Praziquantel
Praziquantel ist ein Anthelminthikum, ein Medikament gegen Wurminfektionen. Es wirkt gegen Plattwürmer (Plathelminthes) wie Bandwürmer (Cestoda) und Saugwürmer (Trematoda) (einschließlich der Pärchenegel (Schistosoma)). Die durch den Wirkstoff verursachte Öffnung der Calciumkanäle der zusammenziehbaren Zellen der Wurmaußenhaut führt zur spastischen Lähmung des Wurmes, dessen Tod und Austreibung mit dem Stuhl bei Innenschmarotzern (Endoparasiten).
Entwicklungsgeschichte
Praziquantel wurde in den 1970er-Jahren im Rahmen einer Forschungskooperation der Bayer AG mit Merck entwickelt. 1980 wurde das Medikament unter dem Namen Biltricide erstmals vermarktet.<ref name="gelbe-liste.de">Vorlage:Internetquelle</ref>
Synthese
Eine vierstufige Synthese geht vom Isochinolin aus,<ref>Vorlage:Patent</ref><ref name="Andrews">Vorlage:Literatur</ref><ref name="A. Kleemann">A. Klemmann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances. 4. Auflage. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 1-58890-031-2.</ref> wobei im ersten Schritt in Gegenwart von Kaliumcyanid mittels Cyclohexancarbonsäurechlorid eine N-Acylierung entsprechend der Reissert-Reaktion realisiert wird. Die resultierende Additionsverbindung wird dann in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert, wobei die Cyclohexancarbonsäureamidfunktion umgelagert wird. Im dritten Schritt erfolgt eine zweite N-Acylierung mittels Chloressigsäurechlorid. Eine Ringschlussreaktion in Gegenwart von Triethylamin ergibt im letzten Schritt die Zielverbindung. Die Synthesesequenz führt zum Racemat.
Datei:Praziquantel synthesis 01.PNG
Die Auftrennung der Enantiomeren aus dem Racemat kann durch eine kontinuierliche Gegenstromchromatographie über Cellulosetriacetat als chiraler stationärer Phase mit Methanol als mobiler Phase mit anschließender mehrstufigen Kristallisation erfolgen.<ref>Vorlage:Literatur</ref>
Eigenschaften
Praziquantel ist chiral und enthält ein Stereozentrum, es gibt also zwei Enantiomere. Die (R)- und die (S)-Form zeigen einen Schmelzpunkt von 110,6 °C. Die Schmelzenthalpie beträgt 18,5 kJ·mol−1, die Schmelzentropie 48,18 kJ·mol−1·K−1.<ref name="Liu1" /><ref name="Liu2" /> Das Racemat weist einen Schmelzpunkt von 136,2 °C auf. Für das Racemat wurde eine Schmelzenthalpie von 25,7 kJ·mol−1 und eine Schmelzentropie von 62,89 kJ·mol−1·K−1 bestimmt.<ref name="Liu1" /><ref name="Liu2" /> Im Phasendiagramm zeigen sich zwischen Enantiomer und Racemat eutektische Schmelzen bei 101 °C mit einem Enantiomerengehalt von 14 %. Aus einer glasig erstarrten Schmelze des Racemats kann bei 90–100 °C eine zweite polymorphe Form mit einem Schmelzpunkt zwischen 133–135 °C erhalten werden.<ref name="Kuhnert">M. Kuhnert–Brandstätter, M. Geiler, I. Wurian: Beitrag zur mikroskopischen Charakterisierung und Identifizierung von Arzneimitteln unter Einbeziehung der UV–Spektroskopie. In: Sci. Pharm. 51, 1983, S. 34–41 (online).</ref>
Die Handelspräparate enthalten den Arzneistoff als Racemat. Die Löslichkeiten des Racemats bei 25 °C betragen in Wasser 0,4 g·l−1,<ref name="Seubert1">Vorlage:Literatur</ref> in Methanol 158 g·l−1,<ref name="Liu2" /> in Ethanol 97 g·l−1<ref name="Seubert1" /> und in 2-Propanol 54 g·l−1.<ref name="Liu2" /> Die Temperaturabhängigkeit der Löslichkeit in Methanol ist in folgender Tabelle angegeben:<ref name="Liu2" />
| T in °C | 5,4 | 9,2 | 15,6 | 19,1 | 24,3 | 29,2 | 34,7 | 38,3 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| S in g·l−1 | 64,2 | 75,1 | 101,7 | 120,5 | 157,5 | 207,9 | 290,5 | 363,6 |
Die Kristallstruktur wurde bisher nur vom (R)- bzw. (-)- Enantiomer untersucht. Dieses kristallisiert in einem monoklinen Kristallgitter und liegt, resultierend aus der Kristallisation aus Methanol/Wasser als Hemihydrat vor.<ref>Vorlage:Literatur</ref>
Anwendung
Praziquantel wird in der Humanmedizin peroral verabreicht. Seine Plasmahalbwertszeit beträgt – je nach Leber- und Nierenfunktion – ein- bis zweieinhalb Stunden. Es muss je nach Art und Lokalisation des Parasiten in verschiedener Dauer und Dosis gegeben werden. Bei manchen Bandwürmern reicht schon die einmalige Behandlung mit niedriger Dosis (10–25 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht), bei Befall innerer Organe oder gar des Zentralnervensystems ist die Behandlung von bis zu zwei Wochen mit Höchstdosen von bis zu 50 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht indiziert.
Praziquantel wird auch veterinärmedizinisch eingesetzt, unter anderem zur Entwurmung von Aquarienfischen, Hunden und Katzen.<ref>Vorlage:Literatur</ref><ref>A. George, P. Sparrow: Toxic Treatments in Aquaculture – (II) Praziquantel and its Impact on Goldfish in Baitproduction. In: J Fish Toxic Biochem. (4), 2005, S. 322–335.</ref><ref name=":0">Vorlage:Internetquelle</ref> Hierbei kommen auch Kombinationspräparate zum Einsatz, die zusätzlich Ektoparasiten wie Zecken oder Flöhe bekämpfen.<ref name=":0" />
Seit 2007 wird Praziquantel gezielt zur Ausrottung der Schistosomiasis (Bilharziose) eingesetzt.<ref>ava: Merck Serono will Bilharziose ausrotten. In: Ärzte Zeitung. 30. Januar 2012.</ref><ref>eb: Merck KGaA unterstützt Kampf gegen Bilharziose. In: Ärzte Zeitung. 15. Dezember 2011.</ref> Die Merck KGaA stellt dazu der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für zehn Jahre jährlich über 25 Millionen Praziquantel-Tabletten kostenlos zur Verfügung. Mit den Tabletten können 27 Millionen Kinder behandelt werden.<ref>Merck und WHO beschließen Partnerschaft. In: Ärzte Zeitung. 26. April 2007.</ref> 2007 gab Merck bekannt, weitere 200 Millionen Tabletten zu liefern.<ref>Vorlage:Internetquelle</ref> Ab 2012 stellte das Unternehmen jährlich 250 Millionen im Rahmen einer weiteren Partnerschaft mit der WHO bereit.<ref>Vorlage:Internetquelle</ref><ref>Zanzibar: gearing up to eliminate schistosomiasis. Bei: who.int vom 7. März 2012.</ref>
Bisher (Stand 2011) gibt es keine Anzeichen für eine Resistenzbildung bei den für den Menschen gefährlichen Schistosoma-Arten S. haematobium, S. mansoni und S. japonicum gegenüber Praziquantel.<ref name="PMID22004571">R. Liu, H. F. Dong u. a.: Efficacy of praziquantel and artemisinin derivatives for the treatment and prevention of human schistosomiasis: a systematic review and meta-analysis. In: Parasites & vectors. Band 4, 2011, S. 201, doi:10.1186/1756-3305-4-201. PMID 22004571. Vorlage:PMC.</ref>
Nebenwirkungen
Gelegentlich bis häufig treten Leibschmerzen, Myalgien (Muskelschmerz), Übelkeit, Erbrechen, Inappetenz oder Kopfschmerzen als Ausdruck der Wirkungen auf die menschlichen Calciumkanäle auf. Auch Schwäche, Schwindel, Benommenheit, Müdigkeit sowie Temperaturerhöhung und Urtikaria (Nesselsucht) sind häufig. Selten Meningismus und Verwirrtheit.
Zur Nomenklatur der Häufigkeiten siehe Nebenwirkung.
Handelsnamen
Biltricide (D), Cesol (D), Cysticide (D)
- Tiermedizin
Anipracit, Aniprazol KH, Band-ex, Bihelminth, Broadline, Caniquantel, Cestocur, Docatel, Dolpac, Droncit, Drontal, Equest Pramox, Equimax, Eqvalan duo, Fenprasel, Fenquantel, Furexel Combi, Milbactor, Milbemax, Nexgard Combo, Plerion, Prazifen-Kombi, Prazinex, Praziquasel, Profender, Professional Tremazol, Strantel, Tremazol, Vermis-Ex, VetBancid
Weblinks
Einzelnachweise
<references />