Störung der Blut-Hirn-Schranke
Störungen der Blut-Hirn-Schranke können durch eine Reihe von verschiedenen Erkrankungen hervorgerufen werden. Die Blut-Hirn-Schranke kann aber auch selbst der Ausgangspunkt für einige sehr seltene neurologische Erkrankungen sein. Die Blut-Hirn-Schranke ist eine im Gehirn vorhandene physiologische Barriere zwischen dem Blutkreislauf und dem Zentralnervensystem (ZNS), die dazu dient, die Milieubedingungen (Homöostase) im Gehirn aufrechtzuerhalten und sie von denen des Blutes abzugrenzen.
Unmittelbar mit der Blut-Hirn-Schranke assoziierte Erkrankungen
Während eine Vielzahl von neurologischen Erkrankungen die Blut-Hirn-Schranke stört oder schädigt, ist die Blut-Hirn-Schranke selbst nur bei einigen, äußerst seltenen, genetisch bedingten Syndromen der Ausgangspunkt einer Erkrankung.
GLUT1-Defizit-Syndrom
Das GLUT1-Defizit-Syndrom ist eine äußerst seltene, autosomal-dominant<ref>J. Klepper u. a.: Autosomal dominant transmission of GLUT1 deficiency. In: Hum Molec Genet. 10, 2001, S. 63–68, PMID 11136715.</ref> vererbte Krankheit. Die Krankheit manifestiert sich neonatal beziehungsweise im Kleinkindalter und wird durch einen Mangel an GLUT1-Transportern im Endothel der Blut-Hirn-Schranke hervorgerufen. Das Defizit an GLUT1-Transportern wird meist durch Neumutationen im SLC2A1-Gen verursacht. Dadurch wird das Gehirn nicht ausreichend mit D-Glucose versorgt und die betroffenen Patienten zeigen unter anderem eine Mikrozephalie, psychomotorische Retardierungen, Ataxie und eine Reihe anderer neurologischer Störungen.<ref name="PMID1714544">D. C. De Vivo u. a.: Defective glucose transport across the blood-brain barrier as a cause of persistent hypoglycorrhachia, seizures, and developmental delay. In: NEJM. 325, 1991, S. 703–709, PMID 1714544.</ref><ref name="orpha1">Eintrag zu Klassisches Glukosetransporter-Typ-1-Mangel-Syndrom. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten)Vorlage:Abrufdatum</ref><ref name="OMIM606777">Glucose Transport Defect, Blood-Brain Barrier. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:153: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch), eingesehen am 3. März 2009.</ref>
Biotin-ansprechende Basalganglienerkrankung
Wie beim GLUT1-Defizit-Syndrom ist auch bei der biotin-responsiven Basalganglienerkrankung eine Mutation in einem Gen, das für ein Transporter-Protein codiert, die Ursache für die Erkrankung. Diese äußerst seltene Erkrankung – bisher sind nur etwas mehr als zehn Patienten mit dieser Erkrankung bekannt – wird durch einen Defekt im SLC19A3-Gen auf Chromosom 2, Genlocus q36.3 ausgelöst, das für einen Folat-Transporter codiert.<ref name="PMID15871139">W. Q. Zeng u. a.: Biotin-responsive basal ganglia disease maps to 2q36.3 and is due to mutations in SLC19A3. In: Am J Hum Genet. 77, 2005, S. 16–26, PMID 15871139.</ref> Durch diesen Gendefekt wird bei den betroffenen Patienten das Gehirn nicht ausreichend mit Biotin versorgt, was sich durch eine subakute Enzephalopathie und vielfältige neurologische Symptome äußert.<ref>P. T. Ozand u. a.: Biotin-responsive basal ganglia disease: a novel entity. In: Brain. 121, 1998, S. 1267–1279, PMID 9679779.</ref> Durch die Supplementation mit Biotin ist die Erkrankung gut therapierbar.<ref name="omim607483">Basal Ganglia Disease, Biotin-responsive. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:153: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch), eingesehen am 3. März 2009.</ref>
Hereditäre Folat-Malabsorption
Auch die autosomal-rezessiv<ref name="PMID17446347">R. Zhao u. a.: The spectrum of mutations in the PCFT gene, coding for an intestinal folate transporter, that are the basis for hereditary folate malabsorption. In: Blood. 110, 2007, S. 1147–1152, PMID 17446347.</ref> vererbte Folat-Malabsorption (lat. Malabsorption = „schlechte Aufnahme“) ist eine äußerst seltene Krankheit. Bei ihr wird das Gehirn mit Folsäure unterversorgt.<ref name="PMID176588">P. C. Su: Congenital folate deficiency. In: NEJM. 294, 1976, S. 1128, PMID 176588.</ref> Ursache ist hier ein Defekt im PCFT-Gen (SLC46A1), das für einen protonen-abhängigen Folat-Transporter codiert.<ref name="PMID17446347" /><ref name="omim229050">Folic Acid, Transport Defect Involving. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:153: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch), eingesehen am 3. März 2009.</ref>
MDR1-Defekt bei Collies und daraus abgeleiteten Hunderassen
Bei einigen Hunderassen, die sich alle vom Collie ableiten, besteht eine Überempfindlichkeit gegen manche Arzneimittel. Die Ursache dieser Überempfindlichkeit ist ein Defekt im mdr1-Gen, das für P-Glykoprotein codiert. Durch diesen Gendefekt – mdr1-1Delta-Mutation genannt – ist der Efflux an der Blut-Hirn-Schranke weitgehend unterbunden und die entsprechenden Arzneimittel können mittels Diffusion in das Zentralnervensystem gelangen.<ref name="PMID18605373">S. Fecht und O. Distl: Review of prevalence, genetic aspects and adverse effects of the mdr1-1Delta mutation in dogs. In: Dtsch Tierarztl Wochenschr. 115, 2008, S. 212–219, PMID18605373 (Review).</ref> Die mdr1-1Delta-Mutation entstand vermutlich in der Mitte des 19. Jahrhunderts bei einem einzelnen Zuchthund und wurde von diesem an viele Generationen weitergegeben. Insbesondere bei der Gabe von Antiparasitika, Zytostatika und Antibiotika stellen sich bei den betroffenen Hunden starke neurotoxische Nebenwirkungen ein.<ref name="geyer">J. Geyer u. a.: MDR1-Defekt. Multiple Medikamentenüberempfindlichkeit bei Britischen Hütehunden. In: Kleintier konkret. 9, 2006, S. 16–20.</ref>
Mittelbar mit der Blut-Hirn-Schranke assoziierte Krankheiten
Die Störung der Schutzwirkung der Blut-Hirn-Schranke ist eine Komplikation vieler neurodegenerativer Erkrankungen und Gehirnverletzungen. Auch einige Erkrankungen in der Peripherie, wie beispielsweise Diabetes mellitus oder Entzündungen, wirken sich schädlich auf die Funktion der Blut-Hirn-Schranke aus.<ref name="PMID17950377">B. T. Hawkins und R. D. Egleton: Pathophysiology of the blood-brain barrier: animal models and methods. In: Curr Top Dev Biol. 80, 2008, S. 277–309, PMID 17950377 (Review).</ref>
Andere Erkrankungen wiederum stören die Funktion der Endothelien von „innen heraus“, das heißt die Integrität der Blut-Hirn-Schranke wird durch Einflüsse, die aus der extrazellulären Matrix heraus kommen, beeinträchtigt. Ein Beispiel hierfür ist das Glioblastom.<ref name="PMID19061857">N. Weiss, F. Miller, S. Cazaubon, P. O. Couraud: The blood-brain barrier in brain homeostasis and neurological diseases. In: Biochim. Biophys. Acta 1788, 2009, S. 842–857, PMID 19061857 (Review).</ref>
Dagegen manifestiert sich eine Reihe von Erkrankungen im Gehirn dadurch, dass bestimmte Erreger die Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Dazu gehören beispielsweise das HI-Virus, das Humane T-lymphotrope Virus 1, das West-Nil-Virus und Bakterien, wie Borrelia burgdorferi, Neisseria meningitidis oder Vibrio cholerae.<ref name="PMID19061857" />
Im Fall der Multiplen Sklerose sind die „Erreger“ Zellen der körpereigenen Immunabwehr, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Ebenso überwinden bei einigen nicht-zerebralen Tumoren metastasierende Zellen die Blut-Hirn-Schranke und können zu Metastasen im Gehirn führen.<ref name="PMID19061857" />
Diabetes mellitus
Der Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) ist eine Stoffwechselerkrankung, die eine Reihe von funktionellen und strukturellen Veränderungen verschiedener Organe und des Zentralnervensystems zur Folge hat. So finden auch an der Blut-Hirn-Schranke signifikante Veränderungen statt, die sowohl die Barriere-Wirkung, als auch die Transport-Funktionen beeinträchtigen. Die physikochemischen Eigenschaften der Plasmamembran und der Tight Junctions der Endothelien werden verändert.<ref name="PMID12678883">M. H. Horani und A. D. Mooradian: Effect of diabetes on the blood brain barrier. In: Curr Pharm Des. 9, 2003, S. 833–840, PMID 12678883 (Review).</ref>
Mit zunehmender Dauer des Diabetes lässt die Barrierewirkung der Endothelien messbar nach. Dies wurde mit verschiedenen Markermolekülen unterschiedlicher Größe zunächst im Tiermodell festgestellt.<ref name="PMID16951046">J. D. Huber u. a.: Streptozotocin-induced diabetes progressively increases blood-brain barrier permeability in specific brain regions in rats. In: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 291, 2006, S. H2660–H2668, PMID 16951046.</ref> Dabei sind im Wesentlichen die Strukturproteine der Tight Junctions betroffen.<ref name="PMID11958524">J. M. Chehade u. a.: Diabetes-related changes in rat cerebral occlusion and zonula occludens-1 (ZO-1) expression. In: Neurochem Res. 27, 2002, S. 249–252, PMID 11958524.</ref> Die Veränderungen der Tight Junctions sind nicht gleichmäßig über das Gehirn verteilt. Besonders betroffenen sind die Kapillaren des Mittelhirns, während andere Areale keine Veränderungen zeigen.<ref name="PMID16951046" /> Die Auswirkungen dieser – durch Diabetes mellitus induzierten – strukturellen Veränderungen sind noch weitgehend unerforscht.<ref name="PMID16877556">W. A. Banks: <templatestyles src="Webarchiv/styles.css" />The dam breaks: disruption of the blood-brain barrier in diabetes mellitus. ( des Vorlage:IconExternal vom 9. Januar 2009 im Internet Archive) Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis. In: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 291, 2006, S. 2595–2596, PMID 16877556 (Review).</ref> Allgemein bekannt sind die Auswirkungen des Diabetes auf periphere Endothelien, wo deren Funktionsstörungen die mit dem Diabetes assoziierten Sekundärfolgen, wie Erblindung, chronisches Nierenversagen und Neuropathie, bewirken. Aktuelle klinische Studien zeigen für Diabetiker ein erhöhtes Risiko für eine vaskuläre Demenz, eine ventrikuläre Hypertrophie, einen lakunären Infarkt und eine Gehirnblutung, deren Ursachen in Veränderungen der Blut-Hirn-Schranke gesehen werden.<ref name="PMID18673200">J. D. Huber: Diabetes, cognitive function, and the blood-brain barrier. In: Curr Pharm Des. 14, 2008, S. 1594–1600, PMID 18673200 (Review).</ref> Offensichtlich sind Typ2-Diabetiker auch für die Entwicklung der Alzheimer-Erkrankung prädispositioniert.<ref name="PMID17764626">P. A. Whitmer: Type 2 diabetes and risk of cognitive impairment and dementia. In: Curr Neurol Neurosci Rep. 7, 2007, S. 373–380, PMID 17764626 (Review).</ref>
Multiple Sklerose
Multiple Sklerose (MS) ist eine entzündliche demyelinisierende Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), bei der Lymphozyten und Makrophagen in das ZNS infiltriert werden. Bei der Infiltration überwinden diese körpereigenen Abwehrzellen die Blut-Hirn-Schranke. Die T-Lymphozyten greifen danach die im Interstitium des Gehirns oder Rückenmarks gelegenen Myelinscheiden an.
Die Einschleusung der Lymphozyten erfolgt über die Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke.<ref name="PMID17453713">J. Correale und A. Villa: The blood-brain-barrier in multiple sclerosis: functional roles and therapeutic targeting. In: Autoimmunity. 40, 2007, S. 148–160, PMID 17453713.</ref> Der genaue Mechanismus dieses Vorgangs ist noch nicht vollständig geklärt. Durch die Entzündungsreaktion des Gewebes werden Zytokine ausgeschüttet, welche die Endothelzellen zur Expression der Adhäsionsmoleküle ICAM1 und VCAM1 anregen.<ref name="PMID8698820">J. J. Campbell u. a.: Biology of chemokine and classical chemoattractant receptors. Differential requirements for adhesion-triggering versus chemotactic responses in lymphoid cells. In: J Cell Biol 134, 1996, S. 255–266, PMID 8698820.</ref><ref name="PMID9430588">J. J. Campbell u. a.: Chemokines and the arrest of lymphocytes rolling under flow conditions. In: Science 279, 1998, S. 381–384, PMID 9430588.</ref> Die Zytokine bewirken bei den Endothelien zudem die Synthese von Chemokinen und Chemoattraktoren, die an der luminalen Seite der Kapillaren präsentiert werden. An der abluminalen Seite vorhandene Chemoattraktoren werden an die luminale Seite transportiert. Die an den Kapillarwänden entlang rollenden Leukozyten binden daraufhin an die Endothelien und es werden spezielle Adhäsionsmoleküle zur Verankerung der Leukozyten am Endothel exprimiert. Danach erfolgt entweder eine parazelluläre oder transzelluläre Transmigration.<ref name="PMID17717539">K. Ley u. a.: Getting to the site of inflammation: the leukocyte adhesion cascade updated. In: Nature Reviews Immunology 7, 2007, S. 678–689, PMID 17717539 (Review).</ref> Beide Wege sind möglich und beide Wege konnten nachgewiesen werden.<ref name="PMID18595683">C. V. Carman und T. A. Springer: Trans-cellular migration: cell–cell contacts get intimate. In: Curr Opin Cell Biol. 20, 2008, S. 533–540, PMID 18595683 (Review).</ref><ref name="PMID19061857" />
Bei der parazellulären Transmigration – Leukodiapedese genannt – öffnet der Leukozyt die Tight Junctions durch die Freisetzung von Signal- und Adhäsionsmolekülen. Die Endothelzellen ziehen sich dabei zusammen, die Tight Junctions öffnen sich und der Leukozyt kann so in das Interstitium des Zentralnervensystems eindringen. Der Vorgang selbst ist hochkomplex und hier nur stark vereinfacht wiedergegeben.<ref name="PMID17717539" /> Auch der transzelluläre Weg ist möglich. Mehrere Vesikel und Vakuolen im Endothel formen dabei transendotheliale Zellkanäle. Diese vesikulovakuolären Organellen (VVO) finden sich in normalen Blutgefäßen, als auch in Tumorzellen.<ref name="PMID8558058">A. M. Dvorak u. a.: <templatestyles src="Webarchiv/styles.css" />The vesiculo-vacuolar organelle (VVO): A distinct endothelial cell structure that provides a transcellular pathway for macromolecular extravasation. ( des Vorlage:IconExternal vom 25. Mai 2008 im Internet Archive) Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis. In: J Leukoc Biol. 59, 1996, S. 100–115, PMID 8558058.</ref> Sie ermöglichen den aktiven Transport von Flüssigkeit, aber auch Zellen, über die Blut-Hirn-Schranke. Der Transport wird über den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) vermittelt.<ref name="PMID17717539" /> VEGF ist ein vasoaktives, permeabilitätsförderndes Protein. Der transzelluläre Transport über die vesikulovakuolären Organellen ist offensichtlich auch ein Mechanismus mit dem Pathogene (Bakterien und Viren) die Blut-Hirn-Schranke überwinden können.<ref name="PMID15024715">A. S. Lossinsky und R. R. Shivers: Structural pathways for macromolecular and cellular transport across the blood-brain barrier during inflammatory conditions. In: Histol Histopathol. 19, 2004, S. 535–564, PMID 15024715 (Review).</ref><ref name="ISBN 1-58829-073-5">S. Nag: The blood-brain barrier. Humana Press, 2003, ISBN 1-58829-073-5, S. 76.</ref>
Überhaupt ist die Fehlfunktion der Blut-Hirn-Schranke eines der Kennzeichen der Multiplen Sklerose. Vom Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke sind vor allem junge Patienten mit einer besonders aggressiven Form der schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose (RR-MS, engl. relapsing-remitting multiple sclerosis) betroffen. Das Phänomen lässt sich durch das Eindiffundieren eines paramagnetischen Kontrastmittels, zum Beispiel Gadopentetat-Dimeglumin (Gd-DTPA), bei der Magnetresonanztomographie sichtbar machen.<ref>L. A. Stone: Blood-brain barrier disruption on contrast-enhanced MRI in patients with mild relapsing-remitting multiple sclerosis: relationship to course, gender and age. In: Neurology 45, 1995, S. 1122–1126, PMID 7783875.</ref> Das Verfahren ist dabei an Empfindlichkeit dem Monitoring von Markermolekülen wie Zytokinen oder Chemokinen überlegen.<ref name="PMID17124345">E. Waubant: Biomarkers indicative of blood-brain barrier disruption in multiple sclerosis. In: Dis Markers. 22, 2006, S. 235–244, PMID 17124345 (Review).</ref>
Die Ursache der Fehlfunktion der Blut-Hirn-Schranke bei der MS ist eine verminderte Expression der Tight-Junction-Proteine der Endothelzellen. Die Veränderungen an den Tight Junctions sind dabei nicht nur an den aktiven Läsionen zu beobachten, sondern auch – allerdings weniger häufig – in den inaktiven Läsionen und sogar in der Weißen Substanz. Die Veränderungen der Tight Junctions verschlechtern die Homöostase und haben offensichtlich einen Einfluss auf die Progression der Erkrankung, die Reparaturmechanismen und den Transport von Arzneimitteln.<ref name="PMID19143657">S. McQuaid u. a.: The effects of blood-brain barrier disruption on glial cell function in multiple sclerosis. In: Biochem Soc Trans 37, 2009, S. 329–331, PMID 19143657 (Review).</ref>
Ischämischer Schlaganfall
Beim ischämischen Schlaganfall (Hirninfarkt) kommt es infolge der zerebralen Ischämie (lokale Blutleere im Gehirn) und der anschließenden Reperfusion (Wiederherstellung des Blutzufuhr, siehe dazu auch Reperfusionsschaden) zu Veränderungen der Endothelien der Blut-Hirn-Schranke. Diese Veränderungen laufen in zwei Phasen ab. Die erste Phase tritt wenige Minuten nach der Reperfusion ein, die zweite Phase mehrere Stunden nach der Ischämie.<ref name="PMID8955928">L. Belayev u. a.: Quantitative evaluation of blood-brain barrier permeability following middle cerebral artery occlusion in rats. In: Brain Res. 739, 1996, S. 88–96, PMID 8955928.</ref><ref name="PMID9346429">J. Aronowski u. a.: Reperfusion injury: demonstration of brain damage produced by reperfusion after transient focal ischemia in rats. In: J Cereb Blood Flow Metab 17, 1997, S. 1048–1056, PMID 9346429.</ref> Die Freisetzung von Oxidantien, proteolytischen Enzymen und Zytokinen ändert massiv die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke und führt zur Bildung eines Ödems im Gehirn.<ref name="PMID10441299">U. Dirnagl u. a.: Pathobiology of ischaemic stroke: an integrated view. In: Trends Neurosci. 22, 1999, S. 391–397, PMID 10441299 (Review).</ref> Aktivierte Leukozyten setzen als Folge des Ödems Matrix-Metalloproteasen (MMP) frei, die wiederum die Basallamina und Proteinkomplexe der Tight Junctions abbauen.<ref name="PMID16288297">V. W. Yong: Metalloproteinases: mediators of pathology and regeneration in the CNS. In: Nat Rev Neurosci. 6, 2005, S. 931–944, PMID 16288297 (Review).</ref> Hierbei spielt insbesondere MMP9 (Gelatinase B) eine wichtige Rolle.<ref name="PMID11567062">M. Asahi u. a.: Effects of matrix metalloproteinase-9 gene knock-out on the proteolysis of blood-brain barrier and white matter components after cerebral ischemia. In: J Neurosci. 21, 2001, S. 7724–7732, PMID 11567062.</ref> Als Folge der Öffnung der Blut-Hirn-Schranke kann der neurotoxische gewebespezifische Plasminogenaktivator (t-PA) mittels passiver Diffusion in das Gehirn eindringen.<ref name="PMID15851587">K. Benchenane u. a.: Tissue-type plasminogen activator crosses the intact blood-brain barrier by low-density lipoprotein receptor-related protein-mediated transcytosis. In: Circulation 111, 2005, S. 2241–2249, PMID 15851587.</ref><ref name="PMID19061857" />
Offensichtlich haben auch Leukozyten, die in das Parenchym des Gehirns migrieren, einen Anteil an den durch Ischämie und Reperfusion hervorgerufenen Schäden.<ref name="PMID9186042">S. Kuroda und B. K. Siesjö: Reperfusion damage following focal ischemia: pathophysiology and therapeutic windows. In: Clin Neurosci. 4, 1997, S. 199–212, PMID 9186042 (Review).</ref><ref name="PMID17073799">A. M. Planas u. a.: Signalling pathways mediating inflammatory responses in brain ischaemia. In: Biochem Soc Trans 34, 2006, S. 1267–1270, PMID 17073799 (Review).</ref> Die Leukozyten überwinden dabei die Endothelien – wie bei der Multiplen Sklerose – durch transendotheliale Migration.<ref name="PMID8790029">P. J. Lindsberg u. a.: Endothelial ICAM-1 expression associated with inflammatory cell response in human ischemic stroke. In: Circulation. 94, 1996, S. 939–945, PMID 8790029.</ref><ref name="PMID7552309">R. L. Zhang u. a.: The temporal profiles of ICAM-1 protein and mRNA expression after transient MCA occlusion in the rat. In: Brain Res. 682, 1995, S. 182–188, PMID 7552309.</ref><ref name="PMID19061857" />
Bakterielle Infektionen des Zentralnervensystems (Meningitis)
Nur wenige durch das Blut übertragene Krankheitserreger sind prinzipiell in der Lage die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Dazu gehören Meningokokken (Neisseria meningitidis), Streptokokken (Streptococcus agalactiae), Pneumokokken (Streptococcus pneumoniae), Haemophilus (Haemophilus influenzae), Listerien (Listeria monocytogenes) und Kolibakterien (Escherichia coli K1), die allesamt beim Überschreiten der Blut-Hirn-Schranke eine Hirnhautentzündung (Meningitis) auslösen können. Die genauen Mechanismen der Passage der Blut-Hirn-Schranke durch diese Pathogene sind noch nicht vollständig aufgeklärt. Die Pathogene nutzen verschiedene Wege zur Überwindung der Endothelien. Inflammatorische Prozesse spielen dabei eine wesentliche Rolle.<ref name="PMID19061857" />
Zunächst heften sich die Pathogene, wie beispielsweise L. monocytogenes, an den Endothelien fest und setzten dann eine Reihe von Lipopolysacchariden und Toxinen frei, was in den Endothelien wiederum die Produktion von verschiedenen Zytokinen (TNF-α, IL1β, PAF, TGFβ1), Matrix-Metalloproteasen und Caspasen anregt. Die Freisetzung dieser Proteine führt zu einer deutlichen Erhöhung der Permeabilität der Kapillaren.<ref name="PMID19061857" /> Die erhöhte Permeabilität des Endothels ermöglicht die transendotheliale Migration von Leukozyten in das Gehirn. Diese setzen wiederum Zytokine und Matrix-Metalloproteasen frei, was eine weitere Aktivierung der Endothelien zur Folge hat und die Entzündungsreaktion in den betroffenen Bereichen des Zentralnervensystems erheblich verstärkt.<ref name="PMID10639424">S. L. Leib u. a.: Matrix metalloproteinases contribute to brain damage in experimental pneumococcal meningitis, Infect. In: Immun. 68, 2000, S. 615–620, PMID 10639424.</ref><ref name="PMID19061857" />
S. pneumoniae ist dagegen in der Lage durch die Sezernierung von Pneumolysin, ein Enzym aus der Gruppe der Hämolysine, transmembrane Poren im Endothel zu erzeugen.<ref name="PMID11159977">G. Zysk u. a.: Pneumolysin is the main inducer of cytotoxicity to brain microvascular endothelial cells caused by Streptococcus pneumoniae. In: Infect Immun. 69, 2001, S. 845–852, PMID 11159977.</ref> Über freigesetzte Endotoxine kann S. pneumoniae in den Endothelien sogar die Apoptose (programmierter Zelltod) auslösen.<ref name="halle">A. Halle: Streptococcus pneumoniae induziert Apoptose in zerebralen Endothelzellen: Die Rolle bakterieller Toxine. Dissertation, Medizinische Fakultät der Charité, 2005.</ref><ref name="PMID10532583">D. D. Bannerman und S. E. Goldblum: Direct effects of endotoxin on the endothelium: barrier function and injury. In: Lab Invest. 79, 1999, S. 1181–1199, PMID 10532583 (Review).</ref> Auch S. agalactiae. attackiert direkt die Endothelien der Blut-Hirn-Schranke.<ref name="PMID16138192">K. S. Doran u. a.: Blood–brain barrier invasion by group B streptococcus depends upon proper cell-surface anchoring of lipoteichoic acid. In: J Clin Invest. 115, 2005, S. 2499–2507, PMID 16138192.</ref><ref name="PMID17041051">H. C. Maisey u. a.: Group B streptococcal pilus proteins contribute to adherence to and invasion of brain microvascular endothelial cells. In: J Bacteriol. 189, 2007, S. 1464–1467, PMID 17041051.</ref>
N. meningitidis, S. pneumoniae und E. coli K1 sind darüber hinaus in der Lage mit Hilfe der transendothelialen Migration wie Leukozyten die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden.<ref name="PMID12728265">K. S. Kim: Pathogenesis of bacterial meningitis: from bacteraemia to neuronal injury. In: Nat Rev Neurosci. 4, 2003, S. 376–385, PMID 12728265 (Review).</ref><ref name="PMID11973156">X. Nassif u. a.: How do extracellular pathogens cross the blood-brain barrier? In: Trends Microbiol. 10, 2002, S. 227–232, PMID 11973156 (Review).</ref> Nach ihrer Anheftung über Typ-IV-Pili an die Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke lösen sie eine ähnliche Signalkaskade wie Leukozyten aus, die letztlich die Migration dieser Pathogene in das Zentralnervensystem ermöglicht.<ref name="PMID19061857" />
Viren und die Blut-Hirn-Schranke
Zu den Pathogenen, die in der Lage sind, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, gehören auch Viren. Wie bei den Bakterien sind auch hier mehrere Mechanismen für die Passage in das Gehirn bekannt.<ref name="PMID10871769">D. T. Wu u. a.: Mechanisms of leukocyte trafficking into the CNS. In: J Neurovirol. 6, 2000, S. 82–85, PMID 10871769.</ref>
Neurotrope Viren wie beispielsweise das Cytomegalievirus,<ref>G. L. Bentz u. a.: Human cytomegalovirus (HCMV) infection of endothelial cells promotes naive monocyte extravasation and transfer of productive virus to enhance hematogenous dissemination of HCMV. In: J Virol. 80, 2006, S. 11539–11555, PMID 16987970.</ref> das humane Immundefizienz-Virus (HIV)<ref name="PMID11312339">W. A. Banks u. a.: Transport of human immunodeficiency virus type 1 pseudoviruses across the blood-brain barrier: role of envelope proteins and adsorptive endocytosis. In: J Virol. 75, 2001, S. 4681–4691, PMID 11312339.</ref> und das humane T-lymphotrope Virus 1 (HTLV-1) können die Blut-Hirn-Schranke als freie Viren mittels Makropinozytose überwinden.<ref name="PMID19061857" />
Daneben spielt die transendotheliale Migration infizierter Leukozyten eine wesentliche Rolle für die Passage der Blut-Hirn-Schranke.<ref name="PMID2425264">A. T. Haase: Pathogenesis of lentivirus infections. In: Nature. 322, 1986, S. 130–136, PMID 2425264 (Review).</ref><ref>R. Peluso u. a.: A Trojan Horse mechanism for the spread of visna virus in monocytes. In: Virology. 147, 1985, S. 231–236.</ref> So wurde unter anderem im Fall des Cytomegalievirus<ref name="PMID16014915">J. D. Reuter u. a.: CD4+ T-cell reconstitution reduces cytomegalovirus in the immunocompromised brain. In: J Virol. 79, 2005, S. 9527–9539, PMID 16014915.</ref> und des HI-Virus<ref name="PMID19112504">A. Alexaki und B. Wigdahl: HIV-1 infection of bone marrow hematopoietic progenitor cells and their role in trafficking and viral dissemination. In: PLoS Pathog 4, 2008, S. e1000215, PMID 19112504.</ref> dieser Mechanismus beschrieben. Zellen, die mit HIV oder HTLV-I infiziert sind, produzieren große Mengen an Matrix-Metalloproteasen, die wiederum die Basallamina angreifen und so die Migration der infizierten Zellen in das Gehirn mit ermöglichen.<ref name="PMID10482270">K. Conant u. a.: Cerebrospinal fluid levels of MMP-2, 7, and 9 are elevated in association with human immunodeficiency virus dementia. In: Ann Neurol. 46, 1999, S. 391–398, PMID 10482270.</ref>
HIV
Das HI-Virus überwindet die Blut-Hirn-Schranke schon kurz nach der Infektion.<ref name="PMID15358591">J. R. Berger und M. Avison: The blood brain barrier in HIV infection. In: Front Biosci. 9, 2004, S. 2680–2685, PMID 15358591.</ref> Offensichtlich spielen dabei mehrere, voneinander unabhängige, Mechanismen eine Rolle.<ref name="PMID10871769" /> Die Migration über infizierte Monozyten und T-Lymphozyten („Trojanische Pferde“) ist im Fall des HI-Virus von entscheidender Bedeutung für die Infektion des Zentralnervensystems im späten Stadium von AIDS.<ref name="PMID8558009">H. S. Nottet u. a.: Mechanisms for the transendothelial migration of HIV-1-infected monocytes into brain. In: J Immunol. 156, 1996, S. 1284–1295, PMID 8558009.</ref><ref name="PMID12594291">T. A. Kim u. a.: HIV-1 Tat-mediated apoptosis in human brain microvascular endothelial cells. In: J Immunol. 170, 2003, S. 2629–2637, PMID 12594291.</ref> Der Mechanismus, mit dem das Virus mit Hilfe systemischer Leukozyten die Blut-Hirn-Schranke überwindet und nachhaltig schädigt ist noch unbekannt.<ref>H. Wang u. a.: Human immunodeficiency virus type 1 infection increases the in vivo capacity of peripheral monocytes to cross the blood-brain barrier into the brain and the in vivo sensitivity of the blood-brain barrier to disruption by lipopolysaccharide. In: J Virol. 82, 2008, S. 7591–7600, PMID 18508884.</ref> Das TAT-Protein, ein Genprodukt des HI-Virus, und gp120, ein vom HIV codiertes Glykoprotein, spielen bei der nachfolgenden Schädigung des Zentralnervensystems eine wichtige Funktionen. Als Toxin ist TAT in der Lage direkt und indirekt oxidativen Stress<ref name="PMID15890409">C. B. Pocernich u. a.: HIV-dementia, Tat-induced oxidative stress, and antioxidant therapeutic considerations. In: Brain Res Brain Res Rev. 50, 2005, S. 14–26, PMID 15890409 (Review).</ref> und inflammatorische Reaktionen im Endothel zu erzeugen.<ref name="PMID12485413">M. Toborek u. a.: HIV-Tat protein induces oxidative and inflammatory pathways in brain endothelium. In: J Neurochem. 84, 2003, S. 169–179, PMID 12485413.</ref><ref name="PMID7693046">F. M. Hofman u. a.: Exogenous Tat protein activates human endothelial cells. Blood 92, 1993, S. 2774–2780, PMID 7693046.</ref> Speziell der oxidative Stress ist ein wichtiger Faktor bei der Ausbildung der HIV-bedingten Demenz.<ref name="PMID17034352">J. Steiner u. a.: Oxidative stress and therapeutic approaches in HIV dementia. In: Antioxid Redox Signal. 8, 2006, S. 2089–2100, PMID 17034352 (Review).</ref> Darüber hinaus sind TAT und gp120 in der Lage in den Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke Apoptose auszulösen.<ref name="PMID12594291" />
Die Öffnung der Blut-Hirn-Schranke trägt dabei nicht nur zu einer Progression der Infektion mit HI-Viren im Gehirn bei, sondern führt auch zu Komplikationen im Krankheitsverlauf und zu Problemen bei der antiretroviralen Therapie.<ref name="PMID15358591" />
Humanes T-lymphotropes Virus 1
Auch das HTL-Virus 1 ist in der Lage die Blut-Hirn-Schranke zu passieren. Das Virus erhöht durch die Sekretion von Interleukin-1α und TNF-α sowohl die parazelluläre Permeabilität der Endothelien, als auch die Fähigkeit zur transzellulären Migration.<ref name="PMID19008946">P. V. Afonso u. a.: Alteration of blood-brain barrier integrity by retroviral infection. In: PLoS Pathog. 4, 2008, e1000205, PMID 19008946.</ref> Die Genexpression der Tight-Junction-Proteine, wie beispielsweise ZO-1, wird dadurch ebenfalls beeinflusst. Offensichtlich sind die mit HTLV-1 infizierten Lymphozyten für die Öffnung der Blut-Hirn-Schranke und die damit verbundene weitere Infiltration von Lymphozyten, aber auch von neurotoxischen Plasmaproteinen, verantwortlich, die letztlich zur HTLV-1-assoziierten Myelopathie führen.<ref name="PMID17675520">P. V. Afonso u. a.: Human blood-brain barrier disruption by retroviral-infected lymphocytes: role of myosin light chain kinase in endothelial tight-junction disorganization. In: J Immunol. 179, 2007, S. 2576–2583, PMID 17675520.</ref><ref name="shapshak">P. Shapshak u. a.: HTLV-III Can Cross the Blood-Brain Barrier. In: Annals of the New York Academy of Sciences. 529, 2006, S. 291–294, doi:10.1111/j.1749-6632.1988.tb51485.x</ref>
West-Nil-Virus
Das West-Nil-Virus ist ein behülltes RNA-Virus, das ebenfalls in der Lage ist die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und eine Enzephalitis oder Meningitis auslösen zu können. Das Virus infiziert dabei im peripheren lymphatischen Gewebe Makrophagen oder dendritische Zellen. Diese geben daraufhin TLR3-abhängige (Toll-like Receptor) antivirale und immunmodulierende Zytokine wie Interferone, Interleukin-6 und TNF-α ab, wodurch eine weitere Infektion im peripheren Gewebe unterbunden wird. Die TLR3-abhängige Freisetzung von TNF-α ermöglicht dem West-Nil-Virus die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke. Dabei spielen durch TNF-α ausgelöste Veränderungen der Tight Junctions eine wichtige Rolle. Durch diese Veränderungen können entweder die freien Viren oder aber virusinfizierte Leukozyten in das Zentralnervensystem eindringen.<ref name="PMID15580248">M. S. Diamond und R. S. Klein: West Nile virus: crossing the blood-brain barrier. In: Nature Medicine 10, 2004, S. 1294–1295, PMID 15580248.</ref><ref name="PMID15645594">R. Paterson: How West Nile virus crosses the blood-brain barrier. In: The Lancet Neurology 4, 2005, S. 18, PMID 15645594.</ref>
Neurodegenerative Erkrankungen
Bis zu Beginn des 21. Jahrhunderts ist man davon ausgegangen, dass neurodegenerative Erkrankungen, wie die Alzheimer- und Parkinson-Krankheit, keinen Einfluss auf die Blut-Hirn-Schranke haben. Neuere Untersuchungsergebnisse widerlegen diese These. Mit Hilfe der kontrastmittelverstärkten Magnetresonanztomographie und biochemischer Untersuchungen des Liquors konnten beispielsweise bei Alzheimer-Patienten, im Vergleich zu einer Gruppe gleichaltriger nicht erkrankter Personen, funktionale Veränderungen der Blut-Hirn-Schranke in Richtung einer erhöhten Durchlässigkeit festgestellt werden.<ref name="PMID17869382">A. J. Farrall und J. M. Wardlaw: Blood-brain barrier: Ageing and microvascular disease — systematic review and meta-analysis. In: Neurobiol Aging. 30, 2009, S. 337–352, PMID 17869382.</ref> Die erhöhte Permeabilität ist offensichtlich schon bei einem sehr frühen Stadium der Erkrankung vorhanden.<ref name="PMID19211227">J. M. Starr u. a.: Blood-brain barrier permeability in Alzheimer's disease: a case-control MRI study. In: Psychiatry Res. 171, 2009, S. 232–241, PMID 19211227.</ref> Die Konsequenzen dieser Erkenntnisse werden derzeit noch kontrovers diskutiert.<ref name="PMID15808355">B. V. Zlokovic: Neurovascular mechanisms of Alzheimer's neurodegeneration. In: Trends Neurosci. 28, 2005, S. 202–208, PMID 15808355 (Review).</ref> Die Veränderungen an der Blut-Hirn-Schranke könnten Einfluss auf die Progression der Erkrankung, sowie mögliche zukünftige Therapieansätze haben.<ref name="PMID17503739">B.S. Desai u. a.: Blood-brain barrier pathology in Alzheimer's and Parkinson's disease: implications for drug therapy. In: Cell Transplant. 16, 2007, S. 285–299, PMID 17503739.</ref>
Glioblastom und andere primäre Hirntumoren
Das Wachstum eines Tumors ist schon in einer sehr frühen Phase von der Neubildung von Blutgefäßen (Neovaskularisation) begleitet, damit der Tumor ausreichend mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt werden kann. Bereits ab einem Durchmesser von 1 bis 2 mm beginnt die Neovaskularisation.<ref name="PMID8756718">D. Hanahan und J. Folkman: Patterns and emering mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis. In: Cell 86, 1996, S. 353–364, PMID 8756718 (Review).</ref> Die neugebildeten Blutgefäße weisen erhebliche strukturelle Unterschiede gegenüber den normalen Blutgefäßen auf. Bei Hirntumoren führen diese strukturellen Unterschiede zu signifikanten lokalen Veränderungen der Blut-Hirn-Schranke. Speziell beim Glioblastom ist die Neovaskularisation sehr stark ausgeprägt und mit ein Faktor für das aggressive Wachstum bei dieser Krebserkrankung.<ref name="PMID1868433">J. C. Anderson u. a.: New molecular targets in angiogenic vessels of glioblastoma tumours. In: Expert Rev Mol Med. 10, 2008, S. e23, PMID 18684337 (Review).</ref><ref name="PMID19061857" />
Die neugebildeten Blutgefäße primärer Hirntumoren weisen eine gewundenere Struktur als die normalen Blutgefäße des Gehirns auf. Die Endothelien sind von einer verformten Basallamina überzogen und exprimieren nicht mehr die Tight-Junction-Proteine Claudin-3 und Occludin.<ref name="PMID12734665">H. Wolburg u. a.: Localization of claudin-3 in tight junctions of the blood-brain barrier is selectively lost during experimental autoimmune encephalomyelitis and human glioblastoma multiforme. In: Acta Neuropathol 105, 2003, S. 586–592, PMID 12734665.</ref><ref name="PMID11679090">M. C. Papadopoulos u. a.: Occludin expression in microvessels of neoplastic and non-neoplastic human brain. In: Neuropathol Appl Neurobiol 27, 2001, S. 384–395, PMID 11679090.</ref> Dem gegenüber wird in den Tumoren in großen Mengen der Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) produziert,<ref name="PMID17643088">R. K. Jain u. a.: Angiogenesis in brain tumours. In: Nat Rev Neurosci. 8, 2007, S. 610–622, PMID 17643088 (Review).</ref><ref name="PMID1279432">K. H. Plate u. a.: Vascular endothelial growth factor is a potential tumour angiogenesis factor in human gliomas in vivo. In: Nature. 359, 1992, S. 845–848, PMID 1279432.</ref> der die Endozytose des Zelladhäsionsproteins VE-Cadherin fördert und dadurch die Durchlässigkeit der Endothelien weiter erhöht.<ref name="PMID17060906">J. Gavard und J.S. Gutkind: VEGF controls endothelial-cell permeability by promoting the beta-arrestin-dependent endocytosis of VE-cadherin. In: Nat Cell Biol. 8, 2006 1223–1234, PMID 17060906.</ref><ref name="PMID19061857" /> Der Expressionsgrad von Occludin korreliert umgekehrt proportional mit dem Grading und der Durchlässigkeit der betroffenen Endothelien für Kontrastmittel, die eine gesunde Blut-Hirn-Schranke nicht passieren können.<ref name="PMID11679090" /> Die erhöhte Permeabilität der Endothelzellen für bestimmte Kontrastmittel wird in der Diagnostik angewendet (siehe dazu den Absatz Humandiagnostik).
In der Therapie sind die Blutgefäße der Hirntumoren ein potenzielles Target für Angiogenese-Inhibitoren.<ref name="PMID19262177">T. Würdinger, B. A. Tannous: Glioma angiogenesis: Towards novel RNA therapeutics. In: Cell Adh Migr. 3, S. 230–235, PMID 19262177, PMC 267989 (freier Volltext) (Review).</ref><ref name="PMID12700036">T. Visted u. a.: Mechanisms of tumor cell invasion and angiogenesis in the central nervous system. In: Front Biosci. 8, 2003, S. e289–e304, PMID 12700036 (Review).</ref><ref name="PMID1868433" /> Die Zielstrukturen sind dabei unter anderem die αvβ3-Integrine (Cilengitide) und VEGF (Bevacizumab).
Metastasierende Tumorzellen
Metastasierende Tumorzellen, speziell von Bronchialkarzinomen, Mammakarzinomen und malignen Melanomen, sind in der Lage die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und zerebrale Metastasen mit ausnahmslos schlechter Prognose zu bilden.<ref name="PMID19061857" /> Bei etwa 20 bis 40 % aller Krebspatienten bilden sich Hirnmetastasen.<ref name="cancermed">M. Prados und C. Wilson: Neoplasms of the central nervous system. In: Cancer Medicine. Verlag Lea&Febiger, 1993, ISBN 0-8121-1422-1, S. 1080–1119.</ref> Bei der Migration dieser Zellen in das Zentralnervensystem spielt ebenfalls der Vascular Endothelial Growth Factor. (VEGF) eine wichtige Rolle. VEGF wird von Mammakarzinom-Zellen<ref name="PMID12446667">T. H. Lee u. a.: Vascular endothelial growth factor modulates the transendothelial migration of MDA-MB-231 breast cancer cells through regulation of brain microvascular endothelial cell permeability. In: J Biol Chem. 278, 2003, S. 5277–5284, PMID 12446667.</ref> und Melanom-Zellen<ref name="PMID14530807">D. Marchetti u. a.: Brain-metastatic melanoma: a neurotrophic perspective. (PDF-Datei; 269 kB) In: Pathol Oncol Res. 9, 2003, S. 147–158, PMID 14530807 (Review).</ref> besonders stark exprimiert.<ref name="PMID19061857" />
Einige metastasierende Tumorzellen exprimieren – ähnlich den aktivierten Leukozyten – ein ganzes Sortiment von Adhäsionsmolekülen an ihrer Zelloberfläche. Zusammen mit Chemokinrezeptoren, wie beispielsweise CXCR4, das an das im Gehirn stark exprimierte Chemokin CXCL12 anbindet, gibt dies den metastasierten Tumorzellen die Möglichkeit, sich an das Endothel der Kapillargefäße anzuheften.<ref name="PMID15235108">B. C. Lee u. a.: Involvement of the chemokine receptor CXCR4 and its ligand stromal cell-derived factor 1alpha in breast cancer cell migration through human brain microvascular endothelial cells. In: Mol Cancer Res 2, 2004, S. 327–338, PMID 15235108.</ref> Nach der Anbindung werden die Enothelien von den Tumorzellen aktiviert, wodurch die Migration in das Zentralnervensystem ermöglicht wird. In vitro konnte die Funktion von CXCR4 durch Blockade des intrazellulären Wegs mittels Phosphoinositid-3-Kinasen nachgewiesen werden. Tumorzellen der Brustkrebszelllinie DU4475 mit blockiertem CXCR4 konnten nicht mehr durch kultivierte Endothelien migrieren.<ref name="PMID18511095">N. Vykhodtseva u. a.: Progress and problems in the application of focused ultrasound for blood-brain barrier disruption. In: Ultrasonics. 48, 2008, S. 279–296, PMID 18511095.</ref>
Fachliteratur
- D. Kobiler u. a.: Blood-brain Barrier. Verlag Springer, 2001, ISBN 0-306-46708-9.
- W. M. Pardridge: Introduction to the Blood-brain Barrier. Cambridge University Press, 1998, ISBN 0-521-58124-9.
Weblinks
Einzelnachweise
<references />