Clomipramin

Strukturformel
	Datei:Clomipramin2.svg
Allgemeines
Freiname	Clomipramin
Andere Namen	3-Chlor-10,11-dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-propanamin (IUPAC)
Summenformel	C19H23ClN2; C19H23ClN2·HCl (Hydrochlorid);
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	206-144-2
ECHA-InfoCard	100.005.587
PubChem	2801
ChemSpider	2699
DrugBank	DB01242
Wikidata	[[:d:Lua-Fehler in Modul:Wikidata, Zeile 1464: attempt to index field 'wikibase' (a nil value)\|Lua-Fehler in Modul:Wikidata, Zeile 1464: attempt to index field 'wikibase' (a nil value)]]
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N06AA04
Wirkstoffklasse	Trizyklische Antidepressiva
Eigenschaften
Molare Masse	314,85 g·mol−1; 351,32 g·mol−1 (Hydrochlorid);
Schmelzpunkt	194 °C (Hydrochlorid Polymorph I)<ref name="Kuhnert">M. Kuhnert-Brandstätter, L. Linsmayer, G. Kramer: Thermoanalytische Untersuchungen psychotroper Substanzen vom Typ der Abwandlungsprodukte des Phenothiazins und der Butyrophenone auf Isomorphie und Polymorphie. I. In: Microchim Acta. 83, 1984, S. 103–119, doi:10.1007/BF01237265.</ref>; 189 °C (Hydrochlorid Polymorph II)<ref name="Kuhnert" />; 179 °C (Hydrochlorid Polymorph III)<ref name="Kuhnert" />;
Siedepunkt	160–170 °C (0,3 Torr)<ref name="Craig">P. N. Craig, B. M. Lester, A. J. Saggiomo, C. Kaiser, C. L. Zirkle: Analogs of Phenothiazines. I. 5H-Dibenz[b,f]azepine and Derivatives. A New Isostere of Phenothiazine. In: J. Org. Chem. 26, 1961, S. 135–138, doi:10.1021/jo01060a032.</ref>; 152–160 °C (0,4 Torr)<ref>Patent CH371799 (1958) Geigy AG.</ref>;
pKS-Wert	6,7<ref>I. Zahradnik, I. Minarovic, A. Zahradnikova: J. Pharm. Exp. Therap. 324, 2008, S. 977–984.</ref>
Löslichkeit	Wasser: 0,29 mg·l−1 (25 °C) (Base)<ref name="ChemIDplus">Eintrag zu Vorlage:Linktext-Check in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM)Vorlage:Abrufdatum (Seite nicht mehr abrufbar)</ref>
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
H- und P-Sätze	H: 302‐336‐370‐410
	P: 260‐264‐271‐273‐301+312‐308+311<ref name="Sigma" />
Toxikologische Daten	613 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)<ref name="Kleemann">A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances - Synthesis, Patents, Applications. 4. Auflage. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 1-58890-031-2.</ref>; 380 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)<ref name="Kleemann" />; 27 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v.)<ref name="Kleemann" />; 914 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral, Hydrochlorid)<ref name="Kleemann" />; 26 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.v., Hydrochlorid)<ref name="Kleemann" />; 470 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral, Hydrochlorid)<ref name="Kleemann" />; 22 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v., Hydrochlorid)<ref name="Kleemann" />; 383 mg·kg−1 (LD50, Hund, oral, Hydrochlorid)<ref name="Kleemann" />; 32 mg·kg−1 (LD50, Hund, i.v., Hydrochlorid)<ref name="Kleemann" />;
	Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Clomipramin ist eine chemische Verbindung aus der Gruppe der Dibenzazepine. Pharmakologisch ist es der Gruppe der trizyklischen Antidepressiva zuzurechnen. Es wird fast ausschließlich in Form des besser wasserlöslichen Hydrochlorids eingesetzt.<ref name="römpp">Eintrag zu Clomipramin. In: Römpp Online. Georg Thieme VerlagVorlage:Abrufdatum</ref> Clomipramin ist ein Derivat von Imipramin, einem anderen trizyklischen Antidepressivum. Es unterscheidet sich von diesem nur durch einen zusätzlichen Chlor-Substituenten.

Clomipramin dient bis heute als Vergleichsstandard bei der Entwicklung von neuen Psychopharmaka zur Behandlung der Zwangsstörung. Wegen seiner hohen Wirksamkeit wurde Clomipramin als einziges Medikament in die WHO-Liste der unentbehrlichen Arzneimittel in der Kategorie obsessive compulsive disorders („Zwangsstörungen“) aufgenommen.<ref>WHO Model List of Essential Medicines. (PDF, 431 kB). 17th list, März 2011.</ref>

Geschichte

Clomipramin wurde in den 1960er Jahren vom Schweizer Pharmaunternehmen Geigy (heute Novartis) entwickelt.<ref name="römpp" /> In Deutschland wird es bis heute unverändert unter dem Handelsnamen Anafranil von Dolorgiet (Bad Godesberg) vertrieben; inzwischen ist es als Generikum von zahlreichen Herstellern verfügbar.

Wirkweise

Clomipramin wirkt vorwiegend antriebssteigernd und stimmungsaufhellend. Die stimmungsaufhellende Wirkung des Clomipramin setzt in ca. 1–2 Wochen, die antiobsessive (Wirkung gegen Zwangssymptome) etwas später ein.

Es zeichnet sich durch ein duales Wirkprinzip aus – nämlich Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmung, begleitet von α1-Adrenorezeptoren-Blockade. Die Down-Regulation der β-Adrenorezeptoren gehört zu den therapeutischen Effekten. Im lysosomalen Lipidstoffwechsel hemmt Clomipramin außerdem die saure Sphingomyelinase und gehört somit zur pharmakologischen Gruppe der FIASMAs.<ref name="pmid18504571">J. Kornhuber, M. Muehlbacher, S. Trapp, S. Pechmann, A. Friedl, M. Reichel, C. Mühle, L. Terfloth, T. Groemer, G. Spitzer, K. Liedl, E. Gulbins, P. Tripal: Identification of novel functional inhibitors of acid sphingomyelinase. In: PLoS ONE. Band 6, Nr. 8, 2011, S. e23852, doi:10.1371/journal.pone.0023852. </ref>

Anwendung

Clomipramin ist bei der Behandlung von Zwangsstörungen deutlich wirksamer als die SSRI.<ref>D. A. Geller, J. Biederman, S. E. Stewart, B. Mullin, A. Martin, T. Spencer, S. V. Faraone: Which SSRI? A meta-analysis of pharmacotherapy trials in pediatric obsessive-compulsive disorder. In: The American Journal of Psychiatry, 160, Nr. 11, 2003, S. 1919–1928. PMID 14594734. doi:10.1176/appi.ajp.160.11.1919.</ref> Es besitzt ein breites therapeutisches Spektrum: So wird es in der Therapie von schweren, behandlungsresistenten und chronischen Depressionen sowie Angstzuständen (z. B. Agoraphobie) häufig verwendet und zwar mit einem gut dokumentierten Erfolg.

Der Wirkstoff wird außerdem zur Behandlung der Kataplexie eingesetzt, einem der vier Leitsymptome der Schlafstörung Narkolepsie.<ref name="S3Schlaf">S3-Leitlinie Nicht erholsamer Schlaf/Schlafstörungen der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (DGSM). In: AWMF online (Stand 2009)</ref><ref>M. Schachter, J. D. Parkes: Fluvoxamine and clomipramine in the treatment of cataplexy. In: J Neurol Neurosurg Psychiatry, 43, Nr. 2, Februar 1980, S. 171–174. PMID 6766990, PMC 490494 (freier Volltext).</ref>

Gewinnung und Darstellung

Eine zweistufige Synthese geht vom 3-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin aus, welches zunächst mit Natriumamid deprotoniert und dann mit 3-Dimethylaminopropylchlorid umgesetzt wird.<ref name="Kleemann" />

Clomipramin-Synthese (1)

Bei einer weiteren dreistufigen Synthese wird die Dibenzazepinausgangverbindung zunächst mittels Phosgen in eine Carbamoylchloridzwischenverbindung überführt. Im zweiten Schritt entsteht mit 3-Dimethylamino-1-propanol ein Carbamatzwischenprodukt, welches dann bei Temperaturen zwischen 160 °C und 210 °C decarboxyliert wird.<ref name="Kleemann" />

Clomipramin-Synthese (2)

Physikalische Eigenschaften

Clomipraminhydrochlorid tritt in drei polymorphen Formen auf. Die Schmelzpunkte betragen für das Polymorph I 194 °C, für das Polymorph II 189 °C und für das Polymorph III 179 °C. Bei Polymorph I handelt es sich um die thermodynamisch stabile Form. Die beiden anderen Polymorphe sind metastabil und stehen monotrop zu Polymorph I.<ref name="Kuhnert" />

Unerwünschte Wirkungen

Die Nebenwirkungen entsprechen denen der Substanzgruppe der trizyklischen Antidepressiva, insbesondere anticholinerge Wirkungen.

Unklar ist die Mutagenität, in Tierversuchen bei der Fruchtfliege Drosophila zeigte sich eine mutagene Wirkung, d. h., es kam zu Veränderungen des Erbguts. Es ist unklar, was das für den Menschen bedeutet.<ref name="FI">Fachinformation aus dem Arzneimittel-Kompendium der Schweiz für Anafranil von Novartis Pharma Schweiz – Stand: Mai 2009.</ref>

Schwangerschaft

Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus bei Einnahme während der Schwangerschaft, aber der therapeutische Nutzen für die Mutter kann überwiegen. Die Anwendung von Clomipramin während der Schwangerschaft ist nur bei zwingender Indikation in Betracht zu ziehen, wenn keine Alternative mit geringerem Risiko existiert.<ref name="FI" />

In Tierstudien wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Jedoch kann Clomipramin bei pränataler Verabreichung und bei Gabe während der Stillphase Verhaltensstörungen bei den Nachkommen der Muttertiere auslösen.<ref>Deutsche Fachinformation: Anafranil; Stand: Mai 2007.</ref>

Fahrtüchtigkeit

Es können verschwommenes Sehen, Benommenheit und andere Symptome des Zentralnervensystems auftreten, die das Autofahren und das Bedienen von Maschinen beeinflussen können.<ref name="FI" />

Wechselwirkungen

Grapefruitsaft kann durch Enzymhemmung den Abbau von Clomipramin in der Leber reduzieren und so die Bioverfügbarkeit des Psychopharmakons um etwa das Vierfache steigern.<ref>Patrick Terheyden, Angela Krackhardt, Thomas Eigentler: Systemtherapie des Melanoms. Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren und Hemmung von intrazellulärer Signaltransduktion. In: Deutsches Ärzteblatt, Band 116, Heft 29 f., (22. Juli) 2019, S. 497–504, hier: S. 511.</ref>

Neonatal Clomipramin

Seit 1982 haben Wissenschaftler die Technik Neonatal Clomipramine verwendet, um Tiere aufzuziehen, die in der Depressionsforschung benutzt werden. Wenn 8–21 Tage alte Ratten Clomipramin erhalten, entwickeln sie als Erwachsene einen Zustand, welcher der Depression bei Menschen ähnelt.<ref name="pmid2183099">G. Vogel, D. Neill, M. Hagler, D. Kors: A new animal model of endogenous depression: a summary of present findings. In: Neurosci Biobehav Rev. Band 14, Nr. 1, 1990, S. 85–91, PMID 2183099. </ref><ref name="pmid7902983">J. Velazquez-Moctezuma, A. Aguilar-Garcia, O. Diaz-Ruiz: Behavioral effects of neonatal treatment with clomipramine, scopolamine, and idazoxan in male rats. In: Pharmacol. Biochem. Behav. Band 46, Nr. 1, September 1993, S. 215–217, PMID 7902983. </ref>

Handelsnamen

Monopräparate
Anafranil (D, A, CH), verschiedene Generika<ref>Rote Liste online, Stand: Juni 2010.</ref><ref>AM-Komp. d. Schweiz, Stand: Juni 2010.</ref><ref>AGES-PharmMed, Stand: Juni 2010.</ref>

Literatur

Markus Gastpar (Hrsg.): Clomipramin. Bilanz und Perspektive. 13 Tabellen. Thieme, Stuttgart / New York 1996, ISBN 3-13-104261-3.

Weblinks

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Einzelnachweise

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