Quelltext der Seite Flufenaminsäure

{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel  = [[Datei:flufenamic acid.png|200px|alt=|Strukturformel von Flufenaminsäure]]
| Freiname        = Flufenaminsäure
| Andere Namen    =
* 3′-Trifluormethyl-diphenylamin-2-carbonsäure
* 2-<nowiki />{[3-(Trifluormethyl)phenyl]amino}benzoesäure
| Summenformel    =
* C<sub>14</sub>H<sub>10</sub>F<sub>3</sub>NO<sub>2</sub> <small>(Flufenaminsäure)</small>
* C<sub>42</sub>H<sub>27</sub>AlF<sub>9</sub>N<sub>3</sub>O<sub>6</sub> <small> (Aluminiumsalz)</small>
* C<sub>18</sub>H<sub>18</sub>F<sub>3</sub>NO<sub>2</sub> <small>(Flufenaminsäurebutylester)</small>
| CAS             =
* {{CASRN|530-78-9}} <small>(Flufenaminsäure)</small>
* {{CASRN|61891-34-7|KeinCASLink=1|Q0}} <small>(Aluminiumsalz)</small>
* {{CASRN|67330-25-0|Q7877498}} <small>(Flufenaminsäurebutylester)</small>
| EG-Nummer       = 208-494-1
| ECHA-ID         = 100.007.723
| PubChem         = 3371
| ChemSpider      = 3254
| ATC-Code        = {{ATC|M01|AG03}}
| DrugBank        = DB02266
| Wirkstoffgruppe =
* [[Nichtsteroidales Antirheumatikum]]
* [[Nichtopioid-Analgetikum]]
* [[Antiphlogistikum]]
| Wirkmechanismus = 
| Beschreibung    = Feststoff<ref name="Brandstätter" />
| Molare Masse    =
* 281,23 [[Gramm|g]]·[[mol]]<sup>−1</sup> <small>(Flufenaminsäure)</small>
* 867,65 [[Gramm|g]]·[[mol]]<sup>−1</sup> <small>(Aluminiumsalz)</small>
* 337,34 [[Gramm|g]]·[[mol]]<sup>−1</sup> <small>(Flufenaminsäurebutylester)</small>
| Dichte          = 1,47 g·cm<sup>−3</sup><small>(Flufenaminsäure)</small><ref name="Murthy">H. M. Murthy, Krishna, T. N. Bhat, M. Vijayan: ''Structure of a new crystal form of 2-<nowiki />{[3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}benzoic acid (flufenamic acid).'' In: ''Acta Cryst. B: Struct. Cryst. Cryst. Chem.'', 1982, 38, S. 315–317; [[doi:10.1107/S0567740882002763]].</ref>
| Schmelzpunkt    =
* 126 [[Grad Celsius|°C]]<small>(Flufenaminsäure Form III)</small><ref name="Burger" /><!--<ref name="MERCK_Index">''The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals.'' 14. Auflage. Merck & Co., Whitehouse Station NJ 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 706.</ref>-->
* 134 [[Grad Celsius|°C]] <small>(Flufenaminsäure Form I)</small><ref name="Burger" />
| Siedepunkt      = 
| Dampfdruck      = 0,0038&nbsp;Torr (100,5&nbsp;°C, Flufenaminsäure)<ref>T. Konno: ''Physical and Chemical Changes of Medicinicals in Mixtures with Adsorbents in the Solid State. III. Determination of Vapor Pressure of Solid Drugs by Steam Distillation.'' In: ''[[Chem. Pharm. Bull.]]'', 1990, 38, S. 1032–1034; [[doi:10.1248/cpb.38.1032]], [https://www.jstage.jst.go.jp/article/cpb1958/38/4/38_4_1032/_pdf jstage.jst.go.jp] (PDF).</ref>
| pKs             = 
| Löslichkeit     = 0,0265&nbsp;g·l<sup>−1</sup> (37&nbsp;°C, in Wasser, Flufenaminsäure)<ref name="Priborski" />
| Quelle GHS-Kz   = <ref name="Sigma">{{Sigma-Aldrich|SIAL|F9005|Name=Flufenamic acid|Abruf=2017-05-18}}</ref>
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|06}}
| GHS-Signalwort  = Gefahr
| H               = {{H-Sätze|301|315|319}}
| EUH             = {{EUH-Sätze|-}}
| P               = {{P-Sätze|301+310|305+351+338}}
| Quelle P        = <ref name="Sigma" />
| MAK             = 
| ToxDaten        =
* {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Ratte |Applikationsart=oral |Wert=249 mg·kg<sup>−1</sup> |Bezeichnung=Flufenaminsäure |Quelle=<ref name="Kleemann">[[Axel Kleemann|A. Kleemann]], J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: ''Pharmaceutical Substances – Synthesis, Patents, Applications.'' 4. Auflage. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 3-13-558404-6.</ref> }}
* {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Ratte |Applikationsart=i.v. |Wert=98 mg·kg<sup>−1</sup> |Bezeichnung=Flufenaminsäure |Quelle=<ref name="Kleemann" /> }}
* {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Maus |Applikationsart=oral |Wert=490 mg·kg<sup>−1</sup> |Bezeichnung=Flufenaminsäure |Quelle=<ref name="Kleemann" /> }}
* {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Maus |Applikationsart=i.v. |Wert=158 mg·kg<sup>−1</sup> |Bezeichnung=Flufenaminsäure |Quelle=<ref name="Kleemann" /> }}
}}

'''Flufenaminsäure''' ist ein [[nichtsteroidales Antirheumatikum]] und [[Nichtopioid-Analgetikum]] aus der Gruppe der [[Anthranilsäure]]-Derivate. Es ist in [[Salbe]]n enthalten und kommt bei Gelenkentzündungen und [[Muskelzerrung]]en zur Anwendung. Das Arzneimittel hemmt die [[Cyclooxygenasen|Cyclooxygenase]] sowie die [[Hyaluronidase]].
Via [[NFkB]] wird auch die Expression von [[Cyclooxygenase-2|COX-II]] gedrosselt. Es konnte gezeigt werden, dass Flufenaminsäure unselektiv [[Ionenkanal|Kationenkanäle]] hemmt.
Die mittlere [[Eliminationshalbwertszeit]] beträgt 9h, der extra[[Niere|renal]]e Eliminationsanteil ist hoch.

== Geschichte ==
In den 1950er Jahren begann die Firma [[Parke Davis]] (USA) unter der Leitung von Andrew C. Bratton Jr. mit der Suche nach einem neuen [[Entzündungshemmung|antiphlogistischen]] Wirkstoff. Die Synthese erfolgte unter Leitung von Eldon M. Jones (1914–1996). Als Entdecker der Flufenaminsäure gilt allerdings Robert A. Scherrer. 1961 meldete Parke Davis Flufenaminsäure erstmals zum Patent in Frankreich an.<ref>{{Literatur |Autor=[[Wolf-Dieter Müller-Jahncke]], [[Christoph Friedrich (Pharmaziehistoriker)|Christoph Friedrich]], Ulrich Meyer |Titel=Arzneimittelgeschichte |Auflage=2., überarb. und erw. |Verlag=Wiss. Verl.-Ges. |Ort=Stuttgart |Datum=2005 |ISBN=3-8047-2113-3}}</ref>

== Darstellung und Gewinnung ==
Die Synthese von Flufenaminsäure erfolgt durch die Umsetzung in eine [[Jourdan-Ullmann-Reaktion]] von [[Chlorbenzoesäuren|2-Chlorbenzoesäure]] mit [[3-Trifluormethylanilin]] in Gegenwart von [[Kupfer]] und einer Base.<ref>R. B. Moffett, B. D. Aspergren: ''Aminoalkylphenothiazines.'' In: ''[[J. Am. Chem. Soc.]]'', 1960, 82, S. 1600–1607; [[doi:10.1021/ja01492a022]].</ref><ref>R. Carrasco, R. F. Pellon, J. Elguero, P. Goya, J. A. Paez: ''The Use of Ultrasound in the Synthesis of N-Thranilic Acids by the Ullmann Goldberg Reaction.'' In: ''[[Synth. Comm.]]'', 1989, 19, S. 2077–2080; [[doi:10.1080/00397918908052600]].</ref>

[[Datei:Flufenamic acid synthesis.svg|rahmenlos|hochkant=2.2|alt=|Synthese von Flufenaminsäure]]

Statt von der 2-Chlorbenzoesäure kann auch vom Brom-<ref>J. S. Kaltenbronn, R. A. Scherrer, F. W. Short, E. M. Jones, H. R. Beatty: ''Arzneim. Forsch./Drug Res.'', 1983, 33, S. 621–627.</ref> bzw. Iodderivat<ref>J. H. Wilkinson, I. L. Finar: ''A study of the properties of fluorine-substituted 5-aminoacridines and related compounds.'' Part II: ''5-Amino-2-and -4-trifluoromethyl acridines.'' In: ''[[J. Chem. Soc.]]'', 1948, S. 32–35; [[doi:10.1039/JR9480000032]].</ref> ausgegangen werden.

== Eigenschaften ==
Flufenaminsäure zeigt eine ausgeprägte Tendenz zur Ausbildung [[Polymorphie (Stoffeigenschaft)|polymorpher]] Formen.<ref name="Brandstätter">M. Kuhnert-Brandstätter, L. Borka, G. Friedrich-Sander: ''Zur Polymorphie von Arzneimitteln: Flufenaminsäure und BL 191.'' In: ''Arch. Pharm.'', 1974, 307, S. 845–853.</ref> Mittels [[Thermische Analyse|thermoanalytischer]] und [[Infrarotspektroskopie|IR-spektroskopischer]] Untersuchungen konnten acht verschiedene Kristallformen identifiziert werden.<ref name="Burger">A. Burger, R. Ramberger: ''Thermodynamische Beziehungen zwischen polymorphen Modifikationen: Flufenaminsäure und Mefenaminsäure.'' In: ''Mikrochim. Acta.'', 1980, 73, S. 17–28; [[doi:10.1007/BF01197228]].</ref> Die Schmelzpunkte der verschiedenen polymorphen Formen liegen bei 134&nbsp;°C (Form&nbsp;I), 128&nbsp;°C (Form&nbsp;II), 126&nbsp;°C (Form&nbsp;III), 124&nbsp;°C (Form&nbsp;IV), 122&nbsp;°C (Form&nbsp;V), 120&nbsp;°C (Form&nbsp;VI), 118&nbsp;°C (Form VII) und 108±5&nbsp;°C (Form&nbsp;VIII).<ref name="Burger" /> Von drei Formen sind die [[Schmelzenthalpie]]n mit 27,7&nbsp;kJ·mol<sup>−1</sup> (Form I), 28,9&nbsp;kJ·mol<sup>−1</sup> und 23,4&nbsp;kJ·mol<sup>−1</sup> (Form V) bekannt.<ref name="Burger" /> Eine praktische Relevanz haben allerdings nur die Formen I und III, da nur diese über eine Lösungsmittelkristallisation erhalten werden können.<ref name="Brandstätter" /> Diese beiden Formen bilden ein [[Enantiotropie|enantiotropes]] System mit einem Umwandlungspunkt bei 42&nbsp;°C.<ref name="Byrn">X. Chen, T. Li, K. R. Morris, S.R. Byrn: ''Crystal Packing and Chemical Reactivity of Two Polymorphs of Flufenamic Acid with Ammonia.'' In: ''[[Mol. Cryst. Liq. Cryst.]]'', 2002, 381, S. 121–131.</ref> Unterhalb diese Temperatur und somit bei Raumtemperatur ist Form&nbsp;III die thermodynamisch stabile Form und Form I metastabil. Oberhalb des Umwandlungspunktes kehrt sich das Verhältnis um. Form&nbsp;I wird zur stabilen und Form&nbsp;III zur metastabilen Form. Beide Kristallformen bilden ein [[Monoklines Kristallsystem|monoklines]] Kristallgitter.<ref name="Byrn" /> Beide Kristallgitter unterscheiden sich hinsichtlich der geometrischen Anordnung der Trifluormethylphenylfunktion zur Benzoesäurefunktion sowie der gebildeten [[Wasserstoffbrückenbindung]]en.<ref name="Murthy" /> Die Löslichkeit ist in Wasser bei 37&nbsp;°C mit 0,0265&nbsp;g·l<sup>−1</sup> nur gering. Bessere Löslichkeiten werden bei 37&nbsp;°C in [[Propylenglycol]] mit 2,239&nbsp;g·l<sup>−1</sup>, in [[Ethanol]] mit 6,918&nbsp;g·l<sup>−1</sup> und in [[Chloroform]] mit 19,055&nbsp;g·l<sup>−1</sup> erreicht. In einem 1:1-Gemisch aus Wasser und Ethanol beträgt die Löslichkeit bei 37&nbsp;°C 0,224&nbsp;g·l<sup>−1</sup>.<ref name="Priborski">J. Priborski, K. Takayama, Y. Obata, Z. Priborska, T. Nagai: ''Influence of Limonene and Laurocamram on Percutaneous Adsorption of Nonsteroidal Anti-infammatory Drugs.'' In: ''Arzneim.-Forsch./Drug Res.'', 1992, 42, S. 116–119.</ref> Mit einem [[Säurekonstante|p''K''<sub>S</sub>-Wert]] von 3,85 ist die Verbindung eine mittelstarke Säure.<ref>H. Terada, S. Muraoka, T. Fujita: ''Structure-Activity Relationship of Fenamic Acids.'' In: ''[[J. Med. Chem.]]'', 1974, 17, S. 330–334.</ref>

== Handelsnamen ==
Algesalona (D), Dignodolin (D), Mobilisin (D, I), Mobilat (D), Rheuma Lindofluid (D), Arlef (F, GB), Meralen (GB), Assan Emgel (CH), Assan Gel (CH)

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

{{SORTIERUNG:Flufenaminsaure}}
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Nichtopioid-Analgetikum]]
[[Kategorie:Diphenylamin]]
[[Kategorie:Benzolcarbonsäure]]
[[Kategorie:Benzotrifluorid]]