Levosimendan

Strukturformel
Datei:Levosimendan Structural Formula V1.svg
Allgemeines
Freiname	Levosimendan
Andere Namen	({4-[(4R)-4-Methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridazinyl]phenyl}hydrazono)malononitril (IUPAC)
Summenformel	C14H12N6O
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer Vorlage:CASRN EG-Nummer (Listennummer) 663-528-6 ECHA-InfoCard 100.189.828 PubChem 3033825 ChemSpider 2298414 DrugBank DB00922 Wikidata [[:d:|]]
Arzneistoffangaben
ATC-Code	C01CX08
Wirkstoffklasse	Calcium-Sensitizer
Eigenschaften
Molare Masse	280,28 g·mol−1
Schmelzpunkt	210–214 °C<ref name="MERCK_Index">The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals. 14. Auflage. Merck & Co., Whitehouse Station NJ 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 948.</ref>
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung<ref>Vorlage:CL Inventory/nicht harmonisiertFür diesen Stoff liegt noch keine harmonisierte Einstufung vor. Wiedergegeben ist eine von einer Selbsteinstufung durch Inverkehrbringer abgeleitete Kennzeichnung von Vorlage:Linktext-Check im Classification and Labelling Inventory der Europäischen Chemikalienagentur (ECHA)Vorlage:Abrufdatum</ref> Datei:GHS-pictogram-exclam.svg Achtung H- und P-Sätze H: 302​‐​312​‐​332 P: ?
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Levosimendan (Handelsname Simdax; Orion Oyj) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Calcium-Sensitizer, der in der Kurzzeitbehandlung der akut dekompensierten, schweren chronischen Herzinsuffizienz eingesetzt wird.

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete

Levosimendan ist indiziert zur Kurzzeitbehandlung der akut dekompensierten, schweren chronischen Herzinsuffizienz (englisch: acutely decompensated severe chronic heart failure, ADHF) in Situationen, in denen eine konventionelle Therapie mit intravenösen Diuretika nicht ausreichend ist und eine Therapie mit inotrop wirkenden Substanzen geeignet erscheint.<ref name="fisv">Schwedische Fachinformation Simdax, Stand Juli 2009.</ref>

Art der Anwendung

Levosimendan kommt als Infusionslösungskonzentrat zur Anwendung, das vor der Applikation verdünnt werden muss.<ref name="fisv" /> Es dient nur zur Anwendung im Krankenhaus und setzt das Vorhandensein adäquater Überwachungseinrichtungen sowie Erfahrung in der Therapie mit Inotropika voraus.<ref name="fisv" /> Die Dosis und die Behandlungsdauer sind individuell, entsprechend dem klinischen Zustand des Patienten und seinem Ansprechen auf die Behandlung, anzupassen.<ref name="fisv" />

Gegenanzeigen

Nicht angewendet werden soll Levosimendan bei:<ref name="fisv" />

• schwerer Hypotonie (niedriger Blutdruck)
• Herzrasen (Tachykardie)
• signifikanten mechanischen Behinderungen, die die ventrikuläre Füllung, den ventrikulären Ausstrom oder beides beeinflussen (z. B. Aortenstenose)
• stark beeinträchtigter Leber- oder Nierenfunktion
• Torsade de pointes

Unerwünschte Wirkungen

Als häufigste Nebenwirkungen wurden abnormal schneller Herzschlag, Blutdruckabfall und Kopfschmerzen beobachtet.<ref name="fisv" /> Häufig kamen auch Schlaflosigkeit, Schwindel, Magen-Darm-Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Durchfall) und erniedrigte Kalium- und Hämoglobinwerte vor.<ref name="fisv" />

Pharmakologische Eigenschaften

Levosimendan steigert die Pumpkraft des Herzens (positiv inotrope Wirkung) und erweitert die Blutgefäße (vasodilatorische Wirkung).<ref name="fisv" /> Die Durchblutung des Herzmuskels wird verbessert, ohne dass mehr Sauerstoff verbraucht wird.<ref name="fisv" />

Wirkungsmechanismus

Levosimendan erhöht die Calciumsensitivität der kontraktilen Proteine, welche durch eine Bindung an das kardiale Troponin C hervorgerufen wird. Somit erhöht es die Schlagkraft (positiv inotrope Wirkung), aber beeinträchtigt nicht die diastolische Relaxation, was darauf zurückgeführt wird, dass der transmembrane Calciumstrom nicht über pharmakologisch relevante Konzentrationen hinaus erhöht wird.<ref name="fisv" /> Bei bestimmten Patienten konnte sogar eine positive Lusitropie durch Levosimendan nachgewiesen werden, die möglicherweise darauf zurückzuführen ist, dass Levosimendan nur in der calciumreichen Phase der Systole an Troponin C bindet und in der calciumarmen Diastole sich wieder löst und keine Wirkung ausübt.<ref name="DOI10.1161/CIRCULATIONAHA.107.722868">K. Jorgensen, O. Bech-Hanssen, E. Houltz, S.-E. Ricksten: Effects of Levosimendan on Left Ventricular Relaxation and Early Filling at Maintained Preload and Afterload Conditions After Aortic Valve Replacement for Aortic Stenosis. In: Circulation. 117, 2008, S. 1075–1081, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.722868.</ref> Zusätzlich öffnet Levosimendan ATP-sensitive Kaliumkanäle in der glatten Gefäßmuskulatur, wodurch der Gefäßwiderstand in den Koronararterien und in den systemischen (arteriellen und venösen) Gefäßen herabgesetzt wird (vasodilatorische Wirkung).<ref name="fisv" /> Die Vor- und Nachlast des Herzens werden reduziert.<ref name="fisv" />

Levosimendan gehört somit zur Gruppe der Inodilatoren.

Pharmakokinetik

Levosimendan wird nahezu vollständig in der Leber metabolisiert, 54 % der Dosis werden über die Nieren und 44 % über die Fäzes ausgeschieden.<ref name="fisv" /> Die Halbwertszeit beträgt circa 1 Stunde.<ref name="fisv" /> Die nach Absetzen von Levosimendan noch etwa 7 bis 9 Tage anhaltende hämodynamische Wirkung ist auf die Metaboliten (OR-1855 und OR-1896) zurückzuführen, die Halbwertszeiten von 70 bis 80 Stunden aufweisen.<ref name="fisv" />

Sonstige Informationen

Simdax wurde 2000 in Schweden als weltweit erstem Land zugelassen,<ref>Zoltán Papp, Piergiuseppe Agostoni, Julián Álvarez, Dominique Béttex, Stefan Bouchez, Dulce Brito, V. Černý, Josep Comín‐Colet, aMaría G. Crespo-Leiro, Juan Delgado, István Édes, А А Еременко, Dimitrios Farmakis, Francesco Fedele, Cândida Fonseca, Sonja Fruhwald, Massimo Girardis, Fabio Guarracino, Veli‐Pekka Harjola, Matthias Heringlake, Antoine Herpain, Leo Heunks, Trygve Husebye, Višnja Ivančan, Kristjan Karason, Sundeep Kaul, Matti Kivikko, Jacek Kubica, Josep Masip, Simon Matskeplishvili, Alexandre Mebazaa, Markku S. Nieminen, Fabrizio Oliva, Papp Jg, John Parissis, Alexander Parkhomenko, Pentti Põder, Gerhard Pölzl, Alexander Reinecke, Sven‐Erik Ricksten, Hynek Říha, Alain Rudiger, Toni Sarapohja, Robert H. G. Schwinger, Wolfgang Toller, Luigi Tritapepe, Carsten Tschöpe, Gerhard Wikström, Dirk von Lewinski, Bojan Vrtovec, Piero Pollesello: Levosimendan Efficacy and Safety: 20 Years of SIMDAX in Clinical Use. In: Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2020, Band 76, Nummer 1, S. 4–22. doi:10.1097/FJC.0000000000000859.</ref> 2001 folgte die Zulassung in anderen europäischen Ländern sowie 2013 in Deutschland und in der Schweiz. Das Arzneimittel wurde von der finnischen Firma Orion entwickelt.

Eine randomisierte, doppelblinde Multicenterstudie untersuchte den Einfluss von Levosimendan auf Patienten nach Herzoperation mit akutem Linksherzversagen und Katecholaminpflichtigkeit. Die Patienten erhielten zusätzlich zur Katecholamintherapie Levosimendan oder Placebo. Die Studie wurde nach der Aufnahme von 506 Patienten beendet und 2017 veröffentlicht, da sich kein signifikanter Vorteil durch die Hinzugabe von Levosimendan erweisen ließ.<ref>Giovanni Landoni, Vladimir V. Lomivorotov, Gabriele Alvaro, Rosetta Lobreglio, Antonio Pisano et al.: Levosimendan for Hemodynamic Support after Cardiac Surgery. In: N Engl J Med, 25. Mai 2017, S. 376:2021-2031. PMID 28320259.</ref>

Zur Wirkstoffgruppe der Calcium-Sensitizer gehört auch das Pimobendan.

Literatur

• Zoltán Papp et al.: Levosimendan Efficacy and Safety: 20 Years of SIMDAX in Clinical Use. In: Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2020, Band 76, Nummer 1, S. 4–22. doi:10.1097/FJC.0000000000000859.

Einzelnachweise

<references />