Vigabatrin

Strukturformel
Datei:Vigabatrin Enantiomers Structural Formulae.png
(S)-Vigabatrin (oben) und (R)-Vigabatrin (unten)
Allgemeines
Freiname	Vigabatrin
Andere Namen	(RS)-4-Aminohex-5-ensäure (IUPAC) (RS)-4-Amino-5-hexensäure (±)-4-Aminohex-5-ensäure (±)-4-Amino-5-hexensäure rac-4-Aminohex-5-ensäure rac-4-Amino-5-hexensäure
Summenformel	C6H11NO2
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer Vorlage:CASRN EG-Nummer (Listennummer) 637-414-1 ECHA-InfoCard 100.165.122 PubChem 5665 ChemSpider 5463 DrugBank DB01080 Wikidata [[:d:|]]
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N03AG04
Wirkstoffklasse	Antiepileptikum
Eigenschaften
Molare Masse	129,16 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	209 °C<ref name="MerckIndex">The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage. 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 1715–1716.</ref>
Löslichkeit	gut löslich in Wasser<ref name="MerckIndex" />
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung<ref name="Sigma">Datenblatt Vorlage:Linktext-Check bei Sigma-AldrichVorlage:Abrufdatum (PDF).</ref> Datei:GHS-pictogram-exclam.svg Achtung H- und P-Sätze H: 315​‐​319​‐​335 P: 261​‐​305+351+338<ref name="Sigma" />
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Vigabatrin ((RS)-4-Aminohex-5-ensäure, Handelsname: Sabril; Hersteller: Sanofi) ist ein krampfunterdrückender Arzneistoff, der in der Behandlung von Epilepsien eingesetzt wird. Es wurde im Centre de Recherche Merrell International in Strasbourg synthetisiert.<ref name="oxford"/> Von dem Neurotransmitter Gamma-Aminobuttersäure (GABA) unterscheidet es sich allein durch die zugefügte γ-Vinylgruppe. Aufgrund des Nebenwirkungsprofils ist seine Anwendung aber auf einzelne spezielle Formen der Epilepsie beziehungsweise auf sonst therapieresistente Fälle eingeschränkt.

Wirkmechanismus

Vigabatrin ist ein enzymaktivierter, irreversibler Hemmer des GABA-abbauenden Enzyms GABA-Aminotransferase (GABA-T).<ref>B. Lippert, B.W. Metcalf, M.J. Jung, P. Casara: 4-aminohex-5-enoic acid, a selective catalytic inhibitor of 4-aminobutyrate aminotransferase in mammalian brain. In: European Journal of Biochemistry, 1977, Nr. 74, S. 441. doi:10.1111/j.1432-1033.1977.tb11410.x</ref> Aufgrund seiner engen strukturellen Verwandtschaft mit dem natürlichen Substrat GABA wird Vigabatrin vom Enzym wie dieses angenommen. Verantwortlich für die Hemmung ist das S-Enantiomer.<ref name="oxford">Michel Jung, Charles Danzin, New developments in enzyme-activated imhibitors of pyridoxal phosphate-dependent enzymes of therapeutic interest. in Design of Enzyme Inhibitors as Drugs, Oxford University Press, 1989, ISBN 0-19-261537-8, S. 257–293.</ref> Dabei reagiert die Doppelbindung von Vigabatrin im aktiven Zentrum des Enzyms mit dem als Imin an den Pyridoxalphosphat-Cofaktor gebundenen Lysin-329 zu einem ternären Komplex.<ref>Paola Storici et al.: Structures of g-Aminobutyric Acid (GABA) Aminotransferase, a Pyridoxal 5*-Phosphate, and [2Fe-2S] Cluster-containing Enzyme, Complexed with gamma-Ethynyl-GABA and with the Antiepilepsy Drug Vigabatrin. In: The Journal of Biological Chemistry. Band 279, Nr. 1, 2. Januar 2004, S. 363–373, doi:10.1074/jbc.M305884200. </ref> Die GABA-T verliert dadurch ihre enzymatische Aktivität und die Konzentration des inhibitorischen Neurotransmitters GABA erhöht sich in der Folge. Da die Enzyminaktivierung irreversibel ist, hält der neuromodulatorische Effekt an, bis neues Enzym von den Nervenzellen gebildet wird.

Damit ist Vigabatrin eins der wenigen antiepileptisch wirksamen Arzneimittel, deren Wirkmechanismus gut dokumentiert ist.<ref name="MOA">E. Ben-Menachem: Mechanism of action of vigabatrin: correcting misperceptions. In: Acta Neurologica Scandinavica. 124 (Suppl. 192), Dezember 2011, S. 5–15, doi:10.1111/j.1600-0404.2011.01596.x. </ref>

Anwendungsgebiete

Wegen ungünstiger Nebenwirkungen wird Vigabatrin als besonders wirksames Mittel nur noch bei solchen Kindern eingesetzt, die an symptomatischer Epilepsie West-Syndrom im Rahmen einer tuberösen Sklerose leiden. Bei herdförmigen Epilepsien – auch solchen mit sekundärer Generalisierung – kann es angewendet werden, wenn andere Mittel nicht zu einer Anfallsfreiheit geführt haben.

Das Medikament wird oral eingenommen und hat eine Halbwertszeit von 5 bis 8 Stunden bei Jugendlichen bzw. 12 bis 13 Stunden bei Erwachsenen. Trotz seiner im Vergleich zum Blutplasma niedrigen Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit (ca. 10 %), hat es nach einer einzelnen Dosis einen stark erhöhenden, über eine Woche andauernden Effekt auf die GABA-Konzentration im Gehirn. Mit einer einmaligen täglichen Dosis wird so eine signifikante und über Jahre andauernde Abnahme der Krampfanfälle erreicht.<ref name="MOA"/>

Das französische Unternehmen Orphelia Pharma erhielt im Juli 2018 seitens des CHMP eine Zulassungsempfehlung für eine neue Darreichungsform, als lösliche Tabletten speziell für Kinder. Die Dosierung kann damit in 50-mg-Schritten erhöht werden. Bis dahin war Vigabatrin in Form eines Granulats sowie überzogener Tabletten erhältlich, die geteilt bzw. verdünnt werden mussten, um die Dosis für Kinder anzupassen. Dieses Medikament ist seit dem 12. Oktober 2018 in der EU unter dem Handelsnamen Kigabeq zugelassen.<ref name="Opinion">Kigabeq – Opinion. EMA, Pressemitteilung, 26. Juli 2018; abgerufen am 5. August 2018.</ref><ref>Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 23.-26. Juli 2018. EMA, Pressemitteilung, 27. Juli 2018; abgerufen am 5. August 2018.</ref><ref>Kigabeq (vigabatrin). (PDF) European Medicines Agency; abgerufen am 18. August 2020</ref>

Nebenwirkungen

Dosisabhängig treten Müdigkeit bis hin zur Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Konzentrations- und Gedächtnisstörungen, Verschwommensehen (Nystagmus) und Gleichgewichtsstörungen auf. Dosisunabhängig kann es bei Kindern zu Erregungszuständen, bei Erwachsenen zu Depression oder Psychosen kommen. Diese Veränderungen treten meist in den ersten Monaten der Therapie auf und sind umkehrbar. Bei chronischer Einnahme kann es zu Gewichtszunahme und zur Verschlimmerung von generalisierten Epilepsien wie Absencen und myoklonischen Anfällen kommen.

In bis zu 40 % der behandelten Erwachsenen wurden beidseitige Gesichtsfeldausfälle beobachtet, die zwar nur in etwa 5 % symptomatisch waren, aber vermutlich nicht rückgängig zu machen sind. Sie treten unabhängig von der Dosis, der Dauer der Therapie, dem Lebensalter, der Dauer der Epilepsie und der antiepileptischen Begleitmedikation auf. Zwar kommt es nur selten zu einem wirklich beeinträchtigenden „Tunnelsehen“, dennoch hat diese Nebenwirkung dazu geführt, Vigabatrin nach anfänglich breiterer Anwendung nur noch in ausgesuchten, wohlabgewogenen Fällen einzusetzen.<ref>G. T. Plant, R. C. Sergott: Understanding and interpreting vision safety issues with vigabatrin therapy. In: Acta Neurologica Scandinavica. 124 (Suppl. 192), Dezember 2011, S. 57–71, doi:10.1111/j.1600-0404.2011.01601.x. </ref>

Stereoisomerie

Vigabatrin ist chiral, enthält also ein Stereozentrum. Es gibt somit zwei Enantiomere, die (R)-Form und die (S)-Form, von denen nur das (S)-Enantiomer pharmakologisch aktiv ist.<ref name="Hägele">K. D. Hägele, P. J. Schechter: Kinetics of the enantiomers of vigabatrin after an oral dose of the racemate or the active S-enantiomer. In: Clinical Pharmacology and Therapy, 1986, 40, S. 581–586.</ref> Die Handelspräparate enthalten den Arzneistoff als Racemat (1:1-Gemisch der Enantiomere).

Herstellung

Für Vigabatrin sind in der Literatur mehrstufige Synthesen beschrieben, die entweder von Malonsäurediethylester oder 1,4-Dichlor-2-buten ausgehen.<ref name="A. Kleemann">Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances. 4. Auflage. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 1-58890-031-2.</ref>

Einzelnachweise

<references />