NKp46
| NKp46 | ||
|---|---|---|
| Eigenschaften des menschlichen Proteins | ||
| Masse/Länge Primärstruktur | 283 Aminosäuren | |
| Sekundär- bis Quartärstruktur | Typ-1-Transmembranprotein | |
| Isoformen | 5 | |
| Bezeichner | ||
| Gen-Namen | NCR1, CD335 | |
| Externe IDs | ||
| Vorkommen | ||
| Homologie-Familie | NCR1 | |
| Übergeordnetes Taxon | Höhere Säugetiere | |
NKp46 (NK-Zell-Protein mit 46 Kilodalton, Gen: NCR1) ist ein Rezeptorprotein, das in der Zellmembran von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) in allen höheren Säugetieren lokalisiert ist. NKp46 trägt zur Fähigkeit der Killerzellen bei, Freund von Feind(-Zelle) zu unterscheiden und entsprechend die Aktivität der Killerzelle zu bremsen oder hochzufahren.<ref>UniProt O76036</ref><ref name="PMID14685277">Moretta L. et al. (2004): Unravelling natural killer cell function: triggering and inhibitory human NK receptors. In: EMBO J. 23(2):255–259. PMID 14685277.</ref><ref name="PMID14754506">Biassoni R. et al. (2003): Human natural killer cell receptors: insights into their molecular function and structure. In: J. Cell. Mol. Med. 7(4):376–387. PMID 14754506.</ref>
Physiologie
NK-Zellen erkennen mit diesem Rezeptor verschiedene Zielzellen, werden aktiviert und zerstören diese Zielzellen. Hierdurch werden Tumorzellen und mit Bakterien oder Viren befallene Zellen eliminiert.
Molekulare Struktur
Strukturell besteht das Protein aus zwei C2-Typ-Immunglobulin ähnlichen Domänen mit einem strukturvariablen Verbindungsstück, eine Transmembranregion mit charakteristischen positiv und negativ geladenen Aminosäuren und eine kleine intrazelluläre Domäne. Es finden sich drei Glycosylierungsstellen.<ref name="PMID9730896">Pessino A. et al., Molecular cloning of NKp46: a novel member of the immunoglobulin superfamily involved in triggering of natural cytotoxicity. J Exp Med 188(5):953–960 (1998), PMID 9730896.</ref><ref name="PMID12960161">Foster CE. et al., Crystal structure of the human natural killer (NK) cell activating receptor NKp46 reveals structural relationship to other leukocyte receptor complex immunoreceptors. J Biol Chem 278(46):46081-6 (2003), PMID 12960161.</ref>
Zielstrukturen
Diese sind i.W. nicht bekannt, diskutiert sind Heparansulfat-Proteoglykane der Zelloberfläche und extrazellulär zugängliches Vimentin, strukturell nicht charakterisiert aber sicherlich ubiquitär vorkommend zellmembranexprimierte Zielstrukturen. Darüber hinaus werden – über die Glycosylierung – Neuraminsäure erkennende virale Moleküle, zum Beispiel Influenza-Hämagglutinine und Sialidasen, gebunden.<ref name="PMID15294952">Bloushtain N. et al. (2004): Membrane-associated heparan sulfate proteoglycans are involved in the recognition of cellular targets by NKp30 and NKp46. In: J. Immunol. 173(4):2392-2401. (2004), PMID 15294952.</ref><ref name="PMID17056548">Garg, A. et al. (2006): Vimentin expressed on Mycobacterium tuberculosis-infected human monocytes is involved in binding to the NKp46 receptor. In: J. Immunol. 177(9):6192-6198. PMID 17056548.</ref>
Zielstrukturen exprimierende Zellen
Erkannt werden Tumorzellen (zum Beispiel Myelomzellen) und mit intrazellulären Erregern (zum Beispiel Mykobakterien/Tuberkulose, Salmonellen, Trypanosomen) sowie einigen Viren (zum Beispiel Influenza, Sendai, Vaccinia) infizierte Zellen.<ref name="PMID17875681">El-Sherbiny, YM. et al. (2007): The requirement for DNAM-1, NKG2D, and NKp46 in the natural killer cell-mediated killing of myeloma cells. In: Cancer Res. 67(18):8444-8449. PMID 17875681.</ref><ref name="PMID11907104">Vankayalapati, R. et al. (2002): The NKp46 receptor contributes to NK cell lysis of mononuclear phagocytes infected with an intracellular bacterium. In: J. Immunol. 168(7):3451-3457. PMID 11907104.</ref><ref name="PMID17056548" /><ref name="PMID16177106">Vankayalapati, R. et al. (2006): Role of NK cell-activating receptors and their ligands in the lysis of mononuclear phagocytes infected with an intracellular bacterium. In: J. Immunol. 175(7):4611-4617. PMID 16177106.</ref><ref name="PMID17312110">Draghi M. et al. (2007): NKp46 and NKG2D recognition of infected dendritic cells is necessary for NK cell activation in the human response to influenza infection. In: J. Immunol. 178(5):2688-2698. PMID 17312110.</ref><ref name="PMID14604968">Markel, G. et al. (2004): The mechanisms controlling NK cell autoreactivity in TAP2-deficient patients. In: Blood. 103(5):1770-1778. PMID 14604968.</ref><ref name="PMID16474130">Chisholm, S.E. et al. (2006): Recognition of vaccinia virus-infected cells by human natural killer cells depends on natural cytotoxicity receptors. In: J. Virol. 80(5):2225-2233. PMID 16474130.</ref>
Signaltransduktion
Mit der Transmembranregion bindet NKp46 (über Salzbrücken) an zwei Moleküle, das CD3ζ und den sog. Fcγ-Rezeptor; beide verfügen intrazellulär über ein sog. ITAM Motiv, welches zur Aktivierung der kleinen Tyrosinkinase syk führt.<ref name="PMID15356098">Westgaard IH. et al., Rat NKp46 activates natural killer cell cytotoxicity and is associated with FcepsilonRIgamma and CD3zeta. J Leukoc Biol 76(6):1200-6 (2004), PMID 15356098.</ref>
Exprimierende Zellen
Nahezu ausschließlich NK-Zellen, und zwar in allen Differenzierungsstufen. Beschrieben ist eine atypische T-ALL-Zelllinie (NKT-ähnlich/NT-ähnlich), welche in klinischen Studien geprüft wird.<ref name="PMID9314561">Sivori S. et al., p46, a novel natural killer cell-specific surface molecule that mediates cell activation. J Exp Med 186(7):1129-36 (1997) PMID 9314561.</ref><ref name="PMID9730896" /><ref name="PMID15937142">Brando C. et al., Receptors and lytic mediators regulating anti-tumor activity by the leukemic killer T cell line TALL-104. J Leukoc Biol 78(2):359-71 (2005) PMID 15937142.</ref>
Funktionsdefekte
Eine reduzierte Membranexpression der drei NCR sehen wir in der chronischen Hepatitis C und der chronischen HIV-Infektion.<ref name="PMID16322112">Nattermann J. et al., Surface expression and cytolytic function of natural killer cell receptors is altered in chronic hepatitis C. Gut 55(6):869-77 (2006), PMID 16322112.</ref><ref name="PMID12938217">De Maria A. et al., The impaired NK cell cytolytic function in viremic HIV-1 infection is associated with a reduced surface expression of natural cytotoxicity receptors (NKp46, NKp30 and NKp44). Eur J Immunol 33(9):2410-8 (2003), PMID 12938217.</ref>
Einzelnachweise
<references />