Epibatidin
Epibatidin ist ein hochgiftiges chlorhaltiges Alkaloid, das im Sekret der Hautdrüsen von Baumsteigerfröschen der Gattung Epipedobates in Ecuador vorkommt.
Eigenschaften
Epibatidin wird von Baumsteigerfröschen durch die Nahrung (Insekten) aufgenommen und in der Haut eingelagert (sequestriert), um Fressfeinde abzuhalten.<ref>Vorlage:Literatur</ref><ref>Vorlage:Cite journal</ref><ref name="PMID37889647">D. R. Dos Santos Arraes, A. B. Rodrigues, P. R. Sanches, C. E. Costa Campos, S. S. Moreira da Silva de Almeida, J. Reis Ferreira Lima, J. Dias Lima, G. A. da Silva: Bioactive alkaloids from the venom of Dendrobatoidea Cope, 1865: a scoping review. In: Journal of Toxicology and Environmental Health. Part B, Critical Reviews. Band 27, Nummer 1, Januar 2024, S. 1–20, doi:10.1080/10937404.2023.2270408, PMID 37889647.</ref> Strukturell ist Epibatidin – wie das Nicotin – ein Derivat des Pyridins,<ref name="M. Fisher">Vorlage:Cite journal</ref> es ist wie das Nicotin ein Pyrrolidinylpyridin.
Im Tierversuch zeigte sich Epibatidin wirksam nach subkutaner, intrathekaler, intraperitonealer und intracerebroventrikularer Verabreichung.<ref name="Sullivan">Vorlage:Cite journal</ref> Die maximale Konzentration im Gehirn wurde im Versuch an der Maus nach etwa 30 Minuten erreicht.<ref name="Traynor" /> Epibatidin wird kaum mikrosomal verstoffwechselt.<ref name="pmid11093658">Vorlage:Cite journal</ref> Vorlage:Absatz
Wirkung
Die Giftwirkung Epibatidins liegt an der Aktivierung verschiedener nicotinischer Acetylcholinrezeptoren (nAChR), insbesondere die Varianten α4β2<ref name="Carroll">F. I. Carroll: Epibatidine structure-activity relationships. In: Bioorganic & medicinal chemistry letters. Band 14, Nummer 8, April 2004, S. 1889–1896, doi:10.1016/j.bmcl.2004.02.007, PMID 15050621.</ref> (Ki = 40 pM),<ref name="Boyle">J. Boyle: Molecular biology of the cell von B. Alberts, A. Johnson, J. Lewis, M. Raff, K. Roberts, P. Walter, Biochem. Mol. Biol. Educ. (2008), Band 36, S. 317–318. doi:10.1002/bmb.20192.</ref> α3β4<ref name="Traynor">Vorlage:Cite journal</ref> und α7 (Ki = 20 nM).<ref name="Boyle" /> Durch die Aktivierung des nAChR auf der Postsynapse wird die Nervenzelle depolarisiert und leitet das Signal weiter.<ref>Vorlage:Cite journal</ref> Epibatidin bindet an nicotinische Acetylcholinrezeptoren in Muskeln mit der Reihenfolge αε > αγ > αδ.<ref>Vorlage:Cite journal</ref> Während Nicotin stärker im mesolimbischen System wirkt, zeigt Epibatidin eine stärkere Wirkung im nigrostriatalen System.<ref name="PMID17141870">S. Janhunen, L. Ahtee: Differential nicotinic regulation of the nigrostriatal and mesolimbic dopaminergic pathways: implications for drug development. In: Neuroscience and biobehavioral reviews. Band 31, Nummer 3, 2007, S. 287–314, Vorlage:DOI, PMID 17141870.</ref>
Epibatidin übertrifft die analgetische Wirkung von Morphin etwa um das 200-fache<ref>Vorlage:Internetquelle</ref> und die Affinität des Nicotins zu nicotinischen Acetylcholinrezeptoren um das 120-fache. Epibatidin ist ein potentes Analgetikum, jedoch für die Anwendung am Menschen zu toxisch.<ref name="Donnelly-Roberts">Vorlage:Cite journal</ref> Es ähnelt in seiner Wirkung anderen nicotinergen Acetylcholinrezeptor-Agonisten wie beispielsweise Nicotin des Tabaks,<ref name="Romanelli">M. N. Romanelli, P. Gratteri, L. Guandalini, E. Martini, C. Bonaccini, F. Gualtieri: Central nicotinic receptors: structure, function, ligands, and therapeutic potential. In: ChemMedChem. Band 2, Nummer 6, Juni 2007, S. 746–767, doi:10.1002/cmdc.200600207, PMID 17295372.</ref> Cytisin des Goldregens,<ref name="Romanelli" /> Anatoxin A einiger Cyanobakterien,<ref name="Daly 2005">John W. Daly: Nicotinic agonists, antagonists, and modulators from natural sources. In: Cell Mol Neurobiol. (2005), Band 25, Heft 3–4, S. 513–552. doi:10.1007/s10571-005-3968-4. PMID 16075378, Vorlage:PMC.</ref> Ferruginin,<ref name="Daly 2005" /> Anabasein,<ref name="Daly 2005" /> Epiquinamid<ref name="Daly 2005" /> und Arecolin der Betelnüsse.
Sowohl das (+)- als auch das (−)-Enantiomer Epibatidins hat pharmakologische Wirkungen mit ähnlicher Affinität zum nAChR.<ref name="Traynor" /> Nur das (+)-Enantiomer ist nicht toleranzbildend im Gegensatz zu Opioid-Schmerzmitteln, jedoch limitiert die Giftigkeit in Nagetieren eine Verwendung als Schmerzmittel.<ref>Vorlage:Cite web</ref>
Symptome
Die Giftwirkung äußert sich durch cholinerge Effekte wie erhöhter arterieller Blutdruck, Bradykardie und Lähmungen.<ref name="M. Fisher" /> Die schmerzstillende Wirkung tritt bei niedrigen Konzentrationen von Epibatidin ein (5 μg/kg).<ref name="Daly">Vorlage:Cite journal</ref> Bei höheren Konzentrationen erzeugt Epibatidin Lähmungen (einschließlich Atemlähmung) und Bewusstlosigkeit bis hin zum Tod. Die LD50 liegt zwischen etwa 1,46 μg/kg und 13,98 μg/kg.<ref>Vorlage:Cite journal</ref> Aufgrund der geringen therapeutischen Breite wird Epibatidin nicht als Medikament eingesetzt, denn eine geringe Überdosierung kann tödlich sein.
Notfallmedizin
Mecamylamin ist ein unselektiver nichtkompetitiver Hemmer von nAChR<ref name="Bacher">Vorlage:Cite journal</ref> und kann als Gegenmittel bei Vergiftungen mit Epibatidin eingesetzt werden.<ref name="Damaj">Vorlage:Cite journal</ref> Sowohl das (+)- als auch das (−)-Enantiomer wirken.<ref>Vorlage:Cite journal</ref>
Synthese
Es existieren über 100 verschiedene Synthesen des Epibatidins.<ref>Ronaldo E. de Oliveira Filho, Alvaro T. Omori: Recent Syntheses of Frog Alkaloid Epibatidine. In: Journal of the Brazilian Chemical Society (2015). doi:10.5935/0103-5053.20150045.</ref><ref>Vorlage:Cite journal</ref> Die Erstsynthese mit einer Ausbeute von etwa 40 % wurde 1993 beschrieben, produziert aber ein Racemat.<ref>Chris Allen Broka: Total synthesis of epibatidine. In: Tetrahedron Lett. (1993), Band 34, Heft 20, S. 3251–3254. doi:10.1016/S0040-4039(00)73674-4.</ref><ref name="car" /> Beide Enantiomere haben ähnliche pharmakologische und toxikologische Eigenschaften. Weitere Synthesen stammen vom Nobelpreisträger Elias James Corey und Kollegen,<ref>E. J. Corey, Teck Peng Loh, Sidduri AchyuthaRao, Donnette C. Daley, Sepehr Sarshar: Stereocontrolled total synthesis of (+)- and (-)-epibatidine. In: The Journal of Organic Chemistry (1993), Band 58, Heft 21, S. 5600–5602. doi:10.1021/jo00073a013.</ref> Huang und Shen,<ref>Vorlage:Cite journal</ref> Clayton und Regan,<ref name="car">Vorlage:Cite journal</ref> Olivo und Hemenway<ref>Vorlage:Cite journal</ref> sowie Semtschenko und Kollegen.<ref>Vorlage:Cite journal</ref> Vorlage:Absatz
Analytik
Der Nachweis kann mittels Gaschromatografie oder per HPLC (teilweise mit Massenspektrometrie als Detektionsmethode) geführt werden.<ref name="PMID11393730">M. A. Javors, J. J. Sanchez, T. S. King, A. R. Rohde, S. G. Wilson, C. M. Flores: Extraction and quantification of epibatidine in plasma. In: Journal of Chromatography B, Biomedical Sciences and Applications. Band 755, Nummer 1–2, Mai 2001, S. 379–382, doi:10.1016/s0378-4347(01)00120-7, PMID 11393730.</ref><ref name="PMID28457503">Y. Shiraishi, T. Ogawa, T. Suzuki, M. Iwai, M. Kusano, K. Zaitsu, F. Kondo, A. Ishii, H. Seno: Simultaneous quantification of batrachotoxin and epibatidine in plasma by ultra-performance liquid chromatography/tandem mass spectrometry. In: Legal medicine. Band 25, März 2017, S. 1–5, doi:10.1016/j.legalmed.2016.12.008, PMID 28457503.</ref><ref name="PMID11093658">A. P. Watt, L. Hitzel, D. Morrison, K. L. Locker: Determination of the in vitro metabolism of (+)- and (-)-epibatidine. In: Journal of Chromatography A. Band 896, Nummer 1–2, Oktober 2000, S. 229–238, doi:10.1016/s0021-9673(00)00597-5, PMID 11093658.</ref> Im Jahr 2015 konnte eine Arbeitsgruppe des Staatlichen Forschungsinstituts für Organische Chemie und Technologie aus Moskau nachweisen, dass selbst kleinste Spuren von Epibatidin im Blut (10−3 bis 10−5 mg/ml) per Gaschromatografie bestimmt werden können.<ref>Vorlage:Literatur</ref>
Derivate
Ausgehend vom Epibatidin wurde 1996 das nur gering toxische Nichtopioid-Analgetikum Tebaniclin (ABT-594) entwickelt, das zu den Azetidinen zählt.<ref name="Kim">Zin Sig Kim: Asymmetrische Synthese von 1,3-Aminoalkoholen und deren Anwendung zur Synthese von Azetidinen und 1-Azabicyclen, TH Aachen, Dissertation, 2006.</ref><ref>Vorlage:Cite web</ref> Es hat weniger cholinerge Wirkungen, aber ist schmerzstillend.<ref>Vorlage:Cite web</ref> Aufgrund gastro-intestinaler Nebenwirkungen wurden die Versuche in der Phase II gestoppt;<ref name="PMID24530419">V. V. Uteshev: The therapeutic promise of positive allosteric modulation of nicotinic receptors. In: European Journal of Pharmacology. Band 727, März 2014, S. 181–185, doi:10.1016/j.ejphar.2014.01.072, PMID 24530419, Vorlage:PMC.</ref><ref name="PMID19632048">M. C. Rowbotham, R. W. Duan, J. Thomas, W. Nothaft, M. M. Backonja: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial evaluating the efficacy and safety of ABT-594 in patients with diabetic peripheral neuropathic pain. In: Pain. Band 146, Nummer 3, Dezember 2009, S. 245–252, doi:10.1016/j.pain.2009.06.013, PMID 19632048.</ref> die Forschung an ähnlichen Substanzen wird aber fortgeführt.
Weitere Analoga sind ABT-418, Epiboxidin und ihre Derivate.<ref name="Dowd">Vorlage:Cite web</ref><ref>Vorlage:Cite journal</ref><ref>Vorlage:Cite journal</ref><ref>Vorlage:Cite journal</ref><ref>Vorlage:Cite journal</ref> Vorlage:Absatz
Geschichte
Biochemische und chemische Forschung
Epibatidin wurde erstmals 1974 von John W. Daly und Kollegen beschrieben.<ref name="Salehi">Salehi B, Sestito S, Rapposelli S, Peron G, Calina D, Sharifi-Rad M, Sharopov F, Martins N, Sharifi-Rad J. Epibatidine: A Promising Natural Alkaloid in Health. Biomolecules. 2018 Dec 23;9(1):6. doi:10.3390/biom9010006. PMID 30583611; PMCID: Vorlage:PMC.</ref> Die chemische bicyclische Struktur wurde 1992 aufgeklärt.<ref name="Salehi" /><ref>Spande T.F., Garraffo H.M., Edwards M.W., Yeh H.J.C., Pannell L., Daly J.W.: Epibatidine: A novel (chloropyridyl)azabicycloheptane with potent analgesic activity from an Ecuadoran poison frog. In: J. Am. Chem. Soc. (1992), S. 3475. doi:10.1021/ja00035a048.</ref>
Verwendung als Gift
Epibatidin hatte keine traditionelle Verwendung als Pfeilgift.<ref name="Daly 2000">Vorlage:Cite journal</ref>
Der russische Oppositionelle Alexei Nawalny wurde in einem russischen Gefängnis tödlich vergiftet. In Gewebeproben aus Nawalnys Leichnam, die heimlich entnommen und aus Russland verbracht wurden, wurde Epibatidin festgestellt.<ref>Vorlage:Internetquelle</ref><ref>Vorlage:Internetquelle</ref> Am 14. Februar 2026 teilten die Außenminister von Frankreich, Deutschland, den Niederlanden, Schweden und dem Vereinigten Königreich dies in einer gemeinsamen Erklärung mit und verurteilten den Einsatz des Giftes.<ref>Vorlage:Internetquelle</ref>
Literatur
- John W. Daly: The chemistry of poisons in amphibian skin. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 92, Nummer 1, Januar 1995, S. 9–13, doi:10.1073/pnas.92.1.9, PMID 7816854, Vorlage:PMC.
Weblinks
- David Rennert: Epibatidin: Das Froschgift, mit dem Nawalny wohl getötet wurde. Der Standard, 16. Februar 2026.
Einzelnachweise
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