Tegafur

Strukturformel
Struktur von (RS)-Tegafur
1:1-Gemisch aus (R)-Form (links) und (S)-Form (rechts)
Allgemeines
Freiname	Tegafur
Andere Namen	rac-5-Fluor-1-[(2R)-oxolan-2-yl]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (RS)-5-Fluor-1-(tetrahydro-2-furyl)-uracil (±)-5-Fluor-1-(tetrahydro-2-furyl)-uracil DL-5-Fluor-1-(tetrahydro-2-furyl)-uracil rac-5-Fluor-1-(tetrahydro-2-furyl)-uracil
Summenformel	C8H9FN2O3
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer Vorlage:CASRN EG-Nummer 241-846-2 ECHA-InfoCard 100.038.027 PubChem 5386 ChemSpider 5193 DrugBank DB09256 Wikidata [[:d:|]]
Arzneistoffangaben
ATC-Code	L01BC03
Wirkstoffklasse	Zytostatikum
Eigenschaften
Molare Masse	200,17 g·mol−1
Dichte	1,52 g·cm−3 (α-Form)<ref name="Uchida" /> 1,54 g·cm−3 (β-Form)<ref name="Uchida" /> 1,52 g·cm−3 (γ-Form)<ref name="Uchida" /> 1,53 g·cm−3 (δ-Form)<ref name="Uchida" />
Schmelzpunkt	175 °C (γ-Form)<ref name="Uchida">T. Uchida, E. Yonemochi, T. Oguchi, K. Terada, K. Yamamoto, Y. Nakai: Polymorphism of Tegafur: Physico-chemical Properties of Four Polymorphs. In: Chem. Pharm. Bull. 41, 1993, S. 1632–1635.</ref> 165 °C (δ-Form)<ref name="Uchida" />
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung<ref name="sigma">Datenblatt Vorlage:Linktext-Check bei Sigma-AldrichVorlage:Abrufdatum (PDF).</ref> Datei:GHS-pictogram-skull.svg Gefahr H- und P-Sätze H: 301​‐​311​‐​331 P: 261​‐​280​‐​301+310​‐​311<ref name="sigma" />
Toxikologische Daten	930 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)<ref name="Kleemann">A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances – Synthesis, Patents, Applications. 4. Auflage. Thieme-Verlag Stuttgart 2000, ISBN 1-58890-031-2.</ref> 685 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.v.)<ref name="Kleemann" /> 775 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)<ref name="Kleemann" /> 685 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v.)<ref name="Kleemann" /> 34 mg·kg−1 (LD50, Hund, oral)<ref name="Kleemann" />
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Tegafur (Freiname) ist ein Arzneistoff, der zur Chemotherapie von metastasiertem Krebs – besonders Magen-, Darm- und Brustkrebs – eingesetzt wird.<ref>N. I. Karev, N. G. Blokhina, E. K. Vozny, M. P. Pershin: Experience with ftorafur treatment in breast cancer. In: Neoplasma. 19, 1972, S. 347–350.</ref> Der Wirkstoff gehört chemisch zur Gruppe der Nucleosid-Analoga. Tegafur ist ein Prodrug, das in der Leber in das zytostatisch wirksame 5-Fluoruracil (5-FU) umgewandelt wird. Anders als 5-FU kann Tegafur jedoch peroral verabreicht werden.

Tegafur wird auch in Kombination mit Uracil, mit dem die Verbindung ein 1:1-Addukt bildet, gegeben. Das Uracil hemmt das 5-FU-abbauende Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD).

Stereoisomerie

Tegafur enthält ein stereogenes Zentrum und ist somit chiral, es gibt also zwei Enantiomere, (R)-5-Fluor-1-(tetrahydro-2-furyl)-uracil und das spiegelbildliche (S)-5-Fluor-1-(tetrahydro-2-furyl)-uracil. Der Arzneistoff Tegafur wird als Racemat [1:1-Gemisch aus (R)-5-Fluor-1-(tetrahydro-2-furyl)-uracil und (S)-5-Fluor-1-(tetrahydro-2-furyl)-uracil] eingesetzt.

Synthese

Die Synthese von Tegafur geht vom 5-Fluoruracil aus, welches im ersten Schritt mittels Hexamethyldisilazan an den Amidfunktionen silyliert wird. Die Einführung der Tetrahydrofuranylgruppe erfolgt durch die Umsetzung mit 2-Chlortetrahydrofuran. Das Zielmolekül wird dann durch Abspaltung der Trimethylsilylgruppe mittels methanolischer Ammoniaklösung erhalten.<ref name="Kleemann" /><ref>E. Lukevits, A. Zablotskaya: Synthesis of Ftorafur (review). In: Chemistry of Heterocyclic Compounds. 27, 1992, S. 1271–1299, doi:10.1007/BF00515572.</ref>

Datei:Tegafur synthesis01.svg

Bei einer zweiten Synthesvariante wird 5-Fluoruracil direkt mit 2,3-Dihydrofuran in Gegenwart von Calciumchlorid und Pyridin zum Tegafur umgesetzt.<ref name="Kleemann" />

Datei:Tegafur synthesis02.svg

Beide Synthesesequenzen ergeben das Racemat.

Eigenschaften

Racemisches Tegafur tritt in vier polymorphen Formen auf. Die α–, β– und δ–Formen können durch Lösungsmittelkristallisation erhalten werden. Die γ–Form bildet sich nach enantiotropen Umwandlungen aus der α– bzw. β–Form bei 162 °C bzw. 120 °C und schmilzt dann bei 175 °C. Die δ–Form zeigt einen Schmelzpunkt bei 165 °C.<ref name="Uchida" /> Für die α– und β–Form sind mittels Röntgeneinkristalluntersuchungen die Kristallstrukturen untersucht worden. Die α–Form kristallisiert in einem triklinen Kristallgitter mit der Raumgruppe P1 (Raumgruppen-Nr. 1)Vorlage:Raumgruppe/1.<ref>Y. Nakai, K. Yamamoto, K. Terada, T. Uchida, N. Shimizu, S. Nishigaki: The Crystal Structure of Ftorafur. In: Chem. Pharm. Bull. 30, 1982, S. 2629–2632, doi:10.1248/cpb.30.2629, (pdf)</ref><ref>F. Needham, J. Faber, T. G. Fawcett: X-ray powder diffraction analysis of tegafur. In: Powder Diffraction. 21, 2006, S. 245–247, doi:10.1154/1.2210952.</ref> Für die β–Form wurde ein monoklines Kristallgitter mit der Raumgruppe P2₁/n (Nr. 14, Stellung 2)Vorlage:Raumgruppe/14.2 bestimmt.<ref name="Nakai">Y. Nakai, K. Yamamoto, K. Terada, T. Uchida, K. Yamaguchi, N. Shimizu: The crystal Structure of Tegafur (β–Form): Comparison with α–Form. In: Chem. Pharm. Bull. 34, 1986, S. 1242–1248, doi:10.1248/cpb.34.1242, (pdf)</ref> Beide Formen bilden im Kristallgitter über Wasserstoffbrücken verknüpfte Dimere aus. Der Unterschied besteht darin, dass bei der α–Form eine Verknüpfung über die N-H-Gruppe und die harnstoffanaloge Carbonylstruktur und bei der β–Form diese über die N-H-Gruppe und die säureamidanaloge Carbonylstruktur erfolgt.<ref name="Nakai" />

Tegafur ist ein weißes bis cremefarbenes, nicht hygroskopisches, kristallines Pulver, das in Wasser löslich ist. Der pK_a-Wert beträgt 7,98 und der Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizient bei pH 2–6 beträgt 0,46, nimmt jedoch bei pH-Werten über 7 ab.<ref>Assessment Report, 30. März 2011, ema.europa.eu (PDF-Datei).</ref> Neuere Untersuchungen beschreiben Cokristalle mit 2,4-Dihydroxybenzoesäure und p-Nitrophenol, die eine wesentlich bessere Löslichkeit als reines Tegafur aufweisen.<ref name="Mei">Haoran Mei; Na Wang; Di Wu; Qi Rong; Xue Bai; Xin Huang; Lina Zhou; Ting Wang; Hongxun Hao: Novel Pharmaceutical Cocrystals of Tegafur: Synthesis, Performance, and Theoretical Studies in Pharm. Res. 41 (2024) 577–593, doi:10.1007/s11095-024-03668-4.</ref>

Handelsnamen

Monopräparate

• Ftorafur (CZ, LV)

Kombinationspräparate

• mit Gimeracil und Oteracil: Teysuno (EU),<ref name="europa-Teysuno">Teysuno | European Medicines Agency (EMA). In: ema.europa.eu. 30. März 2011, abgerufen am 1. September 2024 (). </ref> TS-1 (J)<ref name="co-130621">Anticancer Agent TS-1 Combination OD Tablets T20, T25 to Be Launched in Japan | 2013 | TAIHO PHARMA. In: taiho.co.jp. 21. Juni 2013, abgerufen am 1. September 2024 (). </ref>

Einzelnachweise

<references />

Literatur

• H. J. Roth, H. Fenner: Arzneistoffe. Thieme, Stuttgart / New York 1988, ISBN 3-13-673501-3, S. 198–199.