Mianserin

Strukturformel
Struktur von Mianserin
1:1-Gemisch aus (R)-Isomer (oben) und (S)-Isomer (unten)
Allgemeines
Freiname	Mianserin
Andere Namen	(RS)-2-Methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin
Summenformel	C18H20N2
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer Vorlage:CASRN (Mianserin) Vorlage:CASRN (Mianserin·Hydrochlorid) EG-Nummer 246-088-6 ECHA-InfoCard 100.041.884 PubChem 4184 ChemSpider 4040 DrugBank DB06148 Wikidata [[:d:|]]
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N06AX03
Wirkstoffklasse	Antidepressivum
Eigenschaften
Molare Masse	264,36 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	282–284 °C (Mianserin·Hydrochlorid)<ref name="MERCK Index">The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals. 14. Auflage. Merck & Co., Whitehouse Station NJ 2006, ISBN 978-0-911910-00-1, S. 1064.</ref>
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung<ref name="Sigma">Datenblatt Vorlage:Linktext-Check bei Sigma-AldrichVorlage:Abrufdatum (PDF).</ref> Datei:GHS-pictogram-exclam.svg Achtung H- und P-Sätze H: 302 P: keine P-Sätze<ref name="Sigma" />
Toxikologische Daten	365 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)<ref name="RÖMPP Online">Eintrag zu Mianserin. In: Römpp Online. Georg Thieme VerlagVorlage:Abrufdatum</ref> 224 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral, Hydrochlorid)<ref name="RÖMPP Online" />
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Mianserin ist – wie das Analogon Mirtazapin – ein Arzneistoff aus der Gruppe der tetrazyklischen Antidepressiva.

Geschichte

Während die älteren tetrazyklischen Substanzen – außer Mianserin selbst v. a. noch das Maprotilin – im Vergleich zu den Trizyklika keinen nennenswerten Fortschritt in Verträglichkeit und Effizienz darstellten, wurde die neuere Mianserin-Variante Mirtazapin als Vertreter eines eigenen Wirktyps (NaSSA) bezeichnet. Das sehr ähnlich wirkende Mianserin zählt inzwischen ebenfalls zu dieser Gruppe. Mianserin wurde 1967 von Organon patentiert<ref name="DE1695556" /> und wurde in Deutschland 1975 als Tolvin und in der Schweiz und Österreich als Tolvon zugelassen, es existieren zahlreiche Generika.

Wirkung

Die Wirkung von Mianserin ist initial meist dämpfend. Die Indikationen entsprechen weitgehend denen der trizyklischen Antidepressiva vom Imipramin-Typ. Die mittlere Tagesdosis liegt bei 30–90 mg. Wegen der möglichen Schadeffekte sollte während der Einnahme regelmäßig das Blutbild untersucht werden. Die Halbwertszeit von Mianserin beträgt 17 Stunden.<ref>Volkhard Kurowski: Intoxikationen. In: Jörg Braun, Roland Preuss (Hrsg.): Klinikleitfaden Intensivmedizin. 9. Auflage. Elsevier, München 2016, ISBN 978-3-437-23763-8, S. 673–706, hier: S. 684 (Tetrazyklische Antidepressiva).</ref> Bei grippeähnlichen Symptomen (vgl. Agranulozytose) ist das Medikament sofort abzusetzen.

Bei einem Versuch, bei dem eine Vielzahl von Substanzen auf lebensverlängernde Wirkung bei Fadenwürmern getestet wurde, fiel Mianserin auf.<ref name="Petrascheck" />

Gegenanzeigen und Warnhinweise

Im Gegensatz zu anderen Antidepressiva eignet sich Mianserin nicht zur Behandlung des neuropathischen Schmerzes. Die vegetativen Nebenwirkungen sind etwas geringer ausgeprägt als bei den meisten Trizyklika, allerdings hat Mianserin ein Risiko lebensbedrohlicher Störwirkungen (Blutbildungsstörungen, darunter Agranulozytose; weitere Knochenmarkschäden), wodurch es in der Regel nicht zu den Erstwahlmitteln bei Depression zählt.

Chemie

Stereoisomerie

Mianserin wird als Racemat [1:1-Gemisch der (S)-Form und der (R)-Form] eingesetzt, obwohl die (S)-Form die pharmakologisch aktivere ist.<ref name="BrJ15269" /> Eine Racematspaltung mittels (+)- oder (–)-p-Ditoluoylweinsäure<ref>Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu p-Ditoluoylweinsäure: CAS-Nr.: Vorlage:CASRN, EG-Nr.: 251-131-7, ECHA-InfoCard: Vorlage:ECHA, GESTIS: , PubChem: 3037000, ChemSpider: 87601, DrugBank: , Wikidata: Q72469493.</ref> wird beschrieben.<ref>Patentanmeldung WO9916769A1: Resolution of optically-active compounds. Angemeldet am 25. September 1998, veröffentlicht am 8. April 1999, Anmelder: Monash University, Polychip Pharmaceuticals Pty, Erfinder: William Roy, Kamani Rupika Subasinghe.‌</ref>

Synthese

Einen Überblick der Synthese von Mianserin ist in einem Nachschlagewerk beschrieben.<ref name="Kleemann-Engel" /> Auch bei der Erstanmeldung durch die Firma Organon<ref name="DE1695556" /> wurden mehrere Synthesemöglichkeiten vorgeschlagen. Zwei Strategien zum Aufbau des tricyclischen Dibenzoazepins haben sich durchgesetzt und werden angewendet:

Aufbau des 7-Ringes aus 2-Benzylanilin

Der Weg über 2-Benzylanilin (1)<ref>Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu 2-Benzylanilin: CAS-Nr.: Vorlage:CASRN, EG-Nr.: 248-806-3, ECHA-InfoCard: Vorlage:ECHA, GESTIS: , PubChem: 119805, ChemSpider: 106974, DrugBank: , Wikidata: Q72440687.</ref> wurde vom Erfinder<ref name="DE1695556" /> verfolgt und wird auch in der älteren Literatur zitiert.<ref name="JMedChem1335" /> Das Dibenzoazepin wird über ein Imidchlorid (4) aus dem entsprechenden Chloracetanilid (3) mit Phosphoroxychlorid aufgebaut. Der Piperazinring des tetracyclischen Ringsystems von Mianserin wird aus dem durch Umsetzung mit Methylamin entstandenem 1,2-Diamin (5) mittels Oxalsäurediethylester (6) und anschließender Reduktion der Piperazindion-Zwischenstufe (7) mit Diboran zum Zielmolekül (8) geschlossen. Diese aufwendige aber selektive Piperazinsynthese wird weiterhin angewandt.<ref name="CZ531820" />

Synthese von Mianserin via Benzylanilin
Synthese von Mianserin via Benzylanilin

Alternativ kann der Piperazinring mittels hochcanerogenem 1,2-Dibromethan aufgebaut werden.<ref>Patent US4217452A: Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds. Angemeldet am 27. Dezember 1976, veröffentlicht am 12. August 1980, Anmelder: Akzona Inc, Erfinder: Jacques Olivie.‌</ref> 2-Benzylanilin stellt auch das Ausgangsmaterial für die chirale Synthese von Mianserin dar, die 2015 veröffentlicht wurde.<ref name="BJOC111509" /> Anstelle von Methylamin wird Phthalimid eingesetzt und das erhaltene Dibenzazepin chiral hydriert.

Aufbau des 7-Ringes durch Einführung der Methylengruppe

Diese Möglichkeit zum Aufbau des 7-Ringes mittels 2-Aminobenzylalkohol wird in der neueren Patentliteratur beschrieben. Bereits 1975 wurde von Akzo, bis 2007 das Mutterunternehmen von Organon, ein Verfahren zum Patent angemeldet,<ref>Patent DE2505239C2: Verfahren zur Herstellung tetracyclischer Verbindungen. Angemeldet am 7. Februar 1975, veröffentlicht am 3. November 1988, Anmelder: Akzo N.V., Erfinder: Jacques Olivie.‌</ref> bei dem der 7-Ring mittels 2-Aminobenzylalkohol (5) aufgebaut wurde. In nur vier Stufen wird Mianserin durch Umsetzung von Styroloxid (1) mit N-Methylaminoethanol (2), nach anschließender Chlorierung zur Zwischenstufe (4), Umsetzung mit 2-Aminobenzylalkohol (5) zur Diphenylpiperazin-Zwischenstufe (6) und Ringschluss mit Polyphosphorsäure zum Mianserin (7) synthetisiert.

Synthese von Mianserin aus Styroloxid (ohne Schutzgruppen)
Synthese von Mianserin aus Styroloxid (ohne Schutzgruppen)

1994 wird mit kleinen Änderungen dieser Weg nochmals beansprucht,<ref>Patent PL175287B1: Method of obtaining 1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-methylodibenzo(c,f)-pyrasino-(1,2-a)-azepin. Angemeldet am 30. Mai 1994, veröffentlicht am 31. Dezember 1998, Anmelder: Instytut Farmaceutyczny, Erfinder: Maria K. Lypacewicz et al (Siehe auch Chem.Abstr. 130, 296 698 (1999)).‌</ref> wobei das komplexe Reaktionsgemisch eine chromatografische Aufarbeitung der Endstufe erforderlich macht. Wegen dieses Umstandes wurde 1993 ein Verfahren mit Schutzgruppentechnik angemeldet,<ref>Patent EP0612745B1: Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-2-methyl-dibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin und seiner Salze. Angemeldet am 25. Januar 1994, veröffentlicht am 9. Dezember 1998, Anmelder: Heumann Pharma GmbH & Co, Erfinder: Lothar Kisielowski-Ruppert et al.‌</ref> das analog dem bisherigen Weg, aber mit Benzylaminoethanol (2) startet und das Reinigungen der Zwischenstufen über Salzbildungen vorsieht. Die Debenzylierung des Zwischenprodukts der Formel (7) gelingt mit Chlorameisensäure-n-butylester (8) zum Carbamat der Formel (9), das zum Nor-Mianserin (10) verseift wird. Im letzten Schritt erfolgt eine reduktive Methylierung, wodurch ein reineres Produkt (11) als bei dem direkte Weg erhalten wird. Trotz der größeren Zahl der Zwischenstufen wird dieser Weg mit einer Leuckart-Wallach-Reaktion zur Endstufe Mianserin offenbar immer noch in Fernost gewählt.<ref>Patent CN101544644B: Preparation method of mianserin hydrochloride. Angemeldet am 5. Mai 2009, veröffentlicht am 28. September 2011, Anmelder: Shandong Kernel and Hall Pharmaceutical Industry Co Ltd, Erfinder: Zhao Zhenqiao (Siehe auch Chem.Abstr. 2009: 1 216 535.).‌</ref>

Synthese von Mianserin aus Styroloxid (mit Schutzgruppen)
Synthese von Mianserin aus Styroloxid (mit Schutzgruppen)

1990 wurde noch ein weiteres Verfahren angemeldet,<ref>Patent CH678623A5: Procédé de préparation d'un composeé tétracyclique. Angemeldet am 17. Mai 1989, veröffentlicht am 15. Oktober 1991, Anmelder: Sochinaz Societe Chimique de Vionnaz S.A., Erfinder: Akhtar Haider, Heinrich Bollinger, Alan Fischer.‌</ref> bei dem das cancerogenverdächtige Edukt Styroloxid durch 2-Chlor-2-phenylacetylchlorid ersetzt wird, das nach analoger Umsetzung mit einem N-Methylamin das entsprechende Amid liefert, das dann aber erst nach anschließender Reduktion den äquivalenten Baustein des Phenylaminoethanols ergibt.

Einzelnachweise

<references> <ref name="DE1695556">Patent DE1695556C3: Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten. Angemeldet am 9. März 1967, veröffentlicht am 25. Juni 1981, Anmelder: Naamloze Vennootschap Organon, Erfinder: Willem Jacob van der Burg, Jacques Delobelle.‌</ref> <ref name="Petrascheck"> M. Petrascheck et al.: An antidepressant that extends lifespan in adult Caenorhabditis elegans. In: Nature, Band 450, 2007, S. 553–556, PMID 18033297, doi:10.1038/nature05991. </ref> <ref name="BrJ15269"> R.M.Pinder, A.M.L.Van Delft: The Potential Therapeutic Role of the Enantiomers And Metabolites Of Mianserin. In: Br.J.clin.Pharmac., 15, 269S(1983), PMC 1427891 (freier Volltext) </ref> <ref name="Kleemann-Engel"> Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances. 4. Auflage. 2 Bände. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 978-1-58890-031-9. </ref> <ref name="JMedChem1335"> W J Van der Burg, I L Bonta, J Delobelle, C Ramon, B Vargaftig: Novel type of substituted piperazine with high antiserotonin potency. In: J.Med.Chem., 13, 1970, 35, doi:10.1021/jm00295a010 </ref> <ref name="CZ531820"> Hulinska Hana, Polivka Zdenek, Jilek Jiri et al.: Experimental antiulcer agents: N-substituted 2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetamides as pirenzepine models and some related compounds. In: Collect.Czech.Chem.Commun., 53, 1988, 1820. cccc.uochb.cas.cz Chem.Abstr.1989: 439 321 </ref> <ref name="BJOC111509"> Piotr Roszkowski, Jan. K. Maurin, Zbigniew Czarnocki: The enantioselective synthesis of (S)-(+)-mianserin and (S)-(+)-epinastine. In: Beilstein Journal of Organic Chemistry, 11, 2015, 1509, beilstein-journals.org </ref> </references>