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Bisindolylmaleimide

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Datei:Bisindolylmaleimide I.svg
Strukturformel von GF 109203X

Bisindolylmaleimide sind eine Stoffgruppe organischer chemischer Verbindungen. Es handelt sich dabei um indolsubstituierte Maleinsäureimide. Diese kann man auch als Pyrrol-2,5-dione auffassen. Es sind potente Inhibitoren der Proteinkinase C (PKC). Das bei zahlreichen zellbiochemischen Untersuchungen an Krebszellen verwendete Bisindolylmaleimid 1, ist 3-[1-(3-Dimethylaminopropyl)indol-3-yl]-4-(1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion und wird auch als GF 109203X bezeichnet.

Vorkommen

Datei:Bisindolylmaleimide.svg
Bisindolylmaleimid 4, auch Arcyriarubin A, der Grundkörper der Bisindolylmaleimide

Das natürliche Bisindolylmaleimid Arcyriarubin A oder Bisindolylmaleimid 4 ist das unsubstituierte Bis[3,4-(1H-indol-3-yl)-1H]-pyrrol-2,5-dion aus den Myxomyceten (Schleimpilzen) Arcyria major beziehungsweise Arcyria denudata. Myxomyceten produzieren eine Reihe weiterer Bisindolylderivate.<ref>W. Steglich: Slime moulds (Myxomycetes) as a source of new biologically active metabolites. In: Pure Appl. Chem., 1989, 61, 3, S. 281–288 (englisch); doi:10.1351/pac198961030281; iupac.org (PDF; 525 kB)</ref>

Pharmakologische Bedeutung

In vitro zeigen die Bisindiolylmaleimide bei zahlreichen Krebszelllinien eine hemmende oder apoptotische Wirkung. Bisindolylmaleimide blockieren mit unterschiedlicher Potenz die verschiedenen Isoformen der Proteinkinase C. Bisindolylderivat 11, und das mit diesem verwandte Bisindolylmaleimid Ro 31-8220, blockieren alle Isoformen der PKC (konventionelle, neue und atypische PKCs).<ref>WD. Schmitt: Expression und Regulation der MAPK-Phosphatasen in Ovarialkarzinomen. Dissertation, 2005, Medizinische Fakultät der Charité, Universitätsmedizin Berlin</ref> Bisindolylmaleimide wirken auf die Proteinkinase A etwa 1000 Mal schwächer als die Leitsubstanz Staurosporin.<ref>The Binding Database</ref> Daraus resultiert die pharmakologische Bedeutung dieser Stoffgruppe. Bisindolylmaleimide sind allerdings weniger spezifisch gegenüber anderen Kinasen. So zeigen Arcyriarubin A, GF 109203X und Ro 318220 beispielsweise inhibierende Wirkung auf CHK2,<ref>SP. Davies et al.: Specificity and mechanism of action of some commonly used protein kinase inhibitors. In: Biochem. J., 2000, 351, Pt1, S. 95–105 (englisch); PMID 10998351; biochemj.org (PDF)</ref> GSK-3β<ref>X. Fang et al.: Convergence of multiple signaling cascades at glycogen synthase kinase 3: Edg receptor-mediated phosphorylation and inactivation by lysophosphatidic acid through a protein kinase C-dependent intracellular pathway. In: Mol. Cell. Biol., 22, 2002, 7, S. 2099–2110; PMID 11884598; }} PMC 133668 (freier Volltext{{#if:|, PDF}}).</ref> und Nukleosidinkorporationen.<ref>M. Huang et al.: Inhibition of Nucleoside Transport by Protein Kinase Inhibitors. In: J. Pharmacol. Exp. Ther., 304, 2003, 2, S. 753–760 (englisch); PMID 12538831; jpet.aspetjournals.org (PDF)</ref> Nachteilig ist ebenfalls, dass neben anderen Bisindolylmaleimiden Ro 31-8220 durch die Negativregulation der PKC eine Verstärkung des Akt-(PKB) Signalweges verursacht wird.<ref>HC. Wen et al.: Negative regulation of phosphatidylinositol 3-kinase and Akt signalling pathway by PKC. In: Cell Signal, 2003, 15, 1, S. 37–45; PMID 12401518; doi:10.1016/S0898-6568(02)00047-5</ref> So verstärkt es in vitro die Proliferation von Melanomzellen.<ref>K. Kasagakis et al.: Proliferation of human melanoma cells is under tight control of protein kinase C alpha. In: J. Cell. Phys., 2004, 199, 3, S. 381–387; PMID 15095285; doi:10.1002/jcp.10434</ref> Durch die Inhibierung der GSK-3β<ref>I. Hers et al.: The protein kinase C inhibitors bisindolylmaleimide I (GF 109203x) and IX (Ro 31-8220) are potent inhibitors of glycogen synthase kinase-3 activity. In: FEBS Lett., 1999, 460, 3, S. 433–436; PMID 10556511</ref> und der PKCβ1 und -β2 erfolgt weiterhin ein Eingriff in den Insulin-Signalweg.

Verwendung in der Medizin

Datei:Enzastaurinum.svg
Enzastaurinum

Enzastaurin (INN: Enzastaurinum)<ref>International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN) (PDF; 2,0 MB) WHO Drug Information, Vol. 18, No. 1, 2004</ref> ist ein von der Firma Eli Lilly entwickeltes Bisindolylmaleimid für die Behandlung solider Tumoren. Es war bis 2013 in der Phase III der klinischen Erprobung. Eli Lilly beendete 21013 die Entwicklung, nachdem Enzastaurin gegenüber Placebo keine signifikanten Vorteile beim progressionsfreien Überleben zeigte.<ref>{{#if:|{{#iferror: {{#iferror:{{#invoke:Vorlage:FormatDate|Execute}}|}}| |}}}}{{#if:|: }}{{#if:|{{#if:Lilly Halts Development of Lymphoma Drug After Phase III Failure|[{{#invoke:Vorlage:Internetquelle|archivURL|1={{#invoke:URLutil|getNormalized|1={{{archiv-url}}}}}}} {{#invoke:Vorlage:Internetquelle|TitelFormat|titel=Lilly Halts Development of Lymphoma Drug After Phase III Failure}}]{{#if:| ({{{format}}})}}{{#if:| {{{titelerg}}}{{#invoke:Vorlage:Internetquelle|Endpunkt|titel={{{titelerg}}}}}}}}}|{{#if:http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/lilly-halts-development-of-lymphoma-drug-after-phase-iii-failure/81248350/%7C{{#if:{{#invoke:TemplUtl%7Cfaculty%7C}}%7C{{#invoke:Vorlage:Internetquelle%7CTitelFormat%7Ctitel={{#invoke:WLink%7CgetEscapedTitle%7C1=Lilly Halts Development of Lymphoma Drug After Phase III Failure}}}}|[{{#invoke:URLutil|getNormalized|1=http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/lilly-halts-development-of-lymphoma-drug-after-phase-iii-failure/81248350/}} {{#invoke:Vorlage:Internetquelle|TitelFormat|titel={{#invoke:WLink|getEscapedTitle|1=Lilly Halts Development of Lymphoma Drug After Phase III Failure}}}}]}}{{#if:| ({{{format}}}{{#if:genengnews.com2013-05-10{{#if: 2016-05-13 | {{#if:{{#invoke:TemplUtl|faculty|}}||1}}}} 

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Ruboxistaurin, ein ebenfalls von Eli Lilly entwickeltes Bisindolylmaleimid, befand sich in einer Phase-III-Studie beim diabetischen Makulaödem. Eine Zulassung für diese Indikation ist bis heute nicht erfolgt.<ref>{{#if:|{{#iferror: {{#iferror:{{#invoke:Vorlage:FormatDate|Execute}}|}}| |}}}}{{#if:|: }}{{#if:|{{#if:Arxxant (ruboxistaurin mesylate) FDA Approval Status|[{{#invoke:Vorlage:Internetquelle|archivURL|1={{#invoke:URLutil|getNormalized|1={{{archiv-url}}}}}}} {{#invoke:Vorlage:Internetquelle|TitelFormat|titel=Arxxant (ruboxistaurin mesylate) FDA Approval Status}}]{{#if:| ({{{format}}})}}{{#if:| {{{titelerg}}}{{#invoke:Vorlage:Internetquelle|Endpunkt|titel={{{titelerg}}}}}}}}}|{{#if:http://www.drugs.com/history/arxxant.html%7C{{#if:{{#invoke:TemplUtl%7Cfaculty%7C}}%7C{{#invoke:Vorlage:Internetquelle%7CTitelFormat%7Ctitel={{#invoke:WLink%7CgetEscapedTitle%7C1=Arxxant (ruboxistaurin mesylate) FDA Approval Status}}}}|[{{#invoke:URLutil|getNormalized|1=http://www.drugs.com/history/arxxant.html}} {{#invoke:Vorlage:Internetquelle|TitelFormat|titel={{#invoke:WLink|getEscapedTitle|1=Arxxant (ruboxistaurin mesylate) FDA Approval Status}}}}]}}{{#if:| ({{{format}}}{{#if:drugs.com{{#if: 2016-05-13 | {{#if:{{#invoke:TemplUtl|faculty|}}||1}}}} 

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Literatur

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  • L. A. Sorbera et al.: Enzastaurin hydrochloride. In: Drugs Fut, 32, 2007, S. 297. doi:10.1358/dof.2007.032.04.1095514

Einzelnachweise

<references />

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