Sulfonamide

Datei:Sulfonamide general.svg

Allgemeine Struktur des para-Amino-benzol­sulfonamids. R ist ein Organylrest (Alkyl-, Arylgruppe etc.) oder ein Wasserstoffatom.

Sulfonamide (chemisch genauer Sulfanilamide) sind chemische Verbindungen aus der Gruppe der aromatischen Sulfonsäureamide, die sich von der 4-Aminobenzolsulfonsäure (Trivialname Sulfanilsäure) ableiten. Sie zeigen eine antimikrobielle Wirkung; daher werden manche Vertreter als Antibiotika eingesetzt.

Die Wirkung der Sulfonamide bei der Behandlung von Infektionskrankheiten beruht darauf, dass sie als Antimetabolite der p-Aminobenzoesäure (PABA) wirken. Sie hemmen kompetitiv das Enzym Dihydropteroat-Synthase bei der Folsäure-Synthese von Bakterien. Dadurch wird die Bakterienvermehrung eingeschränkt.<ref name="römpp" /> Eukaryotische (und damit auch menschliche) Zellen werden hiervon nicht beeinträchtigt, da diese keine Folsäure erzeugen. Sulfanilsäure selbst hat keinen nennenswerten Effekt gegen Bakterien, da sie die Membran der Mikroorganismen wegen ihrer hohen Polarität kaum durchdringen kann.<ref>Stephan P. Blum, Tarik Karakaya, Dieter Schollmeyer, Artis Klapars, Siegfried R. Waldvogel: Metallfreie, elektrochemische Synthese von Sulfonamiden direkt aus (Hetero)arenen, SO 2 und Aminen. In: Angewandte Chemie. Band 133, Nr. 10, 2021, S. 5114–5120, doi:10.1002/ange.202016164. </ref>

Typische Vertreter sind Sulfamethoxazol, das länger wirksame Sulfadoxin, das Sulfacarbamid<ref group="S">Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Sulfacarbamid: CAS-Nr.: Vorlage:CASRN, EG-Nr.: 208-922-7, ECHA-InfoCard: Vorlage:ECHA, GESTIS: , PubChem: 11033, ChemSpider: 10567, DrugBank: , Wikidata: Q27292394.</ref> mit kürzerer Wirkdauer oder Sulfasalazin, das im Darm nicht aufgenommen wird.

Mit den Sulfonamiden strukturell verwandte Substanzen sind die Sulfonylharnstoffe, die als orale Antidiabetika verwendet werden, und die Thiaziddiuretika.

Herstellung

Für die Herstellung der Sulfonamide sind unterschiedliche Synthesen entwickelt worden. Entscheidend für die gewählte Art der Synthese ist die Verfügbarkeit der Ausgangschemikalien und ein einfacher und problemloser Verlauf der Zwischenschritte. Elektrochemische Synthesekonzepte eröffnen Reaktionswege, die teils eine direkte Einführung der Sulfonamid-Gruppe bei weniger drastischen Bedingungen ermöglichen.<ref>Stephan P. Blum, Tarik Karakaya, Dieter Schollmeyer, Artis Klapars, Siegfried R. Waldvogel: Metal-Free Electrochemical Synthesis of Sulfonamides Directly from (Hetero)arenes, SO₂, and Amines. In: Angewandte Chemie International Edition. Band 60, Nr. 10, 1. März 2021, S. 5056–5062, doi:10.1002/anie.202016164. </ref>

Nachfolgend sind als Beispiel für die Herstellung von Sulfonamiden zwei mögliche Synthesen für Sulfapyridin<ref group="S">Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Sulfapyridin: CAS-Nr.: Vorlage:CASRN, EG-Nr.: 205-642-7, ECHA-InfoCard: Vorlage:ECHA, GESTIS: , PubChem: 5336, ChemSpider: 5145, DrugBank: DB00891, Wikidata: Q3976827.</ref> dargestellt.

• Kondensation von N-Acetylsulfanilylchlorid mit 2-Aminopyridin und anschließende Hydrolyse der Acetylgruppe:<ref name="Fieser1191" />

Datei:Synthesis-Sulfapyridine-1.svg

oder als zweite Möglichkeit:

• Kondensation von p-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid<ref group="S">Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu 4-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid: CAS-Nr.: Vorlage:CASRN, EG-Nr.: 202-697-9, ECHA-InfoCard: Vorlage:ECHA, GESTIS: , PubChem: 7404, ChemSpider: 7126, DrugBank: , Wikidata: Q72494331.</ref> mit 2-Aminopyridin und anschließende Reduktion der Nitrogruppe:<ref name="f1193">L. F. Fieser, M. Fieser In: Lehrbuch der organischen Chemie. 3. Auflage. Verlag Chemie, Weinheim a. d. Bergstraße 1957, S. 1193.</ref>

Datei:Synthesis-Sulfapyridine-2.svg

Geschichte

Vorgeschichte: Entwicklung synthetischer Antibiotika

Mit der wissenschaftlichen Erforschung und der Synthese von organischen Verbindungen im 19. Jahrhundert begann auch die Suche nach Verbindungen mit antibakteriellen Eigenschaften. Versuche, Bakterien (unmittelbar) abzutöten erfolgten (etwa in der Zeit zwischen 1865 und 1918) zunächst mit Phenol (als „Carbolspray“) und Chininderivaten (wie Vuzin) und Rivanol.<ref>Nicolai Guleke: Kriegschirurgie und Kriegschirurgen im Wandel der Zeiten. Vortrag gehalten am 19. Juni 1944 vor den Studierenden der Medizin an der Universität Jena. Gustav Fischer, Jena 1945, S. 14–15.</ref> Paul Ehrlich gehörte zu den ersten Chemikern, die systematisch chemische Verbindungen auf ihre Wirkung auf Bakterien untersuchten. Ehrlichs Arbeitsschwerpunkt lag dabei auf Azofarbstoffen und ähnlichen Verbindungen. Nach Untersuchungen mit dem Azofarbstoff Trypanrot und der arsenhaltigen Verbindung Atoxyl vermutete er, dass Strukturen mit Azogruppen (-N=N-) wie auch arsenorganische Verbindungen (-As=As-) besonders geeignet seien.<ref>L. F. Fieser, M. Fieser In: Lehrbuch der organischen Chemie. 3. Auflage. Verlag Chemie, Weinheim a. d. Bergstraße 1957, S. 1182.</ref> In seinem Labor wurden deshalb viele neue arsenhaltige Verbindungen synthetisiert und überprüft.

Für das 1909 in seinem Labor entwickelte Salvarsan konnte Ehrlich zusammen mit dem japanischen Bakteriologen Sahachiro Hata bis 1910<ref>Brockhaus der Naturwissenschaften und der Technik. 4. Auflage. Brockhaus, Wiesbaden 1958, S. 480.</ref> die antibakterielle Wirkung gegenüber Spirochäten und Trypanosomen nachweisen. Mit Salvarsan war erstmals eine ursächliche Behandlung und Heilung der Syphilis bei vertretbaren toxischen Nebenwirkungen möglich. Das in Deutschland entwickelte Salvarsan wurde patentiert und als einer der ersten vollsynthetischen Arzneistoffe bekannt. Das Patent wurde im Ersten Weltkrieg von den USA beschlagnahmt und die Verbindung unter dem Namen Arsphenamin weiter verwendet.<ref>L. F. Fieser, M. Fieser: In: Lehrbuch der organischen Chemie. 3. Auflage. Verlag Chemie, Weinheim a. d. Bergstraße 1957, S. 1183.</ref>

Entwicklung und Einführung der Sulfonamide

Bereits 1908<ref name="Fieser1191" /> hatte Paul Gelmo mit Sulfanilamid den ersten Vertreter aus der Stoffgruppe der Sulfonamide entwickelt. Heinrich Hörlein, der Sulfonamide mit Azostruktur (-N=N-) bereits als Textilfarbstoffe verwendet hatte,<ref>Patent DE226239C: Verfahren zur Darstellung von gelben Wollfarbstoffen. Angemeldet am 18. Mai 1909, veröffentlicht am 28. September 1910, Anmelder: Farbenfabriken vorm. Friedr. Bayer & Co.‌</ref><ref>Brockhaus der Naturwissenschaften und der Technik. 4. Auflage. Brockhaus, Wiesbaden 1958, S. 553.</ref> war die treibende Kraft hinter einem Forschungsprogramm der I. G. Farben zur systematischen Entwicklung von antibakteriell wirksamen Verbindungen aus der Gruppe der Farbstoffe aus der Steinkohlenteer-Chemie nach dem Vorbild von Ehrlichs Salvarsan.

1932 synthetisierten die Chemiker Fritz Mietzsch und Josef Klarer innerhalb dieses Programms ein Sulfonamid, das später unter dem Markennamen Prontosil bekannt wurde. Dessen antibakterielle Wirkung wurde von dem Mediziner Gerhard Domagk kurz darauf (im Dezember 1932) entdeckt, der für die I.G. Farben im Bayer-Stammwerk in Wuppertal (Elberfeld) an der medizinischen Wirkung von Azofarbstoffen forschte und mit seinem Labor für experimentelle Pathologie in Elberfeld eng mit den Chemikern zusammenarbeitete. Außerhalb des lebenden Organismus (in vitro) zeigte sich das zunächst synthetisierte KL 695 weitgehend unwirksam gegen Streptokokken, wohl aber in vivo in Mäusen (KL 695 ging später nicht in klinische Tests). Das Gleiche traf für die kurz darauf synthetisierte und getestete Variante Kl 730 zu, später Streptozon<ref>Wolf-Dieter Müller-Jahncke: Sulfonamide. In: Werner E. Gerabek, Bernhard D. Haage, Gundolf Keil, Wolfgang Wegner (Hrsg.): Enzyklopädie Medizingeschichte. De Gruyter, Berlin / New York 2005, ISBN 3-11-015714-4, S. 1367.</ref><ref>Die Entwicklung von Prontosil wird dargestellt in: John Lesch: The first miracle drugs. Oxford UP, 2007, S. 57 ff.</ref> und schließlich Prontosil genannt. Insbesondere der Nachweis der Wirkung im Tiermodell war das Verdienst von Domagk, der auch seine an einer Sepsis erkrankte vierjährige Tochter im Dezember 1933 erfolgreich mit dem neuen Arzneimittel behandelte.<ref>W-Dieter Müller-Jahncke: Sulfonamide. 2005, S. 1367.</ref> Die Entwicklung wurde zunächst so weit wie möglich geheim gehalten,<ref>John Lesch: The first miracle drugs. Oxford UP, 2007, S. 82.</ref> aber noch Weihnachten 1932 wurde ein Patent beantragt (publiziert erst im Januar 1935).<ref>Patent DE607537C: Verfahren zur Herstellung von Azoverbindungen. Angemeldet am 25. Dezember 1932, veröffentlicht am 2. Januar 1935, Anmelder: IG Farbenindustrie AG, Erfinder: Fritz Mietzsch, Josef Klarer.‌</ref>

Erst im Februar 1935<ref>Domagk: Beitrag zur Chemotherapie der bakteriellen Infektionen. In: Deutsch. Med. Wochenschrift. Band 61, 15. Februar 1935, S. 250–253;
Domagk: Chemotherapie der bakteriellen Infektionen. In Angewandte Chemie. Band 46, 1935, S. 657–667.</ref> veröffentlichte Domagk seine Untersuchungen über die medizinische Wirksamkeit von Prontosil und damit erstmals eine Beschreibung der chemotherapeutischen Wirkung von Sulfonamiden. Die Münchener Medizinische Wochenschrift berichtete erstmals 1937 über die therapeutische Wirksamkeit der Sulfonamide.<ref>Georg B. Gruber: Hundert Jahre Münchener Medizinische Wochenschrift. In: Münchener Medizinische Wochenschrift. Band 95, Nr. 1, 2. Januar 1953, S. 1–10, hier: S. 9.</ref> 1939 wurde Domagk für sein Werk der Nobelpreis verliehen, den er jedoch wegen der Gesetze zur Zeit des Nationalsozialismus nicht annehmen durfte.<ref>Zur Geschichte der Sulfonamide auch John Lesch The miracle drugs. Oxford University Press 2006.</ref> Ein Grund der Verzögerung der Entwicklung war die Gegnerschaft der 1933 an die Macht gekommenen Nationalsozialisten zu Tierversuchen.<ref>John Lesch: The first miracle drugs. Oxford UP, 2007, Kapitel 4: Into the maelstrom, S. 71 ff.</ref>

Der Wirkungsmechanismus von Prontosil wurde 1935<ref name="Fieser1191" /> von Jacques Tréfouël, Thérèse Tréfouël, Federico Nitti und Daniel Bovet im Laboratorium von Ernest Fourneau aufgeklärt:<ref>J. und Th. Tréfouël, F. Nitti, D. Bovet: Activité du p.aminophénylsulfamide sur l’infection streptococcique expérimentale de la souris et du lapin. In: C. R. Soc. Biol., 23. November 1935, 120, S. 756.</ref> Prontosil wird erst im Organismus zur pharmakologisch wirksamen Form, dem Sulfanilamid, verstoffwechselt, was seine Wirkungslosigkeit in vitro erklärt. Später gab es einen Streit darüber, ob auch die Bayer-Wissenschaftler die Bedeutung des Sulfanilamid-Bestandteils für die antibakterielle Wirkung erkannt hatten. Bovet vertrat die Ansicht, dass sie erst durch die Arbeit der französischen Wissenschaftler vom Pasteur-Institut darauf kamen, da sie an einen Zusammenhang von Farbstoffeigenschaften und antibakterieller Wirkung glaubten. Erst 1936 begann die Erprobung in bakteriologischen Laboratorien, klinische Tests bei IG Farben begannen erst im März 1936 und später im Jahr 1936 kam es als Prontosil Album (album für farblos) auf den Markt.<ref>John Lesch: The first miracle drugs. Oxford UP, 2007, S. 84.</ref> Der britische Bakteriologe Ronald Hare vertrat 1970 dagegen die Auffassung, dass dies schon vorher den Bayer-Wissenschaftlern bekannt war, sie aber nach einer Komponente suchten, die patentierbar war.<ref>John Lesch: The first miracle drugs. Oxford UP, 2007, S. 83 f.</ref>

Mit den Sulfonamiden waren die ersten Breitspektrumantibiotika verfügbar, die in der Medizin mit Erfolg verwendet wurden. Erst später im Zweiten Weltkrieg ab 1940<ref>Brockhaus der Naturwissenschaften und der Technik. 4. Auflage. Brockhaus, Wiesbaden 1958, S. 411.</ref> wurde von Florey und Dunn das Penicillin ebenfalls in die medizinische Therapie eingeführt.<ref>L. F. Fieser, M. Fieser: In: Lehrbuch der organischen Chemie. 3. Auflage. Verlag Chemie, Weinheim a. d. Bergstraße 1957, S. 1196. wird nicht Dunn, sondern Chain als 2. Forscher angeführt.</ref>

Bis Ende der 1930er Jahre wurden über 1000<ref name="Fieser1191" /> sulfonamidische Verbindungen synthetisiert. Allerdings sind davon nur wenige pharmakologisch wirksam. Alle bisher geprüften kernsubstituierten Derivate des Sulfanilamids sind völlig unwirksam.<ref name="Fieser1191" /> Besonders wirksam sind hingegen Verbindungen, die die Struktur:

<math>\mathrm{-SO_2NHCR{=}N-}</math>

enthalten.<ref name="Fieser1191">L. F. Fieser, M. Fieser: In: Lehrbuch der organischen Chemie. 3. Auflage. Verlag Chemie, Weinheim a. d. Bergstraße 1957, S. 1191.</ref>

Verbreitete Anwendung fanden die Sulfonamide (in Klammern Angabe des Einführungsjahres) Sulfapyridin (1938), Sulfathiazol (1940), Sulfaguanidin (1940), Sulfadiazin (synonym: Sulfapyrimidin, 1941), Phthalylsulfathiazol (1942) sowie Mono- und Dimethyl-Derivate des Sulfathiazins (1943).<ref name="f1193" />

Das erste Medikament mit einem Sulfonamid-Wirkstoff war Prontosil (Sulfamidochrysoidin). Sieht man von Prontosil ab, so sind die meisten Sulfonamide sowohl in vitro als auch in vivo wirksam.<ref>L. F. Fieser, M. Fieser: Lehrbuch der organischen Chemie. 3. Auflage. Verlag Chemie, Weinheim a. d. Bergstraße 1957, S. 1194.</ref> Der antibakterielle Wirkmechanismus der Sulfonamide als Antimetabolite wurde 1940 von Donald D. Woods und Paul Fildes aufgeklärt.

Im Laufe der verbreiteten Anwendung der Sulfonamide in der antimikrobiellen Therapie entdeckte man bei einigen Vertretern weitere Wirkungen, was die Entwicklung weiterer Wirkstoffklassen begründete. So führte in den 1940er Jahren die Entdeckung der harntreibenden (diuretischen) Wirkung insbesondere des Sulfonamids Sulfanilamid zur Entwicklung der neuen Wirkstoffgruppe der „Thiaziddiuretika“. Bekannt wurde auch das namentlich die Harnflut (reflektorische Polyurie<ref>Günter Clauser: Funktionelle Störungen des Wasserhaushalts. In: Ludwig Heilmeyer (Hrsg.): Lehrbuch der Inneren Medizin. Springer-Verlag, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1955; 2. Auflage ebenda 1961, S. 1255 f., hier: S. 1255.</ref>) anregende Präparat Haflutan (6-Chlor-Benzol-1,3-disulfonamid). Wegen seiner blutzuckersenkenden Wirkung kam 1956 als erster Vertreter der in der antidiabetischen Therapie eingesetzten „Sulfonylharnstoffe“ das Sulfonamid Carbutamid auf den Markt.<ref>H. Auterhoff: Lehrbuch der Pharmazeutischen Chemie. WVG 1978, 472 ff.</ref>

Penicillin und die diversen weiteren Verbindungen dieses Typs haben inzwischen weitgehend die Sulfonamide bei der medizinischen Verwendung abgelöst, da sie bei geringerer Dosierung sicherer wirken.<ref>Herder Lexikon Chemie. Lizenzausgabe für Bertelsmann Club, Gütersloh, Buch-Nr. 03838 0, S. 232.</ref> Zu den wenigen im Bereich der Medizin für Menschen auch in heutiger Zeit noch verwendeten Sulfonamiden gehören die Verbindungen Sulfamerazin, Sulfamethizol, Sulfamethoxazol, Sulfanilamid, Silbersulfadiazin, Sulfathiazol und Sulfisomidin.<ref>Gelbe Liste: Sulfonamide, abgerufen am 17. Juni 2024</ref> In der Tiermedizin werden Sulfonamide bei einer Vielzahl von Infektionen mit bakteriellen Erregern und Kokzidien eingesetzt. Die Anwendung bei lebensmittelliefernden Tieren ist erlaubt.<ref>vetidata.de, Zugang nur für Fachkreise</ref>

Versuche zur Zeit des Nationalsozialismus

Zur Zeit des Nationalsozialismus fanden medizinische Experimente an KZ-Häftlingen in den Lagern KZ Ravensbrück und KZ Dachau statt. Hintergrund war, dass Reinhard Heydrich an Sepsis starb, während er unter der Aufsicht von Himmlers Leibarzt Karl Gebhardt stand. Hitlers Leibarzt Morell hatte kritisiert, Heydrich hätte möglicherweise überlebt, hätte man das Sulfonamid Ultraseptyl eingesetzt. Bei Heydrich wurden aber andere Sulfonamide verabreicht, Gebhardt kam in Bedrängnis und veranlasste die Experimente. KZ-Häftlingen wurden Verletzungen beigefügt und Wunden infiziert, um eine Sepsis zu erreichen und die Wirkweise verschiedener Sulfonamide testen zu können.<ref>Zámečník: Das war Dachau. Stiftung Comité International de Dachau, Luxemburg 2002, S. 285 ff.</ref> Gebhardt wurde unter anderem für diese Versuche im Nürnberger Ärzteprozess zum Tode verurteilt.

Tabelle Sulfonamide

Die nachfolgende Tabelle zeigt einen Überblick über die ersten einfacheren Verbindungen und die noch heute aktuellen Sulfonamide. Man rechnet auch Mafenid den Sulfonamiden zu, obwohl es keine Sulfanilamid-Struktur aufweist. Darüber hinaus wurden und werden aber auch noch weitere hier nicht aufgelistete Vertreter dieser Wirkstoffklasse in der Medizin verwendet. Als Antibiotika werden überwiegend Gemische aus 2 oder mehreren Sulfonamiden oder auch anderen Wirksubstanzen eingesetzt. Von fast allen einzelnen Verbindungen sind für die Namen sehr viele Synonyme – zum Teil weit über 20 – gebräuchlich.

Struktur	INN-Name	CAS-Nr. PubChem	Summenformel	IUPAC-Name	Verwendung<ref>alle Angaben, sofern nichts anderes angegeben, aus der Datenbank CliniPharm</ref>
Datei:Sulfanilamide-skeletal.svg	Sulfanilamid	Vorlage:CASRN 5333	C6H8N2O2S	4-Aminobenzensulfonamid	Grundbaustein der Sulfonamide
Datei:Sulfathiourea.svg	Sulfathioharnstoff (Synonym: Sulfathiocarbamid<ref>Sulfathiourea. pubchem.</ref>)	Vorlage:CASRN 3000579	C7H9N3O2S2	(4-Aminophenyl)sulfonylthioharnstoff	kaum noch verwendet (Badional)
Datei:Sulfacarbamide.svg	Sulfacarbamid	Vorlage:CASRN 11033	C7H9N3O3S2	(4-Aminophenyl)sulfonylharnstoff	in der Humanmedizin (Euvernil, entwickelt von Erich Haack)
Datei:Mafenide.svg	Mafenid	Vorlage:CASRN 3998	C7H10N2O2S	4-(Aminomethyl)benzensulfonamid	in der Tiermedizin und Humanmedizin (Verbrennungen)
Datei:Sulfaguanidin.svg	Sulfaguanidin	Vorlage:CASRN 5324	C7H10N4O2S	4-Amino-N-(diaminomethylen)benzensulfonamid	in der Tiermedizin (selten angewendet)
Datei:Sulfacetamide.svg	Sulfacetamid	Vorlage:CASRN 5320	C8H10N2O3S	N-[(4-aminophenyl)sulfonyl]acetamid	in der Humanmedizin (Augen)
Datei:Sulfathiazole skeletal.svg	Sulfathiazol	Vorlage:CASRN 5340	C9H9N3O2S2	4-Amino-N-(1,3-thiazol-2-yl)benzensulfonamid	in der Tiermedizin
Datei:Sulfamethizole.svg	Sulfamethizol	Vorlage:CASRN 5328	C9H10N4O2S2	4-Amino-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzensulfonamid	in der Tiermedizin
Datei:Sulfametrole.svg	Sulfametrol	32909-92-5 64939	C9H10N4O3S2	4-Amino-N-(4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)benzensulfonamid	in Humanmedizin<ref>Frank A. Plumer et al.; In: N Engl. J. Med.; 1983, 309, S. 67–71.</ref>
Datei:Neodiseptal.svg	Sulfamethylthiazol	Vorlage:CASRN 5328	C10H11N3O2S2	4-Amino-N-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)benzensulfonamid	in der Humanmedizin
Datei:Sulfachlorpyridazine.svg	Sulfachlorpyridazin	Vorlage:CASRN 6634	C10H9ClN4O2S	4-Amino-N-(6-chlorpyridazin-3-yl)benzensulfonamid	in der Tiermedizin
Datei:Sulfachlorpyrazine.svg	Sulfachlorpyrazin	Vorlage:CASRN 164867	C10H9ClN4O2S	4-Amino-N-(5-chlorpyrazin-2-yl)benzensulfonamid	in der Tiermedizin für Geflügel
Datei:Sulfadiazine Structural Formulae.png	Sulfadiazin	Vorlage:CASRN 5215	C10H10N4O2S	4-Amino-N-pyrimidin-2-ylbenzensulfonamid	in der Human- (Haut) und Tiermedizin
Datei:Sulfamethoxazole-skeletal.svg	Sulfamethoxazol	Vorlage:CASRN 5329	C10H11N3O3S	4-Amino-N-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzensulfonamid	in der Human- und Tiermedizin
Datei:Sulfapyridine.png	Sulfapyridin	Vorlage:CASRN 5336	C11H11N3O2S	4-Amino-N-pyridin-2-yl-benzensulfonamid	in der Humanmedizin (Haut)
Datei:Sulfamerazine.svg	Sulfamerazin	Vorlage:CASRN 5325	C11H12N4O2S	4-Amino-N-(4-methylpyrimidin-2-yl)benzensulfonamid	in der Tiermedizin<ref>Eintrag zu Vorlage:Linktext-Check bei VetpharmVorlage:Abrufdatum</ref>
Datei:Sulfaperin.svg	Sulfaperin	Vorlage:CASRN 68933	C11H12N4O2S	4-Amino-N-(5-methylpyrimidin-2-yl)benzensulfonamid	nicht mehr angewendet
Datei:Sulfamethoxypyridazine.png	Sulfamethoxypyridazin	Vorlage:CASRN 5330	C11H12N4O3S	4-Amino-N-(6-methoxypyridazin-3-yl)benzensulfonamid	in der Tiermedizin
Datei:Sulfametoxydiazine.svg	Sulfamethoxydiazin	Vorlage:CASRN 5326	C11H12N4O3S	4-Amino-N-(5-methoxypyrimidin-2-yl)benzensulfonamid	in der Humanmedizin
Datei:Sulfalene.png	Sulfalen	Vorlage:CASRN 9047	C11H12N4O3S	4-Amino-N-(3-methoxypyrazin-2-yl)benzensulfonamid	in der Tier- und Humanmedizin
Datei:Sulfamoxole.png	Sulfamoxol	Vorlage:CASRN 12894	C11H13N3O3S	4-Amino-N-(4,5-dimethyl-1,3-oxazol-2-yl)benzensulfonamid	in der Humanmedizin<ref>Porter F. Crawford, Kenneth R. Crawley, Harold A. Tucker: The Clinical Performance of Sulfamoxole, A New Sulfonamide Analysis of 1240 Case Reports. In: The Journal of New Drugs. Band 1, Nr. 6, 12. November 1961, S. 279–283, doi:10.1177/009127006100100608. </ref>
Datei:Sulfafurazole.svg	Sulfafurazol (Synonym: Sulfisoxazol<ref>vetpharm.uzh.ch</ref>)	Vorlage:CASRN 5344	C11H13N3O3S	4-Amino-N-(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)benzensulfonamid	in der Humanmedizin<ref>Erythromycin and Sulfisoxazole. MedlinePlus Drug Information.</ref>
Datei:Sulfadicramide.png	Sulfadicramid	Vorlage:CASRN 8281	C11H14N2O3S	N-(4-Aminophenyl)sulfonyl-3-methylbut-2-enamid	in der Humanmedizin (kaum noch verwendet)
Datei:Sulfadimidine.svg	Sulfadimidin	Vorlage:CASRN 5327	C12H14N4O2S	4-Amino-N-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)benzensulfonamid	in der Tiermedizin
Datei:Sulfisomidine.svg	Sulfisomidin	Vorlage:CASRN 5343	C12H14N4O2S	4-Amino-N-(2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)benzensulfonamid	in der Humanmedizin<ref>EA Anderson, EG Knouff, AG Bower: Aufsatz. In: Calif. Med., Mai 1956, 84 (5), S. 329–330.</ref>
Datei:Sulfametomidine.svg	Sulfametomidin	Vorlage:CASRN 19596	C12H14N4O3S	4-Amino-N-(6-methoxy-2-methylpyrimidin-4-yl)benzensulfonamid	in der Humanmedizin
Datei:Sulfadimethoxine.svg	Sulfadimethoxin	Vorlage:CASRN 5323	C12H14N4O4S	4-Amino-N-(2,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)benzensulfonamid	noch in der Tiermedizin. früherer Handelsname Madribon
Datei:Sulfadoxine.svg	Sulfadoxin	Vorlage:CASRN 17134	C12H14N4O4S	4-Amino-N-(5,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)benzensulfonamid	in der Tiermedizin
Datei:Sulfaphenazole.svg	Sulfaphenazol	Vorlage:CASRN 5335	C15H14N4O2S	4-Amino-N-(1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)benzensulfonamid	in der Tiermedizin

Eigenschaften

Sulfonamide wirken bakteriostatisch. Werden sie einzeln eingesetzt, bilden sich schnell Resistenzen. Daher kombiniert man sie bevorzugt mit Dihydrofolsäurereduktase-Hemmern wie Trimethoprim (Cotrimoxazol s. u.). Sulfonamide sind relativ hydrophil, können oral (z. B. als Tablette) gegeben werden und werden mit unterschiedlichen Halbwertszeiten überwiegend über die Nieren ausgeschieden. Den Prozess der Sezernierung in den Nierentubuli teilen sie mit einigen anderen Säuren, die sich dann gegenseitig in ihrer Ausscheidung behindern: Harnsäure, Urikosurika und Urikostatika, Acetylsalicylsäure, Thiaziddiuretika, Penicillin und Makrolide. Der Ausscheidungsweg hat außerdem zur Folge, dass sie sich im harnableitenden System anreichern, was auch ihren wesentlichen Anwendungsbereich darstellt. Sulfonamide können NH-Acidität besitzen, so dass man Salze von ihnen erzeugen kann, die oft besser wasserlöslich sind.

Anwendung

Sulfonamide werden oral oder intravenös verabreicht oder direkt auf Wunden aufgebracht. Sie wirken gegen Darmbakterien, zum Beispiel Escherichia coli, Pseudomonas, Salmonella, Shigella. Sie wirken außerdem gegen Staphylococcus, Streptococcus, Neisseria, Pneumocystis jirovecii, Toxoplasma gondii, Neospora caninum und Plasmodien. Sie werden hauptsächlich als Cotrimoxazol gegen unkomplizierte Harnwegsinfektionen eingesetzt und gegen Pneumonie durch Pneumocystis jirovecii (früher: P. carinii), hier als einziges Medikament. Ferner werden sie in diversen Kombinationen gegen therapiebedürftige Toxoplasmose oder Malaria eingesetzt. Gegen Bacteroides, Enterococcus,<ref>Junyi Xu, Claudia Gallert, Josef Winter: Aufsatz. In: Appl Microbiol Biotechnol, 2007, 74, S. 493–500.</ref> Mykoplasmen, Pilze, Pseudomonas aeruginosa, die meisten Protozoen, Rickettsien und Viren sind Sulfonamide allerdings wirkungslos.<ref name="römpp">Eintrag zu Sulfonamide. In: Römpp Online. Georg Thieme VerlagVorlage:Abrufdatum</ref>

In der Veterinärmedizin sind Sulfonamide gängige Antibiotika, die bei Atemwegs-, Magen-Darm- und Harnwegserkrankungen eingesetzt werden. Des Weiteren sind sie oft Mittel der Wahl bei der Behandlung von Nagetieren, da diese im Allgemeinen eine breite Unverträglichkeit auf Antibiotika (insbesondere Penicillin) aufweisen. Im Geflügelbereich waren Sulfonamide über lange Zeit das Mittel zur Bekämpfung von Kokzidien.

Sulfonamide werden meist in Kombination mit Diaminopyrimidinen eingesetzt. Eine fixe Kombination der Stoffe Sulfamethoxazol plus Trimethoprim im Verhältnis 5 zu 1 heißt Cotrimoxazol. Die Kombination soll der Entstehung von Antibiotikaresistenzen vorbeugen, außerdem potenziert sich die Wirkstärke von Antibiotika, die den gleichen Stoffwechselweg an unterschiedlicher Stelle blockieren. Für die Monotherapie wird in Deutschland nur noch Sulfadiazin eingesetzt zur Behandlung der akuten und rezidivierenden Toxoplasmose.

Rechtliche Bestimmungen

Die Gruppe der Sulfonamide ist in der Tabelle 1 der Verordnung (EU) Nr. 37/2010 über pharmakologisch wirksame Stoffe und ihre Einstufung hinsichtlich der Rückstandshöchstmengen in Lebensmitteln tierischen Ursprungs zusammengefasst und darf als solche nur in bestimmten Höchstmengen in verschiedenen tierischen Lebensmitteln vorkommen.<ref>Verordnung (EU) Nr. 37/2010 der Kommission vom 22. Dezember 2009 über pharmakologisch wirksame Stoffe und ihre Einstufung hinsichtlich der Rückstandshöchstmengen in Lebensmitteln tierischen UrsprungsVorlage:Abrufdatum</ref> In der nachfolgenden Tabelle sind die rechtlichen Vorgaben zusammengefasst.

Abschnitt über Sulfonamide aus der Tabelle 1 des Anhangs der Verordnung (EU) Nr. 37/2010

Pharmakologisch wirksame(r) Stoff(e)	Markerrückstand	Tierart(en)	Rückstandshöchstmeng(en)	Zielgewebe	Sonstige Vorschriften (gemäß Artikel 14 Absatz 7 der Verordnung (EG) Nr. 470/2009)	Therapeutische Einstufung
Sulfonamide (alle Stoffe der Sulfonamidgruppe)	Muttersubstanz	Alle zur Lebensmittel-erzeugung genutzten Arten	100 µg/kg	Muskel Fett Leber Nieren	Die Rückstände aller Stoffe der Sulfonamidgruppe dürfen insgesamt 100 µg/kg nicht überschreiten. Für Fisch betrifft der Muskel-Rückstandshöchstmengenwert „Muskel und Haut in natürlichen Verhältnissen“. Die Rückstandshöchstmengen-werte für Fett, Leber und Nieren gelten nicht für Fisch. Nicht zur Anwendung bei Tieren, deren Eier für den menschlichen Verzehr bestimmt sind.	Mittel gegen Infektionen/Chemo-therapeutika
		Rinder, Schafe, Ziegen	100 µg/kg	Milch

Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lokalanästhetika aus der Gruppe der para-Aminobenzoesäureester (zum Beispiel Procain oder Tetracain) kommt es zu einem Antagonismus, da diese die Wirkung von Sulfonamiden aufheben. Weiterhin kommt es zu unerwünschten Wechselwirkungen mit Methenamin und zum Teil auch mit Phenylbutazon.

Nebenwirkungen

Sulfonamide sind nicht für die Schwangerschaft zugelassen, vor allem nicht um den Geburtstermin herum, da sie beim Neugeborenen eine gefährliche Hyperbilirubinämie verursachen können. Zum anderen können Allergien bestehen, vor allem auf der Haut – hier können Sulfonamide auch eine starke Phototoxizität auslösen. Selten kommen Blutbildveränderungen oder hepatische Cholestase vor, wie bei den Sulfonylharnstoffen. Bei Patienten mit erblichen Methämoglobinämien „führt eine Medikation mit Sulfonamiden zu schweren hämolytischen Krisen.“<ref>M. Buchta: Molekulare Grundlagen der Humangenetik. In: M. Buchta, D. W. Höper, A. Sönnichsen: Das Hammerexamen. Repetitorium für den 2. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung. 1. Auflage. Elsevier, München 2006, S. 1426.</ref>

Außerdem wird die Kammerwasserbildung gehemmt, da Sulfonamide die Wirkung der Carboanhydrase hemmen. Dies führt zu einer effektiven Senkung des Augendrucks. Augentropfen mit modifizierten Sulfonamiden werden deswegen heute als Mittel der ersten Wahl bei der Behandlung des Glaukoms verwendet.

Einzelnachweise

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Externe Links zu erwähnten Verbindungen

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