Roflumilast

Strukturformel
Struktur von Roflumilast
Allgemeines
Freiname	Roflumilast
Andere Namen	N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid (IUPAC)
Summenformel	C17H14Cl2F2N2O3
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer Vorlage:CASRN EG-Nummer (Listennummer) 685-382-2 ECHA-InfoCard 100.210.960 PubChem 449193 ChemSpider 395793 DrugBank DB01656 Wikidata [[:d:|]]
Arzneistoffangaben
ATC-Code	R03DX07
Wirkstoffklasse	PDE-4-Hemmer
Eigenschaften
Molare Masse	403,21 g·mol−1
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung<ref>Vorlage:CL Inventory/nicht harmonisiertFür diesen Stoff liegt noch keine harmonisierte Einstufung vor. Wiedergegeben ist eine von einer Selbsteinstufung durch Inverkehrbringer abgeleitete Kennzeichnung von Vorlage:Linktext-Check im Classification and Labelling Inventory der Europäischen Chemikalienagentur (ECHA)Vorlage:Abrufdatum</ref> Datei:GHS-pictogram-exclam.svg Achtung H- und P-Sätze H: 315​‐​319​‐​335 P: ?
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Roflumilast ist der erste zugelassene Arzneistoff aus der Gruppe der Phosphodiesterase-4-Hemmer (PDE-4-Hemmer), der zur Behandlung der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) eingesetzt wird.<ref name="Ema">Vorlage:Cite book/Name: [ Zusammenfassung des Europäischen Öffentlichen Beurteilungsberichts (EPAR) für Daxas.] (PDF; 126 kB) Europäische Arzneimittelagentur, , S. 3, archiviert vom Vorlage:IconExternal (nicht mehr online verfügbar) am Vorlage:Cite book/URL; abgerufen am 16. Dezember 2015. Vorlage:Cite book/URLVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung2Vorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung</ref><ref name="AstraZeneca">AstraZeneca to strengthen therapy area franchise through acquisition of Takeda’s respiratory business, PM AstraZeneca vom 16. Dezember 2015, abgerufen am 16. Dezember 2015.</ref>

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete

Zugelassene Anwendungsgebiete

Roflumilast kann zur Dauertherapie bei erwachsenen Patienten mit schwerer COPD und chronischer Bronchitis sowie häufigen Verschlechterungen des Krankheitsbildes (sog. Exazerbationen) in der Vergangenheit zusätzlich zu einer Behandlung mit einem bronchodilatativen Arzneimittel eingesetzt werden. Eine schwere COPD im Sinne der Zulassung von Roflumilast weist eine verminderte Einsekundenkapazität (FEV₁) nach Anwendung eines bronchodilatativen Arzneimittels von weniger als 50 % des Sollwerts auf.

Frühere klinische Studien zeigten, dass das therapeutische Fenster von PDE-4-Inhibitoren für die Anwendung bei Atemwegserkrankungen aufgrund von Dosis-limitierenden Nebenwirkungen wie Übelkeit, Diarrhoe und Kopfschmerz eingeschränkt ist.<ref>Spina D. PDE4 inhibitors: current status. In: British Journal of Pharmacology, 2008, 155, S. 308–315, PMID 18660825.</ref><ref>MA. Giembycz: Can the anti-inflammatory potential of PDE4 inhibitors be realized: guarded optimism or wishful thinking? In: British Journal of Pharmacology, 2008 155, S. 288–290, PMID 18660832.</ref> Bei geringer Wirksamkeit des Wirkstoffes gegen COPD und Asthma zeigten diese Studien Nebenwirkungen im gastrointestinalen Bereich. Besonders bei untergewichtigen Patienten mit COPD ist eine mögliche weitere Gewichtsabnahme kritisch.<ref>Roflumilast – ein neues Medikament bei COPD. (PDF; 98 kB) Sonderreport 7/2009, S. 11. Ars Medici. 2009; Band 99.</ref> Die Kosten-Effektivität-Analyse kam zu dem Ergebnis, dass Roflumilast die Behandlungskosten für COPD erhöhen würde, dafür aber Folgekosten in der weiteren Behandlung der Patienten eingespart werden könnten.<ref>SK. Field: Roflumilast: an oral, once-daily selective PDE-4 inhibitor for the management of COPD and asthma. In: Expert Opinion on Investigational Drugs. 2008 May, 17(5), S. 811–818, PMID 18447606.</ref>

Weitere mögliche Anwendungsgebiete

Der Wirkstoff wurde auch zur Behandlung von Asthma bronchiale untersucht. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen wurden jedoch bislang nicht veröffentlicht. Nach Angaben des Herstellers befand sich Roflumilast 2008 in der Entwicklungsphase I für die Anwendungsgebiete atopische Dermatitis und Schuppenflechte.<ref>Forschungspipeline. (Memento vom 28. September 2008 im Internet Archive) Nycomed GmbH; abgerufen am 15. August 2008.</ref>

Sonstige Angaben

Chemische und pharmazeutische Informationen

Der folgende Syntheseweg wurde in einem 1998 erteilten Patent beschrieben:<ref>Patent US5712298: Fluoroalkoxy-substituted benzamides and their use as cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors. Veröffentlicht am 27. Januar 1998, Erfinder: Hermann Amschler.‌</ref>

Synthese

Geschichtliches

Die 2006 von Nycomed übernommene Pharmasparte des Unternehmens Altana (ehemals Byk Gulden) hatte Roflumilast bereits 2004<ref> Altana AG: Presseerklärung vom 13. Februar 2004. Abgerufen am 15. August 2008.</ref> in der EU zur Zulassung für COPD eingereicht, den Antrag aber 2005 nach Absprache mit der Europäischen Arzneimittelagentur wieder zurückgezogen.<ref> Altana AG: Presseerklärung vom 15. November 2005. Abgerufen am 15. August 2008.</ref> Kurz zuvor hatte Altanas damaliger Entwicklungspartner Pfizer die Zusammenarbeit mit Altana beendet.<ref> Altana AG: Presseerklärung vom 1. Juli 2005. Abgerufen am 15. August 2008.</ref>

2009 wurde der Zulassungsantrag aufgrund von positiven Ergebnissen in vier neuen klinischen Studien von Nycomed erneut in der EU eingereicht.<ref>Nycomed beantragt europäische Marktzulassung für Daxas® zur Behandlung von COPD. Nycomed GmbH, Presseerklärung, 8. Mai 2009.</ref> 2010 erteilte die Europäische Kommission dem Unternehmen Nycomed eine EU-Zulassung für Roflumilast.<ref name="Ema" /> 2011 erhielt der Arzneistoff auch eine Zulassung in den USA<ref>FDA approves new drug to treat chronic obstructive pulmonary disease. U.S. Food and Drug Administration (1. März 2011); abgerufen am 20. Mai 2011.</ref> und der Schweiz.<ref>Zulassung eines Arzneimittels mit neuem Wirkstoff: Daxas® 500 µg, Filmtabletten (Roflumilastum). Swissmedic, 1. November 2011, abgerufen am 4. April 2022. </ref> Der Patentschutz für Roflumilast lief bereits im Jahr 2014 aus.<ref>Nycomed’s Daxas takes an important step forward. Gerson Lehrman Group, 12. Mai 2009; abgerufen am 21. Juli 2009.</ref>

Im Dezember 2015 gab AstraZeneca bekannt, dass es die weltweiten Vermarktungsrechte von Roflumilast übernehmen wird.<ref name="AstraZeneca" />

Handelsnamen

• AstraZeneca: Daxas^® (EU), Daliresp^® (USA)

Literatur

• Armin Hatzelmann, Christian Schudt: Anti-inflammatory and Immunomodulatory Potential of the Novel PDE4 Inhibitor Roflumilast in vitro. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 297, 267–279 (2001)
• Brigitte M. Gensthaler: PDE-4-Hemmer gegen COPD und Asthma. Pharmazeutische Zeitung 14 (2003)
• Sabina A. Antoniu: New therapeutic options in the management of COPD – focus on roflumilast. In: International journal of chronic obstructive pulmonary disease. Band 6, 2011, S. 147–155, doi:10.2147/COPD.S7336. PMID 21468165. PMC 3064419 (freier Volltext).

Weblinks

• Einträge im NIH-Studienregister
• Öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zu: Roflumilast

Einzelnachweise

<references />