Safinamid

Strukturformel
Strukturformel von Safinamid
Allgemeines
Name	Safinamid
Andere Namen	(S)-2-[4-(3-Fluorbenzyloxy)benzylamino]propionamid (IUPAC)
Summenformel	C17H19FN2O2
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer Vorlage:CASRN Vorlage:CASRN (Mesylat) EG-Nummer (Listennummer) 603-772-2 ECHA-InfoCard 100.120.167 PubChem 131682 ChemSpider 116349 DrugBank DB06654 Wikidata [[:d:|]]
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N04BD03
Eigenschaften
Molare Masse	302,34 g·mol−1 398,45 g·mol−1 (Mesylat)
Schmelzpunkt	217 °C (Mesylat)<ref name="Coquerel">Aurélien Lemercier, Yohann Cartigny, Pierrick Morice, Elise Vanbiervliet, Massimiliano Forcato, Gérard Coquerel: Spherical Agglomeration of Safinamide Mesylate: A Case Study of a Simultaneous Control of Crystalline Landscape and Micromeritic Properties in Org. Process Res. Dev. 27 (2023) 669–679, doi:10.1021/acs.oprd.2c00396.</ref><ref name="Pawlak">Tomasz Pawlak, Marcin Oszajca, Małgorzata Szczesio, Marek J. Potrzebowski: Solid-State Study of the Structure, Dynamics, and Thermal Processes of Safinamide Mesylate – A New Generation Drug for the Treatment of Neurodegenerative Diseases in Mol. Pharmaceutics 19 (2022) 287–302, doi:10.1021/acs.molpharmaceut.1c00779.</ref>
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung keine Einstufung verfügbar<ref name="NV">Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.</ref>
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Safinamid ist der internationale Freiname für einen zugelassenen Wirkstoff zur Behandlung der Parkinson-Krankheit.<ref name="PMID17199024">R. G. Fariello: Safinamide. In: Neurotherapeutics. Band 4, Nr. 1, Januar 2007, S. 110–116, doi:10.1016/j.nurt.2006.11.011, PMID 17199024 (Review).</ref> Chemisch gesehen handelt es sich um ein α-Aminoamid-Derivat.<ref name="Merck">Vielversprechende Daten zur kognitiven Wirkung von Safinamid bei Parkinson im Frühstadium. (PDF; 187 kB) Pressemitteilung der Merck Serono vom 8. Juni 2007</ref> In der kommerziellen Formulierung wird das Mesylatsalz eingesetzt.<ref name="Perez-Lloret">Perez-Lloret, S.; Rascol, O.: The Safety and Efficacy of Safinamide Mesylate for the Treatment of Parkinson’s Disease in Expert Rev. Neurother. 16 (2016) 245–258.</ref><ref>European Medicines Agency, abgerufen am 23. Juni 2023.</ref>

Wirkprinzip

Safinamid ist ein Monoaminooxidase-B-Inhibitor (siehe Monoaminooxidase-Hemmer). Die Substanz soll als Dopamin- und Glutamat-Modulator wirken. Safinamid soll sowohl die selektive als auch die reversible MAO-B-Hemmung sowie die Blockade der Dopamin-Wiederaufnahme ermöglichen. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass die beiden Schlüsselmechanismen zur Kontrolle der Dopamin-Konzentration im Gehirn – Glutamatausschüttung und die Dopamin-Wiederaufnahme durch Hemmung der MAO-B-Aktivität – beeinflusst werden können.<ref name="Merck" /> Zusätzlich zur reversiblen Inhibierung von MAO-B blockiert Safinamid die spannungsabhängigen Natrium- und Calciumkanäle.<ref name="PMID17030736">C. Caccia, R. Maj, M. Calabresi, S. Maestroni, L. Faravelli, L. Curatolo, P. Salvati, R. G. Fariello: Safinamide: from molecular targets to a new anti-Parkinson drug. In: Neurology. Band 67, Nr. 7 Suppl 2, Oktober 2006, S. S18–S23, PMID 17030736 (Review).</ref>

Safinamid wird als Begleittherapie zu Levodopa bei der Parkinson-Krankheit bei Patienten im mittleren bis Spätstadium mit Fluktuationen eingesetzt.<ref name="Merck" />

Entwicklungsgeschichte

Safinamid wurde ursprünglich von dem italienischen Pharmaunternehmen Farmitalia Carlo Erba erfunden.<ref>Paolo Pevarello, Alberto Bonsignori, Philippe Dostert, Franco Heidempergher, Vittorio Pinciroli, Maristella Colombo, Robert A. McArthur, Patricia Salvati, Claes Post, Ruggero G. Fariello, Mario Varasi: Synthesis and Anticonvulsant Activity of a New Class of 2-[(Arylalkyl)amino]alkanamide Derivatives. In: Journal of Medicinal Chemistry. Band 41, Nr. 4, 1998, S. 579–590, doi:10.1021/jm970599m. </ref> 1993 wurde Farmitalia von Pharmacia übernommen. Zwei Jahre später schlossen sich Upjohn und Pharmacia zu Pharmacia & Upjohn zusammen. 1998 – die Firma hieß nun Pharmacia Corporation – erfolgte ein weltweites Restrukturierungsprogramm des Unternehmens, bei dem die neu gegründete Firma Newron Pharmaceuticals sämtliche Rechte an Safinamid (damals noch als PNU15774E bezeichnet) erhielt.<ref name="PMID15563241">Safinamide: FCE 26743, NW 1015, PNU 151774, PNU 151774E. In: Drugs in R&D. Band 5, Nr. 6, 2004, S. 355–358, PMID 15563241 (Review).</ref> Newron vereinbarte 2006 mit der Merck KGaA, dass die weltweiten Exklusivrechte zur Entwicklung, Herstellung und Vermarktung von Safinamid an Merck gehen. Diese Exklusivrechte bezogen sich auf die Parkinson-Erkrankung, Alzheimer-Krankheit und andere Erkrankungen.<ref name="Merck2010">Merck: Wichtigste Ergebnisse der Langzeitstudie mit Safinamid als Begleittherapie zu Levodopa bei Parkinson im fortgeschrittenen Stadium. Pressemitteilung. In: lifepr.de. Merck, 4. November 2010, abgerufen am 25. November 2017. </ref> Am 21. Oktober 2011 gab Merck bekannt, dass das Unternehmen die Exklusivrechte im April 2012 an Newron zurückgeben wird. Begründet wurde die Entscheidung mit der Priorisierung von Projekten und einem – im Vergleich zu früheren Einschätzungen – geringeren Marktpotenzial von Safinamid.<ref>Merck KGaA gibt Safinamid-Rechte an Newron zurück. In: Berliner Morgenpost. Vom 21. Oktober 2011</ref>

Aktuelle Situation der Zulassung

Der erste Zulassungsantrag bei der FDA wurde Anfang August 2014 aufgrund von formalen Fehlern im Zulassungsantrag zurückgewiesen<ref name="FDAFail">Newron Information über FDA Refusal to File (Memento vom 4. März 2016 im Internet Archive)Newron Pressemitteilung vom 29. Juli 2014</ref>. Der Antrag wurde Ende Dezember 2016 erneut bei der FDA eingereicht.<ref name="FDAResubmit">Newron Information über die erneute Einreichung des Zulassungsantrages für Safinamide bei der FDA (Memento vom 4. März 2016 im Internet Archive)Newron Pressemitteilung vom 29. Dezember 2014</ref> Im März 2017 wurde die Zulassung von der FDA erteilt.<ref>Newron: Safinamide erhält FDA-Zulassung für Parkinson-Krankheit | 21.03.17 | finanzen.ch. In: finanzen.ch. (finanzen.ch [abgerufen am 22. März 2017]). </ref> Safinamid wurde im Dezember 2014 von der Europäischen Arzneimittel-Agentur zur Zulassung<ref name="EMA">Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit – Xadago Zusammenfassung der Xadago Zulassung von EMA</ref> empfohlen, welche von der Europäischen Kommission im Frühling 2015 gewährt wurde. Das Medikament wird unter dem Handelsnamen Xadago in Deutschland vertrieben. Die Zulassung in der Schweiz erfolgte 2015.<ref>Luzerner Kantonsspital: Aktuelle Therapie der Parkinsonerkrankung – Luzerner Kantonsspital. In: luks.ch. 30. September 2016, abgerufen am 27. November 2023. </ref>

Synthese

Die Herstellung von Safinamid kann in einer dreistufigen Synthese erfolgen. Im ersten Schritt wird 3-Fluorbenzylchlorid mit 4-Hydroxybenzaldehyd zur entsprechenden Etherstufe umgesetzt. Darauf folgt eine Azomethinbildung durch die Reaktion mit L-Alaninamid, welches im letzten Schritt mit Natriumborhydrid oder Wasserstoff zur Zielverbindung reduziert wird.<ref name="Kleemann">A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances - Synthesis, Patents, Applications, Thieme-Verlag Stuttgart, Onlinezugriff am 24. Juni 2023.</ref>

Synthese von Safinamid

Eigenschaften

Safinamid wird als Hydrochlorid- oder Mesylatsalz beschrieben. Das Mesylat tritt in zwei polymorphen Formen und als Hemihydrat auf.<ref name="Coquerel" /><ref name="Pawlak" /> Das Hemihydrat kristallisiert in einem monoklinen Kristallsystem mit der Raumgruppe P2₁. Die beiden Anhydratformen bilden ein orthorhombisches Kristallsystem mit der Raumgruppe P2₁2₁2₁. Sie stehen enantiotrop mit einem reversiblen Umwandlungspunkt zwischen Tieftemperatur- und Hochtemperaturform bei 21 °C zueinander. Die Hochtemperaturform schmilzt bei 217 °C.<ref name="Pawlak" /> Für das Hydrochloridsalz wurden ebenfalls zwei polymorphe Formen gefunden. Ein Polymorph kristallisiert in einem triklinen Kristallsystem mit der Raumgruppe P1, das zweite als orthorhombisches Kristallsystem mit der Raumgruppe P2₁2₁2₁.<ref name="Nanubolu">Jagadeesh Babu Nanubolu: Conformational Polymorphism in Safinamide Acid Hydrochloride (Z′ = 3 and Z′ = 1) and Observation of a Temperature-Dependent Reversible Single-Crystal to Single-Crystal Phase Transformation of High‑Z′ form (Z′ = 3 ↔ Z′ = 2 via an Intermediate Z′ = 4) in Cryst. Growth Des. 21 (2021) 133–148, doi:10.1021/acs.cgd.0c00958.</ref>

Weiterführende Literatur

• A. H. Schapira: Safinamide in the treatment of Parkinson's disease. In: Expert Opinion on Pharmacotherapy Band 11, Nummer 13, September 2010, S. 2261–2268, doi:10.1517/14656566.2010.511612. PMID 20707760. (Review).
• M. Onofrj, L. Bonanni, A. Thomas: An expert opinion on safinamide in Parkinson's disease. In: Expert Opinion on Investigational Drugs Band 17, Nummer 7, Juli 2008, S. 1115–1125, doi:10.1517/13543784.17.7.1115. PMID 18549347 (Review).

Einzelnachweise

<references />