs) als Beispiel für eine substituierte Phosphatgruppe (ab 2010 diskutiert als natürlich vorkommend in GFAJ-1-Bakterien)

Eigenschaften und potentielle Anwendungen

XNA kann mit natürlicher Nukleinsäure wechselwirken, ist aber wesentlich stabiler gegen Nukleinsäureabbaumechanismen, da es keine natürlichen Enzyme gibt, die für den Abbau von hexosebasierten Nukleotiden geeignet wären. Dadurch ließe sich diese Form von Erbinformationsträger verwenden, um virale oder bakterielle Genome bzw. Genomabschnitte zu markieren.

HNA könnte möglicherweise als Arzneimittel Verwendung finden, da es bestimmte Sequenzen erkennen und binden kann. Wissenschaftler konnten HNAs für die Bindung von Sequenzen isolieren, die auf HIV abzielen.<ref>Vorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/Name: [ Polymers perform non-DNA evolution.] In: Royal Society of Chemistry. , archiviert vom Vorlage:IconExternal (nicht mehr online verfügbar) am Vorlage:Cite book/URL; abgerufen am 6. März 2019 (). Vorlage:Cite book/URLVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung2Vorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung</ref>

Cyclohexen-Nukleinsäuren (CeNAs) mit einer Stereochemie, die der D-Form ähnelt, können mit sich selbst und mit RNA stabile Duplexe bilden, wohingegen die von CeNAs mit DNA gebildeten Duplexe weniger stabil sind.<ref>Vorlage:Cite book/URLVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung2</ref>

XNA kann ebenfalls als Katalysator eingesetzt werden, ähnlich wie RNA als Enzym (Ribozym) wirken kann. Es hat sich gezeigt, dass XNA sowohl DNA-, RNA- als auch andere XNA-Sequenzen spalten und ligieren kann, wobei die meisten Aktivitäten XNA-katalysierte Reaktionen an XNA-Molekülen selbst sind. Mit Hilfe dieser Forschung könnte entschieden werden, ob die Rollen von DNA und RNA im Leben durch natürliche Selektionsprozesse entstanden sind oder ob es sich um ein eher zufälliges Ereignis handelt.<ref>Vorlage:Cite book/URLVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung2</ref>

Siehe auch

• Xenobiologie
• DNA: Nicht-Standard-Basen
• Didesoxyribonukleosidtriphosphate (ddNTPs): Artifizielle Zwischenstufen bei der DNA-Sequenzierung nach Sanger.
• Desoxyadenosinmonoarsenat (dAMAs) siehe GFAJ-1 §Diskussion um den Einbau von Arsen in Biomoleküle (fraglicher Einbau in DNA bei Halomonas-Spezies GFAJ-1)

Weblinks

• Nina Weber: Forscher erschaffen künstliche DNA-Alternativen. Spiegel online, 19. April 2012.
• Synthetische Biologie – Was ist das?
• Nanostructures with improved stability for the development of more effective cancer nanomedicine. Auf EurekAlert! vom 20. April 2022; Quelle: Aarhus University (über azyklische TNA).
• Sarah Scoles: Leben auf anderen Welten. Auf: spektrum.de vom 9. Juli 2023, aktualisiert am 31. Juli 2023.

Weiterführende Literatur

• Robert Dörrenhaus, Philip K. Wagner, Leonie Wilczek, Sophie Lüggert, Tobias A. Behn, Martin Breugst, Stephanie Kath-Schorr: Investigating Halogen Bonds as Pairing Force in an Artificial DNA Base Pair. In: Journal of the American Chemical Society, 12. Februar 2026; doi:10.1021/jacs.5c23044 (englisch). Dazu:
  • Künstliches DNA-Basenpaar auf Basis von Halogenbindungen entwickelt. Auf: EurekAlert! vom 19. Februar 2026.

Einzelnachweise

<references> <ref name="Depmeier2024"> Hannah Depmeier and Stephanie Kath-Schorr: Expanding the Horizon of the Xeno Nucleic Acid Space: Threose Nucleic Acids with Increased Information Storage. In: ACS Publications: J. Am. Chem. Soc., 5. März 2024; doi:10.1021/jacs.3c14626 (englisch). Dazu:

• Forscherinnen entwickeln künstliche Bausteine des Lebens. Auf: EurekAlert! vom 8. März 2024. Quelle: Universität Köln.
• Unlocking TNA: Researchers Develop Artificial Building Blocks of Life. Auf: SciTechDaily vom 25. März 2024. Quelle: Universität Köln.

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