Safinamid
Safinamid ist der internationale Freiname für einen zugelassenen Wirkstoff zur Behandlung der Parkinson-Krankheit.<ref name="PMID17199024">R. G. Fariello: Safinamide. In: Neurotherapeutics. Band 4, Nr. 1, Januar 2007, S. 110–116, doi:10.1016/j.nurt.2006.11.011, PMID 17199024 (Review).</ref> Chemisch gesehen handelt es sich um ein α-Aminoamid-Derivat.<ref name="Merck">Vielversprechende Daten zur kognitiven Wirkung von Safinamid bei Parkinson im Frühstadium. (PDF; 187 kB) Pressemitteilung der Merck Serono vom 8. Juni 2007</ref> In der kommerziellen Formulierung wird das Mesylatsalz eingesetzt.<ref name="Perez-Lloret">Perez-Lloret, S.; Rascol, O.: The Safety and Efficacy of Safinamide Mesylate for the Treatment of Parkinson’s Disease in Expert Rev. Neurother. 16 (2016) 245–258.</ref><ref>European Medicines Agency, abgerufen am 23. Juni 2023.</ref>
Wirkprinzip
Safinamid ist ein Monoaminooxidase-B-Inhibitor (siehe Monoaminooxidase-Hemmer). Die Substanz soll als Dopamin- und Glutamat-Modulator wirken. Safinamid soll sowohl die selektive als auch die reversible MAO-B-Hemmung sowie die Blockade der Dopamin-Wiederaufnahme ermöglichen. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass die beiden Schlüsselmechanismen zur Kontrolle der Dopamin-Konzentration im Gehirn – Glutamatausschüttung und die Dopamin-Wiederaufnahme durch Hemmung der MAO-B-Aktivität – beeinflusst werden können.<ref name="Merck" /> Zusätzlich zur reversiblen Inhibierung von MAO-B blockiert Safinamid die spannungsabhängigen Natrium- und Calciumkanäle.<ref name="PMID17030736">C. Caccia, R. Maj, M. Calabresi, S. Maestroni, L. Faravelli, L. Curatolo, P. Salvati, R. G. Fariello: Safinamide: from molecular targets to a new anti-Parkinson drug. In: Neurology. Band 67, Nr. 7 Suppl 2, Oktober 2006, S. S18–S23, PMID 17030736 (Review).</ref>
Safinamid wird als Begleittherapie zu Levodopa bei der Parkinson-Krankheit bei Patienten im mittleren bis Spätstadium mit Fluktuationen eingesetzt.<ref name="Merck" />
Entwicklungsgeschichte
Safinamid wurde ursprünglich von dem italienischen Pharmaunternehmen Farmitalia Carlo Erba erfunden.<ref>Vorlage:Literatur</ref> 1993 wurde Farmitalia von Pharmacia übernommen. Zwei Jahre später schlossen sich Upjohn und Pharmacia zu Pharmacia & Upjohn zusammen. 1998 – die Firma hieß nun Pharmacia Corporation – erfolgte ein weltweites Restrukturierungsprogramm des Unternehmens, bei dem die neu gegründete Firma Newron Pharmaceuticals sämtliche Rechte an Safinamid (damals noch als PNU15774E bezeichnet) erhielt.<ref name="PMID15563241">Safinamide: FCE 26743, NW 1015, PNU 151774, PNU 151774E. In: Drugs in R&D. Band 5, Nr. 6, 2004, S. 355–358, PMID 15563241 (Review).</ref> Newron vereinbarte 2006 mit der Merck KGaA, dass die weltweiten Exklusivrechte zur Entwicklung, Herstellung und Vermarktung von Safinamid an Merck gehen. Diese Exklusivrechte bezogen sich auf die Parkinson-Erkrankung, Alzheimer-Krankheit und andere Erkrankungen.<ref name="Merck2010">Vorlage:Internetquelle</ref> Am 21. Oktober 2011 gab Merck bekannt, dass das Unternehmen die Exklusivrechte im April 2012 an Newron zurückgeben wird. Begründet wurde die Entscheidung mit der Priorisierung von Projekten und einem – im Vergleich zu früheren Einschätzungen – geringeren Marktpotenzial von Safinamid.<ref>Merck KGaA gibt Safinamid-Rechte an Newron zurück. In: Berliner Morgenpost. Vom 21. Oktober 2011</ref>
Aktuelle Situation der Zulassung
Der erste Zulassungsantrag bei der FDA wurde Anfang August 2014 aufgrund von formalen Fehlern im Zulassungsantrag zurückgewiesen<ref name="FDAFail">Vorlage:WebarchivNewron Pressemitteilung vom 29. Juli 2014</ref>. Der Antrag wurde Ende Dezember 2016 erneut bei der FDA eingereicht.<ref name="FDAResubmit">Vorlage:WebarchivNewron Pressemitteilung vom 29. Dezember 2014</ref> Im März 2017 wurde die Zulassung von der FDA erteilt.<ref>Vorlage:Literatur</ref> Safinamid wurde im Dezember 2014 von der Europäischen Arzneimittel-Agentur zur Zulassung<ref name="EMA">Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit – Xadago Zusammenfassung der Xadago Zulassung von EMA</ref> empfohlen, welche von der Europäischen Kommission im Frühling 2015 gewährt wurde. Das Medikament wird unter dem Handelsnamen Xadago in Deutschland vertrieben. Die Zulassung in der Schweiz erfolgte 2015.<ref>Vorlage:Internetquelle</ref>
Synthese
Die Herstellung von Safinamid kann in einer dreistufigen Synthese erfolgen. Im ersten Schritt wird 3-Fluorbenzylchlorid mit 4-Hydroxybenzaldehyd zur entsprechenden Etherstufe umgesetzt. Darauf folgt eine Azomethinbildung durch die Reaktion mit L-Alaninamid, welches im letzten Schritt mit Natriumborhydrid oder Wasserstoff zur Zielverbindung reduziert wird.<ref name="Kleemann">A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances - Synthesis, Patents, Applications, Thieme-Verlag Stuttgart, Onlinezugriff am 24. Juni 2023.</ref>
Eigenschaften
Safinamid wird als Hydrochlorid- oder Mesylatsalz beschrieben. Das Mesylat tritt in zwei polymorphen Formen und als Hemihydrat auf.<ref name="Coquerel" /><ref name="Pawlak" /> Das Hemihydrat kristallisiert in einem monoklinen Kristallsystem mit der Raumgruppe P21. Die beiden Anhydratformen bilden ein orthorhombisches Kristallsystem mit der Raumgruppe P212121. Sie stehen enantiotrop mit einem reversiblen Umwandlungspunkt zwischen Tieftemperatur- und Hochtemperaturform bei 21 °C zueinander. Die Hochtemperaturform schmilzt bei 217 °C.<ref name="Pawlak" /> Für das Hydrochloridsalz wurden ebenfalls zwei polymorphe Formen gefunden. Ein Polymorph kristallisiert in einem triklinen Kristallsystem mit der Raumgruppe P1, das zweite als orthorhombisches Kristallsystem mit der Raumgruppe P212121.<ref name="Nanubolu">Jagadeesh Babu Nanubolu: Conformational Polymorphism in Safinamide Acid Hydrochloride (Z′ = 3 and Z′ = 1) and Observation of a Temperature-Dependent Reversible Single-Crystal to Single-Crystal Phase Transformation of High‑Z′ form (Z′ = 3 ↔ Z′ = 2 via an Intermediate Z′ = 4) in Cryst. Growth Des. 21 (2021) 133–148, doi:10.1021/acs.cgd.0c00958.</ref>
Weiterführende Literatur
- A. H. Schapira: Safinamide in the treatment of Parkinson's disease. In: Expert Opinion on Pharmacotherapy Band 11, Nummer 13, September 2010, S. 2261–2268, doi:10.1517/14656566.2010.511612. PMID 20707760. (Review).
- M. Onofrj, L. Bonanni, A. Thomas: An expert opinion on safinamide in Parkinson's disease. In: Expert Opinion on Investigational Drugs Band 17, Nummer 7, Juli 2008, S. 1115–1125, doi:10.1517/13543784.17.7.1115. PMID 18549347 (Review).
Einzelnachweise
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