Lorcaserin

Strukturformel
	Strukturformel von Lorcaserin
Allgemeines
Freiname	Lorcaserin
Andere Namen	APD-356; (1R)-8-Chlor-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; (R)-8-Chlor-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin (IUPAC);
Summenformel	C11H14ClN
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer (Listennummer)	809-254-4
ECHA-InfoCard	100.237.138
PubChem	11658860
ChemSpider	9833595
DrugBank	DB04871
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Arzneistoffangaben
ATC-Code	A08AA11
Wirkstoffklasse	Appetitzügler
Eigenschaften
Molare Masse	195,69 g·mol−1 (Lorcaserin); 232,15 g·mol−1 (Lorcaserin·Hydrochlorid);
Sicherheitshinweise
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Datei:GHS-pictogram-pollu.svg	Datei:GHS-pictogram-exclam.svg
H- und P-Sätze	H: 302‐410
	P: ?
	Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Lorcaserin (Handelsname: Belviq resp. Belviq XR) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Serotoninagonisten, der vorübergehend zur Appetitzügelung zwecks Gewichtsreduktion bei übergewichtigen Patienten in den USA zugelassen war.

Lorcaserin wurde vom US-amerikanischen Pharmaunternehmen Arena Pharmaceuticals entwickelt. Im Mai 2012 wurde das Medikament von der US-amerikanischen Arzneimittelzulassungsbehörde FDA zugelassen,<ref>FDA approves Belviq to treat some overweight or obese adults, Pressemitteilung der FDA vom 27. Juni 2012.</ref> nachdem ein erster Zulassungsantrag im Oktober 2010 zunächst abgelehnt worden war.<ref name="Arena">Arena Pharmaceuticals Pressemitteilung: "FDA Issues Complete Response Letter for Lorcaserin New Drug Application". Abgerufen am 5. November 2010. </ref> Vermarktet wurde es gemeinsam mit dem japanischen Pharmaunternehmen Eisai.

In Europa zog Arena den Zulassungsantrag für Lorcaserin (Belviq) bei der EMA (Europäische Arzneimittel-Agentur) Anfang Mai 2013 zurück, weil erhebliche Bedenken des Fachausschusses CHMP gegen das Zulassungsdossier bestanden, die mit Sicherheit zu einer Ablehnung des Antrages geführt hätten.<ref>Questions and answers on the withdrawal of the marketing-authorisation application for Belviq (PDF; 71 kB), 31. Mai 2013.</ref> Aufgrund von Krebsrisiken forderte die FDA im Februar 2020 Eisai auf, „freiwillig“ das Medikament vom amerikanischen Markt zu nehmen. Dieser Aufforderung ist das Unternehmen am gleichen Tag gefolgt.<ref>FDA requests the withdrawal of the weight-loss drug Belviq, Belviq XR (lorcaserin) from the market, FDA Drug Safety and Availability vom 13. Februar 2020, abgerufen am 14. Februar 2020.</ref>

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete

Lorcaserin ist angezeigt als Appetitzügler zur Gewichtsreduktion bei übergewichtigen Patienten. Eine arzneimittelrechtliche Zulassung in Europa besteht noch nicht.

Nebenwirkungen

In den klinischen Phase-III-Studien traten als häufigste Nebenwirkungen Kopfschmerz, Schwindel und Übelkeit auf. Die Häufigkeit charakteristischer Nebenwirkungen anderer serotoninerger Arzneistoffe, wie Depression, Angststörungen und Selbstmordgedanken, lag auf Placeboniveau. Auch ein erhöhtes Risiko von Herzklappenschäden, eine charakteristische schwere Nebenwirkung der früher verwendeten Appetitzügler Fenfluramin, Dexfenfluramin und Aminorex, konnte zumindest in diesen Studien nicht beobachtet werden.<ref name="pmid20647200">S. R. Smith, N. J. Weissman, C. M. Anderson u. a.: Multicenter, placebo-controlled trial of lorcaserin for weight management. In: N. Engl. J. Med. Band 363, Nr. 3, Juli 2010, S. 245–256, doi:10.1056/NEJMoa0909809, PMID 20647200. </ref> Ein tierexperimentell bei Ratten aufgetretener Hinweis auf ein möglicherweise erhöhtes Krebsrisiko hatte 2010 zunächst zur Ablehnung des Arzneimittelzulassungsantrags in den USA geführt.<ref name="Arena" />

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Lorcaserin ist ein Serotoninagonist, der selektiv Serotonin-Rezeptoren vom Typ 5-HT_2C aktiviert und die Wirkung des Serotonins (5-HT) an diesem Rezeptor imitiert.<ref name="pmid18252809">W. J. Thomsen, A. J. Grottick, F. Menzaghi u. a.: Lorcaserin, a novel selective human 5-hydroxytryptamine2C agonist: in vitro and in vivo pharmacological characterization. In: J. Pharmacol. Exp. Ther. Band 325, Nr. 2, Mai 2008, S. 577–587, doi:10.1124/jpet.107.133348, PMID 18252809. </ref> Als Folge wird das appetitzügelnde Proopiomelanocortin-System im Hypothalamus aktiviert. Zugleich wird die Freisetzung appetitsteigernder Peptide, wie Neuropeptid Y und das Agouti-related peptide, gehemmt. Über diese Mechanismen werden anabole Stoffwechselwege gehemmt und katabole Wege gefördert. Damit ähnelt der Wirkmechanismus dem anderer früher eingesetzter Appetitzügler, wie beispielsweise Fenfluramin. Im Gegensatz zum Fenfluramin zeigt Lorcaserin jedoch kaum agonistische Wirkungen an 5-HT_2B -Rezeptoren, die mit schweren Nebenwirkungen, wie Herzklappenschäden und pulmonaler Hypertonie, in Verbindung gebracht wird.<ref name="pmid18252809" /> Diese im kleinen Maßstab gewonnenen Ergebnisse konnten in einer einjährigen klinischen Studie bestätigt werden.<ref>M. C. Fidler, M. Sanchez u. a.: A One-Year Randomized Trial of Lorcaserin for Weight Loss in Obese and Overweight Adults: The BLOSSOM Trial. In: The Journal of clinical endocrinology and metabolism. Band 96, Nummer 10, Oktober 2011, S. 3067–3077. doi:10.1210/jc.2011-1256. PMID 21795446.</ref>

Pharmakokinetik

Lorcaserin wird schnell aus dem Magen-Darm-Trakt in den systemischen Kreislauf aufgenommen. Das Hauptprodukt der Verstoffwechslung ist sein Sulfamat, welches zu über 90 % über die Nieren ausgeschieden wird. Der Hauptmetabolit ist nicht zu einer Bindung an 5-HT_2C-Rezeptoren befähigt und trägt nicht zur Wirkung bei.<ref name="pmid18252809" /> Die Plasmahalbwertszeit des Lorcaserins beträgt 10 bis 11 Stunden.

Chemie

Stereochemie

Das Benzazepin-Derivat Lorcaserin ist ein chiraler Arzneistoff mit einem Stereozentrum. Therapeutische Verwendung findet das (R)-Enantiomer, wenngleich auch für das (S)-Enantiomer des 8-Chlor-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepins vergleichbare pharmakologische Eigenschaften gefunden wurden.<ref name="pmid18252809" /><ref name="pmid15713408">B. M. Smith, J. M. Smith, J. H. Tsai u. a.: Discovery and SAR of new benzazepines as potent and selective 5-HT(2C) receptor agonists for the treatment of obesity. In: Bioorg. Med. Chem. Lett. Band 15, Nr. 5, März 2005, S. 1467–1470, doi:10.1016/j.bmcl.2004.12.080, PMID 15713408. </ref>

Synthese

Für die Herstellung von Lorcaserin ist eine mehrstufige Synthese ausgehend von 4-Chlor-phenylethylamin beschrieben.<ref name="pmid15713408" /> Dieses wird mit 2-Chlor-propionsäurechlorid in Pyridin und Dichlormethan amidiert. Das Reaktionsprodukt wird in Gegenwart von Aluminiumchlorid zu 8-Chlor-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-2-on umgesetzt. Nach Reduktion mit Hilfe von Boran wird das racemische Endprodukt 8-Chlor-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin erhalten.

Analytik

Die zuverlässige qualitative und quantitative Bestimmung von Lorcaserin gelingt nach angemessener Probenvorbereitung durch Kopplung der UPLC mit der Massenspektrometrie.<ref>A. A. Bajrai, E. Ezzeldin, K. A. Al-Rashood, M. Raish, M. Iqbal: A Validated UPLC-MS-MS Assay for the Rapid Determination of Lorcaserin in Plasma and Brain Tissue Samples. In: J Anal Toxicol. Band 40, Nr. 2, Mar 2016, S. 133–139. PMID 26567546</ref><ref>R. Hachem, M. Malet-Martino, V. Gilard: First identification and quantification of lorcaserin in an herbal slimming dietary supplement. In: J Pharm Biomed Anal. Band 98, Sep 2014, S. 94–99. PMID 24905289</ref>

Einzelnachweise

Literatur

H. E. Bays: Lorcaserin and adiposopathy: 5-HT2c agonism as a treatment for 'sick fat' and metabolic disease. In: Expert Rev Cardiovasc Ther. Band 7, Nr. 11, November 2009, S. 1429–1445, doi:10.1586/erc.09.123, PMID 19900026.

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