Epibatidin

Strukturformel
	Struktur von (+)-Epibatidin
Allgemeines
Name	Epibatidin
Andere Namen	(+)-Epibatidin; (1R,2R,4S)-(+)-2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan;
Summenformel	C11H13ClN2
Kurzbeschreibung	weißer Feststoff [(+)-Epibatidin·Dihydrochlorid]<ref name="Sigma" />
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer (Listennummer)	634-286-9
ECHA-InfoCard	100.162.281
PubChem	3073763
ChemSpider	10399316
DrugBank	DB07720
Wikidata	[[:d:Lua-Fehler in Modul:Wikidata, Zeile 1464: attempt to index field 'wikibase' (a nil value)\|Lua-Fehler in Modul:Wikidata, Zeile 1464: attempt to index field 'wikibase' (a nil value)]]
Eigenschaften
Molare Masse	208,69 g·mol−1 [(+)-Epibatidin]
Aggregatzustand	flüssig [(+)-Epibatidin]<ref name="MERCK_Index">The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals. 15. Auflage, Royal Society of Chemistry, 2013, S. 666.</ref>
Schmelzpunkt	216–217 °C [(+)-Epibatidin·Dihydrochlorid]<ref name="Sigma" />
Löslichkeit	schlecht in Wasser (10 g·l−1 [(+)-Epibatidin·Dihydrochlorid])<ref name="Sigma" />
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung<ref name="Sigma">Datenblatt Vorlage:Linktext-Check bei Sigma-AldrichVorlage:Abrufdatum (PDF).</ref> Gefahr	Gefahrensymbol
	Gefahrensymbol
H- und P-Sätze	H: 300‐310
	P: 262‐264‐270‐280‐301+310‐302+352+310<ref name="Sigma" />
	Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Epibatidin ist ein hochgiftiges chlorhaltiges Alkaloid, das im Sekret der Hautdrüsen von Baumsteigerfröschen der Gattung Epipedobates in Ecuador vorkommt.

Eigenschaften

Datei:Epipedobates tricolor close.jpg

Dreistreifen-Baumsteiger

Epibatidin wird von Baumsteigerfröschen durch die Nahrung (Insekten) aufgenommen und in der Haut eingelagert (sequestriert), um Fressfeinde abzuhalten.<ref></ref><ref>Vorlage:Cite book/URL Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung2</ref><ref name="PMID37889647">D. R. Dos Santos Arraes, A. B. Rodrigues, P. R. Sanches, C. E. Costa Campos, S. S. Moreira da Silva de Almeida, J. Reis Ferreira Lima, J. Dias Lima, G. A. da Silva: Bioactive alkaloids from the venom of Dendrobatoidea Cope, 1865: a scoping review. In: Journal of Toxicology and Environmental Health. Part B, Critical Reviews. Band 27, Nummer 1, Januar 2024, S. 1–20, doi:10.1080/10937404.2023.2270408, PMID 37889647.</ref> Strukturell ist Epibatidin – wie das Nicotin – ein Derivat des Pyridins,<ref name="M. Fisher">Vorlage:Cite book/URL Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung2</ref> es ist wie das Nicotin ein Pyrrolidinylpyridin.

Wirkung

Die Giftwirkung Epibatidins liegt an der Aktivierung verschiedener nicotinischer Acetylcholinrezeptoren (nAChR), insbesondere die Varianten α4β2<ref name="Carroll">F. I. Carroll: Epibatidine structure-activity relationships. In: Bioorganic & medicinal chemistry letters. Band 14, Nummer 8, April 2004, S. 1889–1896, doi:10.1016/j.bmcl.2004.02.007, PMID 15050621.</ref> (K_i = 40 pM),<ref name="Boyle">J. Boyle: Molecular biology of the cell von B. Alberts, A. Johnson, J. Lewis, M. Raff, K. Roberts, P. Walter, Biochem. Mol. Biol. Educ. (2008), Band 36, S. 317–318. doi:10.1002/bmb.20192.</ref> α3β4<ref name="Traynor">Vorlage:Cite book/URL Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung2</ref> und α7 (K_i = 20 nM).<ref name="Boyle" /> Durch die Aktivierung des nAChR auf der Postsynapse wird die Nervenzelle depolarisiert und leitet das Signal weiter.<ref>Vorlage:Cite book/URL Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung2</ref> Epibatidin bindet an nicotinische Acetylcholinrezeptoren in Muskeln mit der Reihenfolge αε > αγ > αδ.<ref>Vorlage:Cite book/URL Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung2</ref> Während Nicotin stärker im mesolimbischen System wirkt, zeigt Epibatidin eine stärkere Wirkung im nigrostriatalen System.<ref name="PMID17141870">S. Janhunen, L. Ahtee: Differential nicotinic regulation of the nigrostriatal and mesolimbic dopaminergic pathways: implications for drug development. In: Neuroscience and biobehavioral reviews. Band 31, Nummer 3, 2007, S. 287–314, doi:10.1016/j.neubiorev.2006.09.008, PMID 17141870.</ref>

Epibatidin übertrifft die analgetische Wirkung von Morphin etwa um das 200-fache<ref>Matthew J. Dowd: Epibatidine. In: phc.vcu.edu. Archiviert vom Vorlage:IconExternal (nicht mehr online verfügbar) am 8. August 2009; abgerufen am 16. Februar 2017. </ref> und die Affinität des Nicotins zu nicotinischen Acetylcholinrezeptoren um das 120-fache. Epibatidin ist ein potentes Analgetikum, jedoch für die Anwendung am Menschen zu toxisch.<ref name="Donnelly-Roberts">Vorlage:Cite book/URL Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung2</ref> Es ähnelt in seiner Wirkung anderen nicotinergen Acetylcholinrezeptor-Agonisten wie beispielsweise Nicotin des Tabaks,<ref name="Romanelli">M. N. Romanelli, P. Gratteri, L. Guandalini, E. Martini, C. Bonaccini, F. Gualtieri: Central nicotinic receptors: structure, function, ligands, and therapeutic potential. In: ChemMedChem. Band 2, Nummer 6, Juni 2007, S. 746–767, doi:10.1002/cmdc.200600207, PMID 17295372.</ref> Cytisin des Goldregens,<ref name="Romanelli" /> Anatoxin A einiger Cyanobakterien,<ref name="Daly 2005">John W. Daly: Nicotinic agonists, antagonists, and modulators from natural sources. In: Cell Mol Neurobiol. (2005), Band 25, Heft 3–4, S. 513–552. doi:10.1007/s10571-005-3968-4. PMID 16075378, PMC 11529529 (freier Volltext).</ref> Ferruginin,<ref name="Daly 2005" /> Anabasein,<ref name="Daly 2005" /> Epiquinamid<ref name="Daly 2005" /> und Arecolin der Betelnüsse.

Sowohl das (+)- als auch das (−)-Enantiomer Epibatidins hat pharmakologische Wirkungen mit ähnlicher Affinität zum nAChR.<ref name="Traynor" /> Nur das (+)-Enantiomer ist nicht toleranzbildend im Gegensatz zu Opioid-Schmerzmitteln, jedoch limitiert die Giftigkeit in Nagetieren eine Verwendung als Schmerzmittel.<ref>Olena AVorlage:Cite book/Name: [Internetquelle: archiv-url ungültig How Poison Frogs Avoid Poisoning Themselves.] In: The Scientist. , archiviert vom Vorlage:IconExternal (nicht mehr online verfügbar) am Vorlage:Cite book/URL; abgerufen am 22. September 2017 (Lua-Fehler in Modul:Multilingual, Zeile 153: attempt to index field 'data' (a nil value)). Vorlage:Cite book/URL Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung2 Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung</ref>

Symptome

Die Giftwirkung äußert sich durch cholinerge Effekte wie erhöhter arterieller Blutdruck, Bradykardie und Lähmungen.<ref name="M. Fisher" /> Die schmerzstillende Wirkung tritt bei niedrigen Konzentrationen von Epibatidin ein (5 μg/kg).<ref name="Daly">Vorlage:Cite book/URL Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung2</ref> Bei höheren Konzentrationen erzeugt Epibatidin Lähmungen (einschließlich Atemlähmung) und Bewusstlosigkeit bis hin zum Tod. Die LD₅₀ liegt zwischen etwa 1,46 μg/kg und 13,98 μg/kg.<ref>Vorlage:Cite book/URL Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung2</ref> Aufgrund der geringen therapeutischen Breite wird Epibatidin nicht als Medikament eingesetzt, denn eine geringe Überdosierung kann tödlich sein.

Notfallmedizin

Synthese

Datei:Epibatidine Corey.svg

Synthese nach E. J. Corey

Analytik

Der Nachweis kann mittels Gaschromatografie oder per HPLC (teilweise mit Massenspektrometrie als Detektionsmethode) geführt werden.<ref name="PMID11393730">M. A. Javors, J. J. Sanchez, T. S. King, A. R. Rohde, S. G. Wilson, C. M. Flores: Extraction and quantification of epibatidine in plasma. In: Journal of Chromatography B, Biomedical Sciences and Applications. Band 755, Nummer 1–2, Mai 2001, S. 379–382, doi:10.1016/s0378-4347(01)00120-7, PMID 11393730.</ref><ref name="PMID28457503">Y. Shiraishi, T. Ogawa, T. Suzuki, M. Iwai, M. Kusano, K. Zaitsu, F. Kondo, A. Ishii, H. Seno: Simultaneous quantification of batrachotoxin and epibatidine in plasma by ultra-performance liquid chromatography/tandem mass spectrometry. In: Legal medicine. Band 25, März 2017, S. 1–5, doi:10.1016/j.legalmed.2016.12.008, PMID 28457503.</ref><ref name="PMID11093658">A. P. Watt, L. Hitzel, D. Morrison, K. L. Locker: Determination of the in vitro metabolism of (+)- and (-)-epibatidine. In: Journal of Chromatography A. Band 896, Nummer 1–2, Oktober 2000, S. 229–238, doi:10.1016/s0021-9673(00)00597-5, PMID 11093658.</ref> Im Jahr 2015 konnte eine Arbeitsgruppe des Staatlichen Forschungsinstituts für Organische Chemie und Technologie aus Moskau nachweisen, dass selbst kleinste Spuren von Epibatidin im Blut (10⁻³ bis 10⁻⁵ mg/ml) per Gaschromatografie bestimmt werden können.<ref>I. N. Stan’kov, V. B. Kondrat’ev, I. D. Derevyagina et al.: Gas Chromatographic Determination of Trace Amounts of Epibatidine and Its Biomarker in Blood Plasma. In: Journal of Analytical Chemistry. Band 70, Nr. 2, 2015, S. 189–195. </ref>

Derivate

Datei:Tebanicline.svg

Strukturformel des Nichtopioid-Analgetikums Tebaniclin (ABT-594)

Ausgehend vom Epibatidin wurde 1996 das nur gering toxische Nichtopioid-Analgetikum Tebaniclin (ABT-594) entwickelt, das zu den Azetidinen zählt.<ref name="Kim">Zin Sig Kim: Asymmetrische Synthese von 1,3-Aminoalkoholen und deren Anwendung zur Synthese von Azetidinen und 1-Azabicyclen, TH Aachen, Dissertation, 2006.</ref><ref>Vorlage:Cite book/Name: [Internetquelle: archiv-url ungültig Deriving a non-opiate painkiller [ABT-594] from Epipedobates tricolor.] Mongabay.com, , archiviert vom Vorlage:IconExternal (nicht mehr online verfügbar) am Vorlage:Cite book/URL; abgerufen am 12. März 2014 (Lua-Fehler in Modul:Multilingual, Zeile 153: attempt to index field 'data' (a nil value)). Vorlage:Cite book/URL Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung2 Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung</ref> Es hat weniger cholinerge Wirkungen, aber ist schmerzstillend.<ref>Vorlage:Cite book/Name: [Internetquelle: archiv-url ungültig Epibatidine.] In: School of Chemistry. University of Bristol, , archiviert vom Vorlage:IconExternal (nicht mehr online verfügbar) am Vorlage:Cite book/URL; abgerufen am 12. November 2021 (Lua-Fehler in Modul:Multilingual, Zeile 153: attempt to index field 'data' (a nil value)). Vorlage:Cite book/URL Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung2 Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung</ref> Aufgrund gastro-intestinaler Nebenwirkungen wurden die Versuche in der Phase II gestoppt;<ref name="PMID24530419">V. V. Uteshev: The therapeutic promise of positive allosteric modulation of nicotinic receptors. In: European Journal of Pharmacology. Band 727, März 2014, S. 181–185, doi:10.1016/j.ejphar.2014.01.072, PMID 24530419, PMC 3982318 (freier Volltext).</ref><ref name="PMID19632048">M. C. Rowbotham, R. W. Duan, J. Thomas, W. Nothaft, M. M. Backonja: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial evaluating the efficacy and safety of ABT-594 in patients with diabetic peripheral neuropathic pain. In: Pain. Band 146, Nummer 3, Dezember 2009, S. 245–252, doi:10.1016/j.pain.2009.06.013, PMID 19632048.</ref> die Forschung an ähnlichen Substanzen wird aber fortgeführt.

Geschichte

Biochemische und chemische Forschung

Epibatidin wurde erstmals 1974 von John W. Daly und Kollegen beschrieben.<ref name="Salehi">Salehi B, Sestito S, Rapposelli S, Peron G, Calina D, Sharifi-Rad M, Sharopov F, Martins N, Sharifi-Rad J. Epibatidine: A Promising Natural Alkaloid in Health. Biomolecules. 2018 Dec 23;9(1):6. doi:10.3390/biom9010006. PMID 30583611; PMCID: PMC 6359223 (freier Volltext).</ref> Die chemische bicyclische Struktur wurde 1992 aufgeklärt.<ref name="Salehi" /><ref>Spande T.F., Garraffo H.M., Edwards M.W., Yeh H.J.C., Pannell L., Daly J.W.: Epibatidine: A novel (chloropyridyl)azabicycloheptane with potent analgesic activity from an Ecuadoran poison frog. In: J. Am. Chem. Soc. (1992), S. 3475. doi:10.1021/ja00035a048.</ref>

Verwendung als Gift

Epibatidin hatte keine traditionelle Verwendung als Pfeilgift.<ref name="Daly 2000">Vorlage:Cite book/URL Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung2</ref>

Der russische Oppositionelle Alexei Nawalny wurde in einem russischen Gefängnis tödlich vergiftet. In Gewebeproben aus Nawalnys Leichnam, die heimlich entnommen und aus Russland verbracht wurden, wurde Epibatidin festgestellt.<ref>Matthias Gebauer, Tobias Großekemper, Fidelius Schmid: Tod im russischen Straflager: Fünf europäische Länder sind sich sicher, dass Alexej Nawalny vergiftet wurde. In: Der Spiegel (online). Der Spiegel, 14. Februar 2026, abgerufen am 15. Februar 2026. </ref><ref>Demian von Osten: Kreml-Kritiker starb in Russland: Nawalny wurde mit Froschgift getötet. In: tagesschau.de. ARD, 14. Februar 2026, abgerufen am 15. Februar 2026. </ref> Am 14. Februar 2026 teilten die Außenminister von Frankreich, Deutschland, den Niederlanden, Schweden und dem Vereinigten Königreich dies in einer gemeinsamen Erklärung mit und verurteilten den Einsatz des Giftes.<ref>Gemeinsame Erklärung von Deutschland, Frankreich, den Niederlanden, Schweden und dem Vereinigten Königreich zum Tod Alexej Nawalnys. In: auswaertiges-amt.de. Auswärtiges Amt, Berlin, 14. Februar 2026, abgerufen am 15. Februar 2026 (Pressemitteilung). </ref>

Literatur

John W. Daly: The chemistry of poisons in amphibian skin. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 92, Nummer 1, Januar 1995, S. 9–13, doi:10.1073/pnas.92.1.9, PMID 7816854, PMC 42808 (freier Volltext).

Weblinks

Commons: Epibatidin – Sammlung von Bildern und Videos

David Rennert: Epibatidin: Das Froschgift, mit dem Nawalny wohl getötet wurde. Der Standard, 16. Februar 2026.

Einzelnachweise