Flufenaminsäure

Strukturformel
Datei:Flufenamic acid.png
Allgemeines
Freiname	Flufenaminsäure
Andere Namen	3′-Trifluormethyl-diphenylamin-2-carbonsäure 2-{[3-(Trifluormethyl)phenyl]amino}benzoesäure
Summenformel	C14H10F3NO2 (Flufenaminsäure) C42H27AlF9N3O6 (Aluminiumsalz) C18H18F3NO2 (Flufenaminsäurebutylester)
Kurzbeschreibung	Feststoff<ref name="Brandstätter" />
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer Vorlage:CASRN (Flufenaminsäure) Vorlage:CASRN (Aluminiumsalz) Vorlage:CASRN (Flufenaminsäurebutylester) EG-Nummer 208-494-1 ECHA-InfoCard 100.007.723 PubChem 3371 ChemSpider 3254 DrugBank DB02266 Wikidata [[:d:|]]
Arzneistoffangaben
ATC-Code	M01AG03
Wirkstoffklasse	Nichtsteroidales Antirheumatikum Nichtopioid-Analgetikum Antiphlogistikum
Eigenschaften
Molare Masse	281,23 g·mol−1 (Flufenaminsäure) 867,65 g·mol−1 (Aluminiumsalz) 337,34 g·mol−1 (Flufenaminsäurebutylester)
Dichte	1,47 g·cm−3(Flufenaminsäure)<ref name="Murthy">H. M. Murthy, Krishna, T. N. Bhat, M. Vijayan: Structure of a new crystal form of 2-{[3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}benzoic acid (flufenamic acid). In: Acta Cryst. B: Struct. Cryst. Cryst. Chem., 1982, 38, S. 315–317; doi:10.1107/S0567740882002763.</ref>
Schmelzpunkt	126 °C(Flufenaminsäure Form III)<ref name="Burger" /> 134 °C (Flufenaminsäure Form I)<ref name="Burger" />
Dampfdruck	0,0038 Torr (100,5 °C, Flufenaminsäure)<ref>T. Konno: Physical and Chemical Changes of Medicinicals in Mixtures with Adsorbents in the Solid State. III. Determination of Vapor Pressure of Solid Drugs by Steam Distillation. In: Chem. Pharm. Bull., 1990, 38, S. 1032–1034; doi:10.1248/cpb.38.1032, jstage.jst.go.jp (PDF).</ref>
Löslichkeit	0,0265 g·l−1 (37 °C, in Wasser, Flufenaminsäure)<ref name="Priborski" />
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung<ref name="Sigma">Datenblatt Vorlage:Linktext-Check bei Sigma-AldrichVorlage:Abrufdatum (PDF).</ref> Datei:GHS-pictogram-skull.svg Gefahr H- und P-Sätze H: 301​‐​315​‐​319 P: 301+310​‐​305+351+338<ref name="Sigma" />
Toxikologische Daten	249 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral, Flufenaminsäure)<ref name="Kleemann">A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances – Synthesis, Patents, Applications. 4. Auflage. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 3-13-558404-6.</ref> 98 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.v., Flufenaminsäure)<ref name="Kleemann" /> 490 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral, Flufenaminsäure)<ref name="Kleemann" /> 158 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v., Flufenaminsäure)<ref name="Kleemann" />
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Flufenaminsäure ist ein nichtsteroidales Antirheumatikum und Nichtopioid-Analgetikum aus der Gruppe der Anthranilsäure-Derivate. Es ist in Salben enthalten und kommt bei Gelenkentzündungen und Muskelzerrungen zur Anwendung. Das Arzneimittel hemmt die Cyclooxygenase sowie die Hyaluronidase. Via NFkB wird auch die Expression von COX-II gedrosselt. Es konnte gezeigt werden, dass Flufenaminsäure unselektiv Kationenkanäle hemmt. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt 9h, der extrarenale Eliminationsanteil ist hoch.

Geschichte

In den 1950er Jahren begann die Firma Parke Davis (USA) unter der Leitung von Andrew C. Bratton Jr. mit der Suche nach einem neuen antiphlogistischen Wirkstoff. Die Synthese erfolgte unter Leitung von Eldon M. Jones (1914–1996). Als Entdecker der Flufenaminsäure gilt allerdings Robert A. Scherrer. 1961 meldete Parke Davis Flufenaminsäure erstmals zum Patent in Frankreich an.<ref>Wolf-Dieter Müller-Jahncke, Christoph Friedrich, Ulrich Meyer: Arzneimittelgeschichte. 2., überarb. und erw. Auflage. Wiss. Verl.-Ges., Stuttgart 2005, ISBN 3-8047-2113-3. </ref>

Darstellung und Gewinnung

Die Synthese von Flufenaminsäure erfolgt durch die Umsetzung in eine Jourdan-Ullmann-Reaktion von 2-Chlorbenzoesäure mit 3-Trifluormethylanilin in Gegenwart von Kupfer und einer Base.<ref>R. B. Moffett, B. D. Aspergren: Aminoalkylphenothiazines. In: J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, S. 1600–1607; doi:10.1021/ja01492a022.</ref><ref>R. Carrasco, R. F. Pellon, J. Elguero, P. Goya, J. A. Paez: The Use of Ultrasound in the Synthesis of N-Thranilic Acids by the Ullmann Goldberg Reaction. In: Synth. Comm., 1989, 19, S. 2077–2080; doi:10.1080/00397918908052600.</ref>

Datei:Flufenamic acid synthesis.svg

Statt von der 2-Chlorbenzoesäure kann auch vom Brom-<ref>J. S. Kaltenbronn, R. A. Scherrer, F. W. Short, E. M. Jones, H. R. Beatty: Arzneim. Forsch./Drug Res., 1983, 33, S. 621–627.</ref> bzw. Iodderivat<ref>J. H. Wilkinson, I. L. Finar: A study of the properties of fluorine-substituted 5-aminoacridines and related compounds. Part II: 5-Amino-2-and -4-trifluoromethyl acridines. In: J. Chem. Soc., 1948, S. 32–35; doi:10.1039/JR9480000032.</ref> ausgegangen werden.

Eigenschaften

Flufenaminsäure zeigt eine ausgeprägte Tendenz zur Ausbildung polymorpher Formen.<ref name="Brandstätter">M. Kuhnert-Brandstätter, L. Borka, G. Friedrich-Sander: Zur Polymorphie von Arzneimitteln: Flufenaminsäure und BL 191. In: Arch. Pharm., 1974, 307, S. 845–853.</ref> Mittels thermoanalytischer und IR-spektroskopischer Untersuchungen konnten acht verschiedene Kristallformen identifiziert werden.<ref name="Burger">A. Burger, R. Ramberger: Thermodynamische Beziehungen zwischen polymorphen Modifikationen: Flufenaminsäure und Mefenaminsäure. In: Mikrochim. Acta., 1980, 73, S. 17–28; doi:10.1007/BF01197228.</ref> Die Schmelzpunkte der verschiedenen polymorphen Formen liegen bei 134 °C (Form I), 128 °C (Form II), 126 °C (Form III), 124 °C (Form IV), 122 °C (Form V), 120 °C (Form VI), 118 °C (Form VII) und 108±5 °C (Form VIII).<ref name="Burger" /> Von drei Formen sind die Schmelzenthalpien mit 27,7 kJ·mol⁻¹ (Form I), 28,9 kJ·mol⁻¹ und 23,4 kJ·mol⁻¹ (Form V) bekannt.<ref name="Burger" /> Eine praktische Relevanz haben allerdings nur die Formen I und III, da nur diese über eine Lösungsmittelkristallisation erhalten werden können.<ref name="Brandstätter" /> Diese beiden Formen bilden ein enantiotropes System mit einem Umwandlungspunkt bei 42 °C.<ref name="Byrn">X. Chen, T. Li, K. R. Morris, S.R. Byrn: Crystal Packing and Chemical Reactivity of Two Polymorphs of Flufenamic Acid with Ammonia. In: Mol. Cryst. Liq. Cryst., 2002, 381, S. 121–131.</ref> Unterhalb diese Temperatur und somit bei Raumtemperatur ist Form III die thermodynamisch stabile Form und Form I metastabil. Oberhalb des Umwandlungspunktes kehrt sich das Verhältnis um. Form I wird zur stabilen und Form III zur metastabilen Form. Beide Kristallformen bilden ein monoklines Kristallgitter.<ref name="Byrn" /> Beide Kristallgitter unterscheiden sich hinsichtlich der geometrischen Anordnung der Trifluormethylphenylfunktion zur Benzoesäurefunktion sowie der gebildeten Wasserstoffbrückenbindungen.<ref name="Murthy" /> Die Löslichkeit ist in Wasser bei 37 °C mit 0,0265 g·l⁻¹ nur gering. Bessere Löslichkeiten werden bei 37 °C in Propylenglycol mit 2,239 g·l⁻¹, in Ethanol mit 6,918 g·l⁻¹ und in Chloroform mit 19,055 g·l⁻¹ erreicht. In einem 1:1-Gemisch aus Wasser und Ethanol beträgt die Löslichkeit bei 37 °C 0,224 g·l⁻¹.<ref name="Priborski">J. Priborski, K. Takayama, Y. Obata, Z. Priborska, T. Nagai: Influence of Limonene and Laurocamram on Percutaneous Adsorption of Nonsteroidal Anti-infammatory Drugs. In: Arzneim.-Forsch./Drug Res., 1992, 42, S. 116–119.</ref> Mit einem pK_S-Wert von 3,85 ist die Verbindung eine mittelstarke Säure.<ref>H. Terada, S. Muraoka, T. Fujita: Structure-Activity Relationship of Fenamic Acids. In: J. Med. Chem., 1974, 17, S. 330–334.</ref>

Handelsnamen

Algesalona (D), Dignodolin (D), Mobilisin (D, I), Mobilat (D), Rheuma Lindofluid (D), Arlef (F, GB), Meralen (GB), Assan Emgel (CH), Assan Gel (CH)

Einzelnachweise

<references />