Denosumab

Denosumab
	[[Datei:\|250x200px\|Denosumab]]
	Denosumab
Andere Namen	AMG162
Masse/Länge Primärstruktur	146 kDa
Bezeichner
Externe IDs	CAS-Nummer: Vorlage:CASRN; IMGT/mAb-DB: 249;
Arzneistoffangaben
ATC-Code	M05BX04
Wirkstoffklasse	RANKL-Inhibitoren

Denosumab ist ein biotechnologisch hergestellter monoklonaler Antikörper, der im Signalweg im Knochenstoffwechsel wirkt. Indem er an das Protein RANK-Ligand (RANKL) bindet, hemmt er sowohl die Bildung von knochenresorbierenden Zellen (Osteoklasten) aus ihren Vorläuferzellen als auch ihre Funktion und Lebensdauer. Dadurch wird der Knochenabbau verlangsamt. Denosumab wird angewendet zur Behandlung von Knochenschwund (Osteoporose) bei Frauen und bei Männern mit erhöhtem Risiko für Knochenbrüche (Präparatename Prolia u. a.). Es wird ferner eingesetzt, um knochenbezogenen Komplikationen im Rahmen einer Krebsbehandlung vorzubeugen sowie zur Behandlung von inoperablen Riesenzelltumoren des Knochens (Präparatename Xgeva u. a.).

Wirkweise

Datei:RANKL inhibition with antibody DE.svg

Schematische Darstellung der Wirkung von Denosumab (rot) im RANK/RANKL/OPG-System. Eine Vielzahl von Stoffen (links, hellbraun) wirkt auf die Synthese von OPG und RANKL in den Osteoblasten. (A) Osteoklastenbildung und -aktivierung durch RANKL. (B) Wirkung von Denosumab durch Bindung an RANKL. Nach Josse (2009),<ref>R.G. Josse: The Role of RANK/RANKL/OPG Pathway in Bone Loss: New Insights. CGS Annual Scientific Meeting: Satellite Symposium, 2009 (https://www.healthplexus.net/article/bone-biology-and-role-rankranklopg-pathway).</ref> Ringe (2011),<ref>J.D. Ringe: Denosumab – das erste Biologikum in der Osteoporosetherapie. In: Arzneimitteltherapie, Bd. 29, 2011, S. 142–148.</ref> modifiziert.
CFU-M = Colony forming unit-macrophage (Makrophagen-Vorläufer), OPG = Osteoprotegerin, RANK = Receptor activator of nuclear factor κB, RANKL = RANK-Ligand.

Die regelmäßige Erneuerung der Knochenmatrix beruht auf einem komplexen Zusammenspiel spezieller Knochenzellen: Neben Osteoklasten zum Knochenabbau und Osteoblasten für den Knochenaufbau spielen auch Osteozyten und so genannte „Lining cells“ eine Rolle. Für deren unterschiedliche Aktivitäten besteht eine fein abgestimmte Koordination der Signalübertragung auf komplexen intrazellulären Kommunikationspfaden.

Die Osteoblasten bilden ein Protein, den so genannten Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Ligand (RANKL), der als Signalüberträger von Osteoblasten zu Osteoklasten gilt. RANKL bindet an seinen auf der Oberfläche von Präosteoklasten lokalisierten Rezeptor RANK, einem Mitglied der Tumornekrosefaktor-Rezeptor-Superfamilie, wandelt die Vorläuferzellen in Osteoklasten um und erhöht damit die Aktivität und das Überleben der auf die Knochenresorption spezialisierten Zellen. RANKL stellt demzufolge den primären Mediator von Knochenabbau dar. Zuviel Knochenabbau führt langfristig zu Osteoporose.<ref>Vorlage:Cite book/Name: [Internetquelle: archiv-url ungültig Denosumab bei postmenopausale Frauen mit Osteoporose.] medknowledge.de, , archiviert vom Vorlage:IconExternal (nicht mehr online verfügbar) am Vorlage:Cite book/URL; abgerufen am 8. Juli 2012. Vorlage:Cite book/URL Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung2 Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung</ref>

Die Entschlüsselung dieses RANK/RANKL/OPG-Pfades, an der das amerikanische Biotech-Unternehmen Amgen zusammen mit anderen wissenschaftlichen Labors seit Mitte der 1990er Jahre gearbeitet hat, ermöglichte die Entwicklung eines klinisch einsetzbaren RANKL-Inhibitors: Denosumab, ein humaner monoklonaler IgG2-anti-RANKL-Antikörper, der die Effekte von OPG imitiert. Im Gegensatz zu OPG ist Denosumab hochselektiv, d. h. der Antikörper bindet nicht an andere Vertreter der TNF-Familie und ermöglicht dadurch die spezifische Inhibierung der RANKL-Aktivität. Ein wichtiger Vorteil der Antikörper-Gabe liegt zudem darin, dass es – anders als bei dem früher zur RANKL-Hemmung diskutierten rekombinanten OPG – nicht zu einer Immunsensibilisierung gegen OPG kommt.<ref>Vorlage:Cite book/Name: [Internetquelle: archiv-url ungültig RANK Ligand Virtual Press Kit.] amgen.com, , archiviert vom Vorlage:IconExternal (nicht mehr online verfügbar) am Vorlage:Cite book/URL; abgerufen am 8. Juli 2012 (Lua-Fehler in Modul:Multilingual, Zeile 153: attempt to index field 'data' (a nil value)). Vorlage:Cite book/URL Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung2 Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung</ref> Denosumab bindet mit sehr hoher Affinität an RANKL.

Eigenschaften

Denosumab ist ein humaner IgG2-Antikörper, der aus zwei schweren Ketten zu je 447 Aminosäuren und zwei leichten Ketten des kappa-Typs zu je 215 Aminosäuren besteht. Am Asparagin-298 ist das Protein glycolysiert. Der Wirkstoff wird rekombinant in einer Zelllinie aus Ovarien des Chinesischen Zwerghamsters (CHO-Zellen) hergestellt.<ref>Rafaela Ferreira Perobelli, Bruna Xavier, Alice Rosa da Silveira, Gabriel Lunardi Remuzzi, Luís Gustavo Jung Motta, Sérgio Luiz Dalmora: Quantitation of the monoclonal antibody Denosumab by bioassay and validated LC methods. In: International Journal of Biological Macromolecules. Band 119, November 2018, S. 96–104, doi:10.1016/j.ijbiomac.2018.07.120. </ref>

Therapeutischer Einsatz

Anwendungsgebiete

Die Anwendungsgebiete von Denosumab (Prolia, 60 mg Fertigspritze) umfassen:<ref name="smpc-prolia-2025">Prolia: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Stand Juli 2025. Abgerufen am 28. Januar 2026.</ref>

Behandlung von Osteoporose bei Frauen in der Postmenopause mit erhöhtem Risiko für Knochenbrüche
Behandlung von Osteoporose bei Männern, verursacht durch Hormontherapie bei Prostatakrebs
Behandlung von Osteoporose bei Männern mit erhöhtem Risiko für Knochenbrüche
Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit systemischer Glucocorticoid-Langzeittherapie bei erwachsenen Patienten mit erhöhtem Frakturrisiko
In den USA ist darüber hinaus die<ref name="label-prolia-2025">Label Prolia, Stand Mai 2025. Abgerufen am 27. Januar 2026.</ref> Behandlung zur Erhöhung der Knochenmasse bei Frauen mit hohem Frakturrisiko unter einer adjuvanten Therapie mit Aromataseinhibitoren bei Brustkrebs zugelassen.

Die Verabreichung erfolgt als subkutane Injektion alle sechs Monate.<ref name="smpc-prolia-2025" />

Weitere Anwendungsgebiete von Denosumab (Xgeva, 120 mg Durchstechflasche/Fertigspritze) sind:<ref name="smpc-xgeva-2025">Xgeva: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Stand Juli 2025. Abgerufen am 28. Januar 2026.</ref>

Prävention von skelettbezogenen Komplikationen bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren
Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens
In den USA besteht außerdem die Zulassung zur Behandlung von Hyperkalzämie bei malignen Erkrankungen, die auf eine Bisphosphonattherapie nicht ansprechen.<ref name="label-xgevia-2025">Label Xgeva, Stand Mai 2025. Abgerufen am 27. Januar 2026.</ref>

Die Gabe erfolgt subkutan alle vier Wochen.<ref name="smpc-xgeva-2025" />

Klinische Studien

In zwei multizentrischen doppel-blinden randomisierten Placebo-kontrollierten Studien wurde Denosumab (60 mg alle sechs Monate subkutan injiziert) bezüglich der Minderung osteoporotischer Frakturen überprüft. Bei 734 Männern (mittlere 75,3 Jahre) unter Anti-Androgen-Therapie wegen eines Prostata-Krebses zeigte sich nach zwei Jahren ein Anstieg der Knochendichte um 5,6 % im Vergleich zu einer Knochendichteminderung um 1,0 % in der Placebo-Gruppe. Es traten in 1,5 % Wirbelkörperfrakturen auf, im Vergleich zu 3,9 % in der Placebogruppe (Relative Risikoreduktion 62 %).<ref name="pmid19671656">Vorlage:Cite book/URL Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung2</ref>

Die zweite Studie („FREEDOM Trial“) umfasste 7868 Frauen nach der Menopause zwischen 60 und 69 Jahren mit Osteoporose. Eine Wirbelkörperfraktur trat binnen 36 Monaten bei 2,3 % auf, in der Placebo-Gruppe bei 7,2 % (Relative Risikoreduktion 68 %). Oberschenkelschaftbrüche traten bei 0,7 % versus 1,2 % in der Placebo-Gruppe auf (Relative Risikoreduktion 40 %).<ref name="pmid19671655">Vorlage:Cite book/URL Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung2</ref> Das Risiko eines Knochenbruchs konnte in beiden Studien somit in der gleichen Größenordnung gesenkt werden wie bei Zoledronat und Teriparatid, und etwas mehr als bei den oralen Aminobisphosphonaten.

Die Forscher des Institut für Molekulare Biotechnologie (IMBA) in Wien stellten 2010 fest, dass das Protein RANKL, eigentlich ein Schlüsselmolekül des Knochenstoffwechsels, auch für die Entstehung von hormonabhängigem Brustkrebs verantwortlich ist.<ref><templatestyles src="Webarchiv/styles.css" />Wie Hormone Brustkrebs auslösen können (Memento vom 16. Januar 2016 im Internet Archive) (PDF) IMBA Presseinformation vom 29. September 2010.</ref>

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Harnwegsinfektionen, obere Atemwegsinfektionen, grauer Star, Verstopfung, Ausschlag, Ischias und Gelenkschmerzen.<ref>Prolia EPAR – Summary for the public. Europäische Arzneimittelagentur (EMA); abgerufen am 1. Dezember 2011.</ref><ref>Xgeva EPAR – Summary for the public. Europäische Arzneimittelagentur (EMA); abgerufen am 1. Dezember 2011.</ref>

In einer kleineren Studie wurde zwar ein erhöhtes Risiko für Krebserkrankungen und für schwere Infektionen gefunden, dies war jedoch statistisch nicht signifikant.<ref>MR McClung, EM Lewiecki, SB Cohen et al.: Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density. In: New England Journal of Medicine, 2006, 354 (8), S. 821–831, PMID 16495394.</ref> Der Freedom-Trial von Cummings et al.<ref name="pmid19671655" /> mit Frauen, die an Osteoporose leiden, zeigte signifikant höhere Raten von Ekzemen und von Krankenhauseinweisungen wegen Hautinfektionen. Ein möglicher Zusammenhang besteht darin, dass RANKL als Ziel von Denosumab auch auf Immunzellen exprimiert wird, die Bedeutung von RANKL dort jedoch bisher nicht bekannt ist.<ref>S. Khosla: Increasing options for the treatment of osteoporosis. In: New England Journal of Medicine, 2009, 361 (8), S. 818–820, PMID 19671654.</ref>

Im September 2012 verschickte der Hersteller Amgen einen Rote-Hand-Brief zu einer schweren symptomatischen Hypokalzämie (einschließlich Fällen mit tödlichem Ausgang) bei Patienten, die mit Xgeva behandelt wurden.<ref>Rote-Hand-Brief von Amgen im September 2012. (PDF) Abgerufen am 4. September 2012. </ref> Im Februar 2013 informierte der Hersteller in einem Rote-Hand-Brief bezüglich des Risikos atypischer Femurfrakturen bei Patienten, die mit Prolia behandelt wurden.<ref>Rote-Hand-Brief von Amgen im Februar 2013. (PDF; 412 kB) Abgerufen am 20. Februar 2013. </ref> Eine weitere Information im September 2014 betraf Kieferosteonekrose als potentielle Nebenwirkung. Aus diesem Grund soll bei entsprechenden Risikofaktoren vor der Erstgabe eine zahnärztliche Untersuchung erfolgen. Nach der Gabe von Denosumab darf eine Zahnextraktion nur unter antibiotischer Abschirmung mit plastischem Wundverschluss erfolgen.<ref>Rote-Hand-Brief von Amgen im September 2014: Wichtige aktualisierte Informationen für Angehörige der medizinischen Heilberufe, um die Risiken für das Auftreten von Kieferosteonekrosen und Hypokalzämien zu minimieren, www.akdae.de, 3. September 2014.</ref>

Nach Absetzen des Medikamentes wurde ein Reboundeffekt beobachtet.<ref>Prolia® – Osteoporose-Medikament mit Risiken? Rheumaliga Schweiz, abgerufen am 11. September 2019. </ref><ref>Prolia®. Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®. Amgen Switzerland AG, 15. April 2019, abgerufen am 18. September 2019. </ref><ref>Multiple Wirbelkörperfrakturen nach Absetzen von Denosumab (Prolia®). „Aus der UAW-Datenbank“. In: Deutsches Ärzteblatt. Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft, 1. Dezember 2017, abgerufen am 18. September 2019. </ref><ref name="rheumali-2018">Prolia® und Evenity®: Wie den Rebound verhindern? Interview der Rheumaliga Schweiz mit Daniel Aeberli. In: rheumaliga.ch. 28. Januar 2021, abgerufen am 4. Juni 2024. </ref> Aus diesem Grund wird von der DVO im Anschluss an die Therapie mit Prolia die Gabe von Zoledronat empfohlen.<ref>9. Therapie | DVO Leitlinie Osteoporose 2023. Abgerufen am 24. Juli 2024 (Lua-Fehler in Modul:Multilingual, Zeile 153: attempt to index field 'data' (a nil value)). </ref>

Zulassung

Erstanbieterpräparate

Denosumab wurde unter dem Handelsnamen Prolia (Hersteller: Amgen) im europäischen Wirtschaftsraum (EWR) im Mai 2010 und in den USA im Juni 2010 zunächst für die Behandlung der Osteoporose bei Frauen (EWR, USA) und des Knochenschwunds bei Männern unter Hormonablationstherapie (EWR) mit erhöhtem Knochenbruchrisiko zugelassen.<ref>EU/1/10/618, abgerufen am 27. Januar 2026.</ref><ref name="emea">Vorlage:Cite book/Name: [Internetquelle: archiv-url ungültig Committee for Medicinal Products for Human Use: Summary of Positive Opinion for Prolia.] (PDF; 39 kB) emea.europa.eu, , archiviert vom Vorlage:IconExternal (nicht mehr online verfügbar) am Vorlage:Cite book/URL; abgerufen am 27. Januar 2026 (Lua-Fehler in Modul:Multilingual, Zeile 153: attempt to index field 'data' (a nil value)). Vorlage:Cite book/URL Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung2 Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung</ref><ref name="zaheer2015">Sarah Zaheer, Meryl LeBoff, E Michael Lewiecki: Denosumab for the treatment of osteoporosis. In: Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. Band 11, Nr. 3, 2015, S. 461–470, doi:10.1517/17425255.2015.1000860, PMC 4480604 (freier Volltext). </ref> Erweitert wurde die Zulassung um die Behandlung von Osteoporose bei Männern mit erhöhtem Risiko für Knochenbrüche in den USA im Jahr 2012,<ref name="zaheer2015" /> in der EU 2014,<ref>Prolia, denosumab:Summary of opinion (post authorisation), 25. April 2014.</ref> in der Schweiz 2015.<ref>Prolia, Amgen, Bundesamt für Gesundheit BAG, 1. September 2015.</ref>

Für den onkologischen Bereich wurde Denosumab unter dem Handelsnamen Xgevia (ebenfalls von Amgen) zugelassen, und zwar 2010 in den USA und 2011 im EWR zur Prävention skelettbezogener Komplikationen bei Patienten mit Knochenmetastasen durch solide Tumoren.<ref>Denosumab. Abgerufen am 27. Januar 2026. </ref><ref name="AkdAE_XGEVA">„Neue Arzneimittel“ XGEVA®. (PDF; 361 kB) Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ); abgerufen am 1. Dezember 2011. (Archivlink)</ref> Es folgte im Juni 2013 in den USA und im September 2014 für den EWR die Zulassung zur Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens.<ref name="Azvolinsky2013" /><ref>Xgeva, denosumab: Summary of opinion (post authorisation). 24. Juli 2014.</ref> Denosumab ist das erste von der FDA zugelassene Medikament für diese seltene Erkrankung.<ref name="Azvolinsky2013">Anna Azvolinsky: Denosumab Approved by FDA for Giant-Cell Tumor of the Bone. In: www.cancernetwork.com. 21. Juni 2013, abgerufen am 27. Januar 2026 (Lua-Fehler in Modul:Multilingual, Zeile 153: attempt to index field 'data' (a nil value)). </ref><ref name="GCTB">FDA Approves Amgen’s XGEVA® (denosumab) For The Treatment Of Giant Cell Tumor Of Bone. Pressemitteilung, 13. Juni 2013.</ref>

Biosimilars

Seit März 2025 erhielten zahlreiche Denosumab-Biosimilars in den USA und in der EU Zulassungen,<ref>What biosimilars have been approved in the United States? In: Drugs.com. (drugs.com [abgerufen am 27. Januar 2026]). </ref><ref>FDA approves six denosumab biosimilars. Abgerufen am 27. Januar 2026 (Lua-Fehler in Modul:Multilingual, Zeile 153: attempt to index field 'data' (a nil value)). </ref><ref>Biosimilars auf Wachstumskurs: Schub durch Denosumab. In: www.gelbe-liste.de. Abgerufen am 27. Januar 2026. </ref> für die Indikationen sowohl von Prolia als auch von Xgeva.

Prolia-Biosimilars sind etwa Acvybra, Bildyos, Conexxence, Evfraxy, Izamby, Jubbonti, Junod, Kefdensis, Obodence, Osqay, Osvyrti, Ponlimsi, Rolcya, Stoboclo, Vysribli, Wyost und Zadenvi.<ref>Public Health - European Commission. Abgerufen am 26. Januar 2026 (Lua-Fehler in Modul:Multilingual, Zeile 153: attempt to index field 'data' (a nil value)). </ref>

Xgeva-Biosimilars sind etwa Bilprevda, Bomyntra, Degevma, Denbrayce, Enwylma, Jubereq, Osenvelt, Vevzuo, Wyost, Xbonzy, Xbryk, Yaxwer und Zvogra.

Verordnung

Datei:GKV Verordnungen Antiresorptiva.svg

Verordnungen von Denosumab (rot) und speziellen anderen Osteoporosemitteln zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherungen in Deutschland (in Mio. Tagesdosen [DDD], Zeitraum 2009 bis 2023, Quellen: Arzneiverordnungs-Report<ref> Kapitel „Osteoporose, Calcium- und Phosphatregulation“, Arzneiverordnungs-Report 2010, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015, 2016, 2017, 2018, 2019, 2020 ,2021, 2022, 2023, 2024. Springer-Verlag.</ref>)

In Deutschland nimmt die Verordnung von Denosumab in der Knochenschwundbehandlung zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung seit Jahren nahezu linear zu. Dort machte es im Jahr 2022 mit 64,8 Mio. Tagesdosen (DDD) rund ein Drittel der Verordnungen an antiresorptiv wirkenden Osteoporosemitteln aus.<ref>Bernd Mühlbauer: Osteoporose, Calcium- und Phosphatregulation. In: Wolf-Dieter Ludwig, Bernd Mühlbauer, Roland Seifert (Hrsg.): Arzneiverordnungs-Report 2023. Springer, Berlin 2023, ISBN 978-3-662-68370-5, S. 365 ff. </ref> 2024 betrug der Umsatz laut IGES Institut 311,3 Mio. Euro (Apothekenverkaufspreis).<ref>Die bedeutendsten Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen. In: www.arzneimittel-atlas.de. IGES Institut GmbH, 15. Januar 2026, abgerufen am 27. Januar 2026. </ref>

Siehe auch

Nomenklatur der monoklonalen Antikörper: Konvention zur Benennung von monoklonalen Antikörpern

Einzelnachweise

Vorlage:Hinweisbaustein