N-Hydroxysuccinimid
N-Hydroxysuccinimid (NHS, in Strukturformeln meist als HOSu abgekürzt, nach IUPAC 1-Hydroxy-2,5-pyrrolidindion) ist das N-Hydroxy-Derivat von Succinimid. Die Substanz wird in organischen Synthesen vor allem zur Herstellung sogenannter NHS-Ester verwendet.
Darstellung
N-Hydroxysuccinimid entsteht bei der Umsetzung von Bernsteinsäureanhydrid mit Hydroxylamin.<ref>Vorlage:Patent</ref> Die Reaktion findet nach Verdampfen des als Lösungsmittel eingesetzten Methanols im Vakuum bei 160 °C in der Schmelze statt. Nach mehrfacher Extraktion des viskosen Rückstandes wird das Reinprodukt in 46%iger Ausbeute erhalten.
Eine einfachere Variante nutzt statt Hydroxylamin das leichter zu handhabende Hydroxylamin-hydrochlorid im Gemisch mit Bernsteinsäureanhydrid, das im Rotationsverdampfer unter Vakuum auf 160 °C erhitzt wird, bis kein Wasser mehr aus der Schmelze entweicht. Nach mehrmaliger Extraktion mit mehreren organischen Lösungsmitteln fällt reines NHS in 44%iger Ausbeute an.<ref>Vorlage:Literatur</ref>
Eine weitere Verfahrensvereinfachung ist die Reaktion von Hydroxylamin und Bernsteinsäureanhydrid in Wasser (vermutlich zunächst unter Bildung der Monohydroxamsäure) und anschließender Ringschluss unter Wasserabspaltung im Vakuum bei 105 °C, die unter Vermeidung aufwendiger Extraktionen in 70–78%iger Ausbeute zum NHS-Monohydrat führt.
Zweistündiges Erhitzen des Monohydrats unter Vakuum (ca. 1 mbar) auf 80–90 °C liefert reines wasserfreies N-Hydroxysuccinimid in quantitativer Ausbeute.<ref>Vorlage:Patent</ref>
Eigenschaften
N-Hydroxysuccinimid ist ein farb- und geruchloser kristalliner Feststoff. Es ist in Wasser leicht löslich und zeigt darin eine schwach saure Reaktion. NHS ist ein schwaches Oxidationsmittel. Oberhalb von 180 °C wird mittels DSC eine stark exotherme Zersetzung beobachtet. Die bestimmte Zersetzungswärme beträgt −174 kJ·mol−1 bzw. −1510 kJ·kg−1.<ref name="Grewer">Grewer, T.; Klais, O.: Exotherme Zersetzung - Untersuchungen der charakteristischen Stoffeigenschaften, VDI-Verlag, Schriftenreihe "Humanisierung des Arbeitslebens", Band 84, Düsseldorf 1988, ISBN 3-18-400855-X, S. 9.</ref><ref name="Bretherick">P.G. Urben; M.J. Pitt: Bretherick's Handbook of Reactive Chemical Hazards. 8. Edition, Vol. 1, Butterworth/Heinemann 2017, ISBN 978-0-08-100971-0, S. 328.</ref>
Verwendung
In chemischen und biochemischen Synthesen ist N-Hydroxysuccinimid eine vielseitig und häufig eingesetzte Verbindung.
Durch Umsetzung mit einer Carbonsäure und einem Aktivierungs-Reagenz, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDC), werden damit NHS-Ester hergestellt. NHS-Ester sind „aktivierte Carbonsäuren“ und reagieren leicht mit Aminofunktionen – beispielsweise von Peptiden oder Proteinen –, die deutlich nukleophiler als Alkohole sind.<ref>M. A. Gauthier u. a.: Synthese funktioneller Polymere durch polymeranaloge Reaktionen. In: Angew Chem 121, 2009, S. 50–60, Vorlage:DOI.</ref>
NHS-Ester sind relativ hydrolysestabil.<ref>E. Pedone u. a.: An information rich biomedical polymer library. In: J Mater Chem 13, 2003, S. 2825–2837. doi:10.1039/B306857A.</ref>
Ähnliche Reagenzien zur Aktivierung von Carbonsäuren sind N-Hydroxysulfosuccinimid-Natriumsalz, 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAT) und Pentafluorphenol.
Die oxidierenden Eigenschaften von NHS können zur Ruthenium-katalysierten Umwandlung endständiger Alkine in Carbonsäure-Derivate genutzt werden.<ref>B. M. Trost u. a.: Ruthenium-katalysierte Reaktionen – eine Schatzkiste für atomökonomische Umwandlungen. In: Angew Chem 117, 2005, S. 6788–6825, doi:10.1002/ange.200500136.</ref>
Die Verwendung von NHS zur Herstellung von Aktivestern wurde erstmals 1963 von George W. Anderson, Joan E. Zimmerman und Francis M. Callahan beschrieben.<ref>G. W. Anderson u. a.: N-Hydroxysuccinimide Esters in Peptide Synthesis. In: JACS 85, 1963, S. 3039, doi:10.1021/ja00902a047.</ref>
Toxikologie
N-Hydroxysuccinimid ist im Tiermodell Maus und Ratte weder kanzerogen noch teratogen. Bei der Backhefe Saccharomyces cerevisiae löst es keine mitotischen Genveränderungen aus.<ref>H. Dannenberg: N-Hydroxy-succinimid, eine nicht krebserzeugende N-Hydroxy-Verbindung. In: Zeitschrift für Krebsforschung und Klinische Onkologie 76, 1971, S. 216–218, doi:10.1007/BF00303565.</ref>
Literatur
- B. Lygo: Handbook of Reagents for Organic Synthesis – Activating Agents and Protecting Groups. A. J. Pearson und W. R. Roush (Hrsg.), Verlag Wiley, 1999, S. 225–227.
- C. A. Montalbetti und V. Falque: Amide bond formation and peptide coupling. In: Tetrahedron 61, 2005, S. 10827–10852, doi:10.1016/j.tet.2005.08.031.
- V. A. Shibnev u. a.: N-hydroxysuccinimide esters in the synthesis of collagen-type structures. In: Russian Chemical Bulletin 18, 1969, S. 2367–2370, doi:10.1007/BF00906511.
Einzelnachweise
<references />