Tangier-Krankheit
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Die Tangier-Krankheit ist eine seltene Erbkrankheit des Fettstoffwechsels. Bei dieser Erkrankung ist die Freisetzung von Cholesterin aus der Zelle gestört, wodurch es einerseits zu einer verminderten Bildung von High-Density-Lipoproteinen sowie andererseits zu einer vermehrten Cholesterinspeicherung kommt, welche insbesondere im Bindegewebe lymphatischer Organe auftritt. Leitsymptom sind gelb-orange Flecken auf vergrößerten Gaumenmandeln. Zudem können Erkrankungen der Nerven, Vergrößerungen von Bauchorganen und gehäuft Atherosklerose auftreten. Die Prognose ist insgesamt günstig, eine Heilung derzeit jedoch nicht möglich.
Der Begriff Tangier-Krankheit wird in der Literatur gleichbedeutend mit „An-α-Lipoproteinämie“ („Analphalipoproteinämie“),<ref>Roche Lexikon Medizin, Urban & Fischer, 2003, ISBN 3-437-15150-9, books.google.de</ref> „Familiärer HDL-Mangel“<ref>E. Mayatepek: Pädiatrie mit Studentconsult-zugang. Urban & Fischer Verlag, 2007, S. 239, ISBN 3-437-43560-4, books.google.de</ref> und „Familiärer Hypoalphalipoproteinämie“<ref name="Baenkler" /> verwendet.
Geschichtliche Aspekte und Verbreitung
Die Erkrankung wurde vom Erstbeschreiber<ref name="Guder">G. Guder et al.: Das Laborbuch für Klinik und Praxis. Urban & Fischer Verlag, 2005, ISBN 3-437-23340-8, S. 252 ff., books.google.de</ref> Donald S. Fredrickson 1961 nach der isoliert vor der Küste Virginias liegenden Insel Tangier benannt, da die beiden ersten beschriebenen Patienten von dort stammten.<ref>Fredrickson et al.: Tangier disease. In: Ann Int Med., 1961, 55, S. 1016.</ref><ref>Remaley et al.: Human ATP-binding cassette transporter 1 (ABC1): genomic organization and identification of the genetic defect in the original Tangier disease kindred. In: Proc Natl Acad Sci U S A, 1999, 96(22), S. 12685–12690, PMID 10535983, Volltext</ref>
Es handelt sich um eine seltene Erkrankung. Bis 1978 sind weltweit 25 Fälle, bis 1987 35 Fälle (davon 21 mit begleitenden neurologischen Symptomen) und bis 2005 über 100 Patienten berichtet worden.<ref name="Anatomie">J.-M. Schröder et al.: Spezielle pathologische Anatomie. Springer, 1999, ISBN 3-540-65612-X, S. 367 ff., books.google.de</ref>
Ursache und Krankheitsentstehung
Die Tangier-Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt.<ref name="Anatomie" /> Der zugrunde liegende Gendefekt ist auf dem langen Arm des Chromosom 9 lokalisiert (9q31) und betrifft das ABCA-1-Gen. Letzteres kodiert für ein Transportprotein, das für die Ausschleusung von Cholesterin aus der Zelle verantwortlich ist.<ref>Brooks-Wilson et al.: Mutations in ABC1 in Tangier disease and familial high-density lipoprotein deficiency. In: Nat Genet., 1999, 22(4), S. 336–345, PMID 10431236</ref>
Durch den Gendefekt ist die Ausschleusung von Cholesterin aus der Zelle gestört, das so nicht zusammen mit Apolipoprotein A-I zur Bildung von High Density Lipoprotein im Blutserum beitragen kann. Hierdurch kommt es zu einem HDL-Mangel mit Serumkonzentrationen, die im Vergleich zu Normalpersonen um das 100–200fache erniedrigt sind, während sich in der Zelle Cholesterinester ansammeln.<ref>Young, Fielding: The ABCs of cholesterol efflux. In: Nature Genetics., 1999, 22(4), S. 316–318, PMID 10431227.</ref>
Diagnose
Als Leitsymptom finden sich bereits im Kindesalter<ref name="Guder" /> hypertrophe, gelb- bis orangegefärbte Mandeln. Fredrickson dokumentierte diese Veränderung bereits in seiner Erstbeschreibung photographisch.<ref name="nih">Photograph of tonsils of a patient with Tangier Disease. profiles.nlm.nih.gov; abgerufen am 18. Dez. 2008</ref> Wurden die Tonsillen entfernt, finden sich als zuverlässige Befunde kleine (1–2 mm Durchmesser) Flecken in der Schleimhaut des Afters.<ref name="Ganten" /> Wegweisend für die Diagnose sind, neben den typisch veränderten Tonsillen, die Spiegel von Gesamtcholesterin, Triglyceriden, HDL-Cholesterin und Apolipoprotein A-I im Blut. Die α- und Prä-β-Bande in der Lipoprotein-Elektrophorese fehlen. Der Cholesterinspiegel im Blut liegt unter 100 mg/dl (meist unter 25 mg/dl),<ref name="Guder" /> das HDL-Cholesterin fehlt, oder das wenige, das in einigen Fällen noch vorhanden ist, ist fehlstrukturiert (wie auch LDL und VLDL). Nicht davon betroffen sind die Triglyceride, die sogar erhöht sein können.<ref name="Baenkler">H.-W. Baenkler: Innere Medizin. Thieme Verlag, 2001, ISBN 3-13-128751-9, S. 972, books.google.de</ref><ref name="Anatomie" /> Erniedrigt ist meist ebenfalls das Apolipoprotein A-II.<ref name="Ganten" />
Der klinische Verdacht auf das Vorliegen einer Tangier-Krankheit kann durch eine humangenetische Untersuchung bestätigt werden.<ref name="Ganten">D. Ganten: Handbuch der molekularen Medizin, Springer, S. 334ff, ISBN 3-540-65529-8, books.google.de</ref> Eine Biopsie von Nerven ist zur Diagnosestellung üblicherweise nicht erforderlich.<ref name="Berlit">P. Berlit: Klinische Neurologie. Springer, 1999, S. 197ff., ISBN 3-540-65281-7, books.google.de</ref>
Klinisches Bild
Neben der bereits beschriebenen Vergrößerung und Veränderungen der Tonsillen<ref name="Guder" /> können Muskelschwäche und Nervensymptome, insbesondere Sensibilitätsstörungen an den Beinen sowie eine Vergrößerung von Leber und Milz auftreten.<ref name="Guder" /> Auch ist in einem Einzelfall eine massive Vergrößerung der Bauchspeicheldrüse beschrieben.<ref>C. Sperti et al.: Abdominal localization of Tangier disease mimicking a pancreatic neoplasm. In: Eur J Gastroenterol Hepatol., 10/2008, S. 1028–1031, PMID 18787473</ref>
Die Abwesenheit des HDL-Cholesterins begünstigt die Entstehung einer Arteriosklerose. Der Verlauf ist jedoch individuell unterschiedlich, so dass eine koronare Herzkrankheit bei manchen Patienten erst in fortgeschrittenem Lebensalter auftritt.<ref name="Anatomie" /><ref name="Serfaty-Lacrosniere">C Serfaty-Lacrosniere et al.: Homozygous Tangier disease and cardiovascular disease. In: Atherosclerosis, 1994 May, 107(1), S. 85–98, PMID 7945562</ref><ref>G. D. Kolovou, K. K. Anagnostopoulou, A. N. Pavlidis, K. D. Salpea, I. S. Hoursalas, A. Manolis, D. V. Cokkinos: Postprandial lipaemia in menopausal women with metabolic syndrome. In: Maturitas, Band 55, Nummer 1, August 2006, S. 19–26, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|0378-5122|0}}{{#ifeq:1|0|[!] }}{{#ifeq:0|1
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}}. doi:10.1016/j.maturitas.2006.01.002. PMID 16443339.</ref> Hornhauttrübungen und Blutbildveränderungen (z. B. hämolytische Anämie, Mangel an Blutplättchen) wurden ebenfalls beschrieben.<ref name="Ganten" />
Die durch Erkrankung des peripheren Nervensystems entstehende neurologische Symptomatik kann sich in drei unterschiedlichen Formen bemerkbar machen. Zum einen als distale sensomotorische Neuropathie mit Gefühls- und Bewegungsstörung der Beine und Arme, des Weiteren als einzelne Nerven wiederkehrend betreffende Neuropathie (rezidivierende Mononeuropathie) sowie als ein im Erwachsenenalter beginnendes an eine Syringomyelie erinnerndes (pseudosyringomyelitisches) Syndrom mit Schwäche der Gesichtsmuskulatur und der kleinen Muskeln der Hand, fehlenden oder schwachen Muskeleigenreflexen, Schmerz und Temperaturempfindungs- und später auch allgemeinen Gefühlsstörungen an Rumpf und stammnahen Extremitäten.
Die Nervenleitgeschwindigkeit ist bei den beiden erstgenannten Verlaufsformen normal.<ref name="Berlit" /> Inwieweit sich diese Krankheitsformen nicht nur feingeweblich, sondern auch genetisch unterscheiden, ist bislang nicht abschließend geklärt,<ref name="Anatomie" /><ref name="Ganten" /><ref name="Berlit" /> aber Gegenstand der Forschung.<ref>Züchner et al.: A novel nonsense mutation in the ABC1 gene causes a severe syringomyelia-like phenotype of Tangier disease. In: Brain, 2003, 126 (Pt 4), S. 920–927, PMID 12615648</ref>
Pathologie
Bei der Tangier-Krankheit lagern sich Cholesterinester in den Makrophagen<ref name="Guder" /> verschiedener Gewebe ab (z. B. peripheres und zentrales Nervensystem, Milz, Lymphknoten, Knochenmark, retikuloendotheliales System, Thymus, Mastdarmschleimhaut und Haut). Diese Ablagerungen sind ursächlich für die klinisch auffällige typische Gelb-Orangefärbung der Tonsillen.<ref name="Anatomie" /><ref name="Guder" /> Feingeweblich sind in den befallenen Geweben die fettbeladenen Makrophagen als Schaumzellen nachweisbar.<ref name="Baenkler" /><ref name="Ganten" /><ref>W. Siegenthaler et al.: Klinische Pathophysiologie. Thieme Verlag, 2006, ISBN 3-13-449609-7, S. 158, books.google.de</ref>
In der Nervenbiopsie findet sich bei Patienten mit der seltenen syringomyelie-ähnlichen Verlaufsform eine teils ausgeprägte Reduktion myelinisierter und unmyelinisierter Axone bei Nachweis einer Vakuolisierung von Schwann-Zellen und endoneuralen Makrophagen.<ref>Gibbels et al.: Severe polyneuropathy in Tangier disease mimicking syringomyelia or leprosy. Clinical, biochemical, electrophysiological, and morphological evaluation, including electron microscopy of nerve, muscle, and skin biopsies. In: J Neurol., 1985, 232(5), S. 283–294, PMID 2997405</ref> Bei den (mono)-neuropathischen Formen können unter Umständen lediglich unspezifische Zeichen einer De- und Remyelinisation nachweisbar sein.<ref>Pollock et al.: Peripheral neuropathy in Tangier disease. In: Brain, 1983, 106 (Pt 4), S. 911–928, PMID 6317140</ref>
Behandlung und Prognose
Eine kausale Behandlung der Erkrankung ist bislang nicht möglich, gentechnische Ansätze sind jedoch vorstellbar.<ref name="Baenkler" /><ref name="Ganten" /> Allgemein wird eine fettarme Ernährung empfohlen.<ref>Peter Reuter: Springer Lexikon Medizin. Springer, Berlin u. a. 2004, ISBN 3-540-20412-1.</ref>
Die Prognose wird als relativ günstig eingeschätzt.<ref>H. Begemann et al.: Handbuch der inneren Medizin. Springer, 1968, ISBN 0-387-06355-2, S. 268, books.google.de</ref> Im Erwachsenenalter besteht jedoch ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Gefäßerkrankungen,<ref name="Anatomie" /><ref name="Serfaty-Lacrosniere" /><ref>H. R. Schumacher et al.: Handbook of Hematologic Pathology. Informa Health Care, 2000, ISBN 0-8247-0170-4, S. 161–162, books.google.de</ref> wobei eine valide Risikoeinschätzung auch wegen der niedrigen Zahl bekannter Fälle nicht möglich ist.
Einzelnachweise
<references />
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