Riociguat

Strukturformel
Struktur von Riociguat
Allgemeines
Freiname	Riociguat
Andere Namen	Methyl-N-[4,6-Diamino-2-[1-[(2-fluorphenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl]-N-methyl-carbaminat (IUPAC)
Summenformel	C20H19FN8O2
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer Vorlage:CASRN EG-Nummer (Listennummer) 641-755-1 ECHA-InfoCard 100.169.606 PubChem 11304743 ChemSpider 9479719 DrugBank DB08931 Wikidata [[:d:|]]
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	sGC-Stimulatoren
Wirkmechanismus	Stimulation der löslichen Guanylatzyklase
Eigenschaften
Molare Masse	422,415 g·mol−1
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung<ref>Vorlage:CL Inventory/nicht harmonisiertFür diesen Stoff liegt noch keine harmonisierte Einstufung vor. Wiedergegeben ist eine von einer Selbsteinstufung durch Inverkehrbringer abgeleitete Kennzeichnung von Vorlage:Linktext-Check im Classification and Labelling Inventory der Europäischen Chemikalienagentur (ECHA)Vorlage:Abrufdatum</ref> Gefahrensymbol Achtung H- und P-Sätze H: 302 P: ?
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Riociguat ist ein Arzneistoff, der zur Behandlung der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH) und bestimmter Formen der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) eingesetzt werden kann. Riociguat ist ein Stimulator der löslichen Guanylatzyklase (sGC), ein wichtiges Enzym im Stickstoffmonoxid-Signalweg. Riociguat wurde von Bayer entwickelt.

Entdeckung und Entwicklung

Der erste Stickstoffmonoxid-unabhängige, Häm-abhängige Guanylatzyklase-Stimulator YC-1, ein synthetisches Benzylindazolderivat, wurde im Jahr 1978 beschrieben.<ref>Vorlage:Cite book/URLVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung2</ref> Die pharmakologische Charakterisierung dieses Stoffes 20 Jahre später zeigte, dass YC-1 nicht nur die Aktivität der löslichen Guanylatzyklase erhöhte, sondern auch mit NO synergistisch die Guanylatzyklase stimulierte. YC-1 war jedoch ein relativ schwacher Vasodilator und zeigte auch Nebenwirkungen. Die Suche unter den Indazol-Wirkstoffen ergab die Identifizierung von BAY 41-2272 und BAY 41-8543.<ref>Vorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/Name: NO-independent regulatory site on soluble guanylate cyclase. In: Nature. 410. Jahrgang, Nr. 6825, Vorlage:Cite book/Date, S. 212–5, doi:10.1038/35065611, PMID 11242081 (Vorlage:Cite book/URL [abgerufen am -05-]). Vorlage:Cite book/URLVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung2</ref> Die Resultate zeigten eine Verbesserung der systemischen arteriellen Sauerstoffversorgung. Weitere Teste führten zur Entdeckung von Riociguat.<ref>Vorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/Name: NO-independent stimulators and activators of soluble guanylate cyclase: discovery and therapeutic potential. In: Nature Reviews Drug Discovery. 5. Jahrgang, Nr. 9, Vorlage:Cite book/Date, S. 755–68, doi:10.1038/nrd2038, PMID 16955067, PMC 2225477 (freier Volltext) – (Vorlage:Cite book/URL [abgerufen am -05-]). Vorlage:Cite book/URLVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung2</ref><ref>Vorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/Name: Discovery of riociguat (BAY 63-2521): a potent, oral stimulator of soluble guanylate cyclase for the treatment of pulmonary hypertension. In: ChemMedChem. 4. Jahrgang, Nr. 5, Vorlage:Cite book/Date, S. 853–65, doi:10.1002/cmdc.200900014, PMID 19263460 (Vorlage:Cite book/URL [abgerufen am -05-]). Vorlage:Cite book/URLVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung2</ref> Das Medikament reduzierte im Tiermodell effektiv die pulmonale Hypertonie sowie die krankheitsbedingte Hypertrophie des rechten Herzens mit weiteren strukturellen Veränderungen beider Ventrikel.

2013 wurde das Riociguat als Medikament in den USA zugelassen. 2014 erfolgte die Zulassungsempfehlung durch die europäische Arzneimittelbehörde EMA.<ref>Vorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/Name: [ Zulassung für Adempas.] , archiviert vom Vorlage:IconExternal (nicht mehr online verfügbar) am Vorlage:Cite book/URL; abgerufen am 9. Dezember 2014. Vorlage:Cite book/URLVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung2Vorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung</ref>

Ein Forscherteam von der Universität Gießen und von Bayer wurde 2015 für die „zukunftsweisende Entwicklung eines Medikaments“ mit dem Deutschen Zukunftspreis ausgezeichnet.<ref>Deutscher Zukunftspreis geht an DZL-Forscher Prof. Ghofrani und Team. In: dzl.de. Deutsches Zentrum für Lungenforschung, 3. Dezember 2015, abgerufen am 20. Juli 2024. </ref>

Chemie und Wirkungsweise

Stickstoffmonoxid (NO) fungiert als Signalmolekül in Zellen der glatten Muskulatur, um die Blutgefäßerweiterung auszulösen. In Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH) ist das Enzym NO-Synthase, das die NO-Produktion bedingt, nur reduziert vorhanden. Als Resultat findet man bei diesen Patienten geringere Konzentrationen an zellulär produziertem NO und eine Vasokonstriktion. NO bindet als Signalmolekül an das Enzym lösliche Guanylatzyklase (sGC) und induziert so die Produktion des sekundären Signalmoleküls (second Messenger) cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP). Das synthetisierte cGMP aktiviert die cGMP-abhängige Proteinkinase (Proteinkinase G), welche die zytosolische Calciumionenkonzentration reguliert. Die Änderung des Calciumspiegels in der Zelle verursacht über die Veränderung der Aktin-Myosin-Kontraktion dann die Blutgefäßerweiterung. Bei Vorliegen einer PAH ist dieser Weg gestört, da nicht genügend NO zur Verfügung steht oder es ungenügend wirkt. Im Gegensatz zu NO oder zu häm-unabhängigen sGC-Aktivatoren, z. B. Cinaciguat, wirkt Riociguat als direkter sGC-Stimulator unabhängig von NO.<ref>Vorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/Name: NO-independent stimulators and activators of soluble guanylate cyclase: discovery and therapeutic potential. In: Nature Reviews. Drug Discovery. 5. Jahrgang, Nr. 9, Vorlage:Cite book/Date, S. 755–68, doi:10.1038/nrd2038, PMID 16955067, PMC 2225477 (freier Volltext) – (Vorlage:Cite book/URL [abgerufen am -05-]). Vorlage:Cite book/URLVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung2</ref> Des Weiteren wirkt Riociguat synergistisch zu NO und erzielt anti-aggregatorische, anti-proliferative und vasodilatorische Effekte.<ref name="Grimminger">Vorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/Name: First acute haemodynamic study of soluble guanylate cyclase stimulator riociguat in pulmonary hypertension. In: The European Respiratory Journal. 33. Jahrgang, Nr. 4, Vorlage:Cite book/Date, S. 785–92, doi:10.1183/09031936.00039808, PMID 19129292 (Vorlage:Cite book/URL [abgerufen am -05-]). Vorlage:Cite book/URLVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung2</ref><ref>Vorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/Name: NO-independent, haem-dependent soluble guanylate cyclase stimulators. In: Handbook of Experimental Pharmacology. 191. Jahrgang, Nr. 191, Vorlage:Cite book/Date, S. 277–308, doi:10.1007/978-3-540-68964-5_13, PMID 19089334 (Vorlage:Cite book/URL [abgerufen am -05-]). Vorlage:Cite book/URLVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung2</ref>

Pharmakologie

Riociguat erhöht in Konzentrationen zwischen 0,1 und 100 mmol/l die Aktivität des Enzyms sGC. Außerdem wirkt Riociguat in Synergie mit dem NO-Donor-Komplex Diethylamin/NO und kann die sGC-Aktivität in vitro steigern.<ref>Vorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/Name: Expression and function of soluble guanylate cyclase in pulmonary arterial hypertension. In: The European Respiratory Journal. 32. Jahrgang, Nr. 4, Vorlage:Cite book/Date, S. 881–91, doi:10.1183/09031936.00114407, PMID 18550612 (Vorlage:Cite book/URL [abgerufen am -05-]). Vorlage:Cite book/URLVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung2</ref> Eine klinische Phase I Studie zeigte, dass Riociguat schnell vom Körper absorbiert wird und dass die maximale Plasmakonzentration nach ca. 0,5–1,5 Stunden erreicht ist.<ref name="TS1">Vorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/NameVorlage:Cite book/Name: Pharmacokinetics, pharmacodynamics, tolerability, and safety of the soluble guanylate cyclase activator cinaciguat (BAY 58-2667) in healthy male volunteers. In: Journal of Clinical Pharmacology. 48. Jahrgang, Nr. 12, Vorlage:Cite book/Date, S. 1400–10, doi:10.1177/0091270008322906, PMID 18779378 (Vorlage:Cite book/URL [abgerufen am -05-]). Vorlage:Cite book/URLVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung2</ref> Die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit liegt zwischen 5 und 10 Stunden.<ref name="TS1" /> Riociguat-Plasmakonzentrationen können relativ variabel in verschiedenen Patienten sein, weshalb die Dosis zum Therapiebeginn individuell auf den Patienten abgestimmt wird (Titration).

Klinische Studien

Verschiedene klinische Studien wurden und werden zurzeit durchgeführt, um diverse Aspekte von Riociguat zu untersuchen.<ref name="ClinicalTrials">ClinicalTrials.gov: Riociguat.</ref>

Die erste Studie zur Bestätigung des Wirkungskonzepts von Riociguat in Patienten mit PAH wurde im Lungen-Zentrum der Universität Gießen durchgeführt. Dazu wurden bei neunzehn Patienten evaluiert.<ref name="Grimminger" /> Das Medikament wurde gut vertragen und war im Vergleich zu NO länger wirksam und effizienter. Weiter Studien waren CHEST-1 und PATENT-1 sowie deren Verlängerungsstudien Detaillierte Beschreibungen dieser Studien sind auf der Website der National Institutes of Health (NIH) zu finden.<ref name="ClinicalTrials" /> Bei CHEST wurde die Belastungsfähigkeit durch den sogenannten 6-Minuten-Gehtest evaluiert.<ref>Der 6-Minuten-Gehtest: Eine kostengünstige Alternative zur Spiroergometrie bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz?, in: Zeitschrift für Kardiologie, 2000, 89(2), S. 72–80, doi:10.1007/s003920050012.</ref><ref>ClinicalTrials.gov: A Study to Evaluate Efficacy and Safety of Oral BAY63-2521 in Patients With CTEPH.</ref>

Handelsnamen

• Adempas (D, A, CH)

Weblinks

• Öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zu: Riociguat

Einzelnachweise

<references />