Timolol

Strukturformel
	Datei:Timolol Structural Formula V2.svg
Allgemeines
Freiname	Timolol
Andere Namen	(−)-(S)-1-(tert-Butylamino)-3-(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yloxy)propan-2-ol
Summenformel	C13H24N4O3S
Kurzbeschreibung	kristalliner Feststoff<ref name="Römpp">Eintrag zu Timolol. In: Römpp Online. Georg Thieme VerlagVorlage:Abrufdatum</ref>
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	248-032-6
ECHA-InfoCard	100.043.651
PubChem	33624
ChemSpider	31013
DrugBank	DB00373
Wikidata	[[:d:Lua-Fehler in Modul:Wikidata, Zeile 1464: attempt to index field 'wikibase' (a nil value)\|Lua-Fehler in Modul:Wikidata, Zeile 1464: attempt to index field 'wikibase' (a nil value)]]
Arzneistoffangaben
ATC-Code	C07AA06; S01ED01;
Wirkstoffklasse	Betablocker
Wirkmechanismus	nichtselektiver β-Adrenozeptor-Antagonist
Eigenschaften
Molare Masse	316,42 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	71,5–72,5 °C<ref name="Römpp" />
pKS-Wert	9,4<ref>V. Martinez, M.I. Maguregui, R.M. Jimenez, R.M. Alonso: Determination of the pKa values of β-blockers by automated potentiometric titrations. In: Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2000, 23, S. 459–468, doi:10.1016/S0731-7085(00)00324-1.</ref>
Löslichkeit	löslich in Wasser<ref name="DrugBank" />
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
Datei:GHS-pictogram-exclam.svg	Datei:GHS-pictogram-silhouete.svg
H- und P-Sätze	H: 302‐361
	P: 201‐301+312+330‐308+313<ref name="Sigma" />
Toxikologische Daten	1028 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral, Maleat)<ref name="DrugBank">Eintrag zu Vorlage:Linktext-Check in der DrugBank der University of AlbertaVorlage:Abrufdatum</ref>
	Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Timolol ist ein chiraler, enantiomerenreiner Arzneistoff aus der Gruppe der Betablocker und wird vor allem in Augentropfen zur Behandlung des Offenwinkelglaukoms (Grüner Star) eingesetzt.

Pharmakologie

Timolol gehört zu der Gruppe der nichtselektiven Betablocker, da es nicht spezifisch an den β₁-Adrenozeptoren bindet. Es weist keine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA) auf. Timolol hemmt die β₂-Adrenozeptoren des Ziliarkörpers des Auges und senkt daher die Produktion des Kammerwassers. Durch die verminderte Kammerwasserbildung kommt es zur Senkung des Augeninnendruckes. Die relative Wirkstärke des Timolol im Vergleich zum Propranolol beträgt 6.

Pharmakokinetik

Das fettlösliche Timolol wird nach oraler Aufnahme gut resorbiert, seine Bioverfügbarkeit beträgt etwa 50 bis 60 %. Die Plasmahalbwertszeit vom Timolol beträgt etwa 4 bis 5 Stunden. Es wird bis zu 80 % in der Leber metabolisiert. Die Plasmaproteinbindung von Timolol beträgt 60 %, es wird über die Nieren zu 30 % ausgeschieden.

Synthese

Es gibt mehrere Synthesewege für Timolol. Ausgehend von 3,4-Dichlor-1,2,5-thiadiazol und Morpholin wird in einem vierstufigen Verfahren zunächst racemisches Timolol erzeugt. Im ersten Schritt wird in einer nucleophilen Substitutionsreaktion die Morpholingruppe eingeführt. Nach der Umsetzung mit Natronlauge und Epichlorhydrin und Ringöffnung der Epoxyfunktion mit tert-Butylamin wird die racemische Zielverbindung erhalten. Die folgende Racematspaltung mit (+)-Weinsäure liefert dann (S)-Timolol, das als Arzneistoff eingesetzt wird. Alternativ kann enantiomerenreines Timolol auch aus D-Glycerinaldehyd – unter Vermeidung einer Racematspaltung – hergestellt werden.<ref name="Kleemann">Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dieter Reichert: Pharmaceutical Substances. 4. Auflage. 2 Bände. Thieme, Stuttgart 2000, ISBN 3-13-558404-6, S. 2043–2045; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen.</ref><ref name="Agosti">A. Agosti, S. Panzeri, F. Gassa, M. Magnani, G. Forni, M. Quaroni, L. Feliciani, G. Bertolini: Continuous Safety Improvements to Avoid Runaway Reactions: The Case of a Chloro-Thiadiazole Intermediate Synthesis toward Timolol. In: Org. Process Res. Dev., 2020, 24, S. 1032–1042; doi:10.1021/acs.oprd.0c00048.</ref>

Datei:Timolol synthesis01.svg

Synthese von Timolol

Handelsnamen

Monopräparate
Arutimol (D), Betimol (A), Chibro-Timoptol (D), Dispatim (D), NyoGel (D), Nyolol (CH), zahlreiche Generika (D)

Kombinationspräparate
AZARGA (A), Combigan (D, CH), Cosopt (D, CH), DuoTrav (D, CH), Fotil (D), Ganfort (D, CH), TP-Ophtal (D), Xalacom (D, CH)

Literatur

T. Karow, R. Lang-Roth: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 2003, S. 62–66.
G. Herold: Innere Medizin. 2004.

Einzelnachweise

Vorlage:Hinweisbaustein