Onkolytische Viren
Onkolytische Viren sind Viren, die direkt oder indirekt Tumorzellen töten. Onkolytische Viren besitzen verschiedene Wirkungsmechanismen, z. B. indem sie Tumorzellen infizieren und lysieren, eine Immunantwort erzeugen und/oder Toxine und Tumorsuppressorgene in Tumorzellen einführen. Sie werden experimentell im Rahmen einer onkolytischen Virotherapie (englisch: {{#invoke:Vorlage:lang|flat}}) zur Therapie von Krebserkrankungen eingesetzt.
Eigenschaften
Ein Beispiel für ein natürlich vorkommendes onkolytisches Virus ist das Seneca-Valley-Virus. Die meisten onkolytischen Viren werden gentechnisch erzeugt und an ihre Wirtszellen sowie eventuell mit toxischen, Angiogenese-hemmenden, immunogenen, immunmodulatorischen oder Tumorsuppressor-Transgenen angepasst.
Onkolytische Viren sollen sich möglichst spezifisch nur in Tumorzellen vermehren und dadurch den Tumor zerstören (Onkolyse). Der Ansatz basiert auf der Hypothese, dass onkolytische Viren gezielt Tumoren infizieren, gleichzeitig auch eine spezifische Immunantwort induzieren und keine schweren Nebenwirkungen hervorrufen können. Das Ziel dabei ist, eine systemische Wirkung zu erzielen, bei der auch Tumormetastasen im ganzen Körper reduziert werden können.<ref name="pmid18167474">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref>
Weiterhin könnten sie eine therapeutische Alternative bei Tumoren bieten, die nicht operativ entfernt werden können oder eine Resistenz gegen Chemo- oder Strahlentherapie entwickelt haben. Ebenso könnten möglicherweise Synergien durch die kombinierte Behandlung mit onkolytischen Viren und Standardbehandlungen wie Chemotherapie erzielt werden.
Ziele der gentechnischen Modifikation sind daher eine Verbesserung der Spezifität, Effektivität oder Langzeitwirkung, die Expression eines Transgens oder die Vermeidung einer Immunsuppression oder einer Überreaktion im Immunsystem.
Unerwünschte Nebenwirkungen waren bei den ersten onkolytischen Viren schwere Infektionsverläufe mit erhöhter Morbidität und Mortalität sowie eine Immunreaktion gegen das Virus im Sinne einer Vektor-Immunität, die – obwohl symptomfrei – zu einem vorzeitigen Abbau der onkolytischen Viren führte, bevor ihre Zielzellen erreicht wurden.<ref name="pmid14202523" />
Zurzeit werden verschiedene Viren bzw. daraus abgeleitete virale Vektoren in klinischen Studien untersucht, darunter Adenoviren,<ref name="Wennier">S. Wennier, S. Li, G. McFadden: Oncolytic virotherapy for pancreatic cancer. In: Expert Rev Mol Med. Band 13, 2011, S. e18. PMID 21676289; }} PMC 3230120 (freier Volltext{{#if:|, PDF}}).</ref> Herpes-simplex-Viren (oHSV),<ref name="Wennier" /> Reoviren,<ref name="Wennier" /> Parvovirus B19,<ref name="Wennier" /> Pockenviren,<ref name="Wennier" /> das Masernvirus,<ref name="Wennier" /> das Sendaivirus,<ref name="Wennier" /> das Newcastle-Disease-Virus,<ref name="Ramírez">M. Ramírez, J. García-Castro, R. Alemany: Oncolytic virotherapy for neuroblastoma. In: Discov Med. Band 10(54), 2010, S. 387–393. PMID 21122470.</ref> Picornaviren<ref name="Ramírez" /> und das Seneca-Valley-Virus.<ref name="Ramírez" /> Im Gegensatz zu viralen Vektoren für die Gentherapie oder zur Verwendung als Impfstoffe ist jedoch eine Vermehrung von onkolytischen Viren im Wirt oftmals erwünscht (Replikationskompetenz).<ref>M. H. Verheije, P. J. Rottier: Retargeting of viruses to generate oncolytic agents. In: Adv Virol. 2012, S. 798526. PMID 22312365; }} PMC 3265223 (freier Volltext{{#if:|, PDF}}).</ref><ref>B. P. Bouchet, C. Caron de Fromentel, A. Puisieux, C. M. Galmarini: p53 as a target for anti-cancer drug development. In: Crit Rev Oncol Hematol. Band 58(3), 2006, S. 190–207. PMID 16690321.</ref> Durch die Replikationskompetenz wird die Wirksamkeit der onkolytischen Viren erhöht.<ref>C. M. Dirven, V. W. van Beusechem, M. L. Lamfers, J. Grill, W. R. Gerritsen, W. P. Vandertop: Oncolytic adenoviruses for treatment of brain tumours. In: Expert Opin Biol Ther. Band 2(8), 2002, S. 943–952. PMID 12517272.</ref>
Geschichte
Der Zusammenhang zwischen einer Virusinfektion und einer Tumorregression wurde ab 1904 beschrieben,<ref>George Dock: The Influence of Complicating Diseases Upon Leukaemia. In: The American Journal of the Medical Sciences. Band 127, Ausgabe 4, 1904, S. 563–592.</ref> bei Zervixkarzinomen, Burkitt-Lymphomen und Hodgkin-Lymphomen.<ref name="pmid15917655">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Ab der Mitte des 20. Jahrhunderts wurden auch Immunisierungsversuche gegen Tumoren durchgeführt.<ref>H. A. Hoster, R. P. Zanes, E. Von Haam: Studies in Hodgkin’s syndrome; the association of viral hepatitis and Hodgkin’s disease; a preliminary report. In: Cancer Research, Band 9, Nummer 8, August 1949, S. 473–480. PMID 18134519. aacrjournals.org (PDF)</ref><ref>C. M. Southam, A. E. Moore: Clinical studies of viruses as antineoplastic agents with particular reference to Egypt 101 virus. In: Cancer, Band 5, Nummer 5, 1952, S. 1025–1034. PMID 12988191.</ref><ref name="pmid15917655" /><ref name="pmid2555836">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> In den 1960er Jahren wurden erste Erfolge mit Polioviren an HeLa-Zellen tragenden Meerschweinchen erzielt.<ref name="pmid14202523">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Auch das Adenovirus,<ref name="pmid15917655" /> Coxsackie-Virus<ref name="pmid14244713">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> und einige andere wurden untersucht.<ref name="pmid2555836" /> Die erzeugte Onkolyse war weder vollständig noch andauernd.<ref name="pmid15917655" /> Aufgrund mangelnden Erfolgs und fehlender gentechnischer Methoden wurde die Virotherapie in den folgenden Jahren weitestgehend eingestellt.<ref name="pmid15917655" /><ref>E. Kelly, S. J. Russell: History of oncolytic viruses: genesis to genetic engineering. In: Molecular therapy: the journal of the American Society of Gene Therapy, Band 15, Nummer 4, April 2007, S. 651–659, {{#invoke:URIutil|{{#ifeq:1|1|linkISSN|targetISSN}}|1525-0016|0}}{{#ifeq:1|0|[!] }}{{#ifeq:0|1
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Klinische Phasen
Das weltweit erste zugelassene onkolytische Virus ist Gendicine, das 2003 in China zugelassen wurde. Darauf folgte das H101-Virus (Oncorine) von Shanghai Sunway Biotech, das 2005 in China zugelassen wurde.<ref name="pmid18183014">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref><ref name="pmid16507823">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Bei diesem Virus, und auch dem ähnlichen Onyx-15-Virus, wurden virale Gene entfernt, die mit p53 interagieren.<ref name="pmid16507823" /> Diese Viren infizieren zwar nicht nur Tumorzellen, töten aber bevorzugt Tumorzellen.<ref name="pmid16507823" /> Während langfristige Überlebensraten der Patienten unbekannt sind, ist die kurzzeitige Ansprechrate bei Behandlung mit H101 und Chemotherapie doppelt so hoch im Vergleich zu einer Behandlung nur mit Chemotherapie.<ref name="pmid16507823" /> Die Ansprechrate steigt, wenn das Virus direkt in den Tumor injiziert und das resultierende Fieber nicht unterdrückt wird.<ref name="pmid16507823" />
- OncoVEX GM-CSF von BioVex wurde in Phase III an Patienten mit fortgeschrittenen Melanomen und bei Kopf-Hals-Karzinomen getestet.
- REOLYSIN von Oncolytics Biotech ist in Phase III gegen Kopf-Hals-Karzinome<ref name="Nat2011">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref><ref name="CT1498">Vorlage:ClinicalTrials.gov</ref>
- JX-594 von Jennerex befindet sich in Phase II gegen Leberzellkarzinome.<ref><templatestyles src="Webarchiv/styles.css" />{{#if:20101223191509
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- NTX-010 ist in Phase II gegen Kleinzellige Bronchialkarzinome.<ref name="Nat2011" />
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}} (PDF; 5,2 MB)</ref><ref>Vorlage:ClinicalTrials.gov</ref><ref>Vorlage:ClinicalTrials.gov</ref>
- Oncorine, in China zugelassen gegen Kopf-Hals-Karzinome,<ref name="Nat2011" /> basiert auf dem H101-Virus.<ref name="pmid16507823" />
- PVS-RIPO, rezidivierendes Glioblastom
- LOAd703 von Lokon Pharma ist in Phase I/II gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs<ref>{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref>
Literatur
- Y. Woo: Advances in oncolytic viral therapy. In: Curr Opin Investig Drugs. 7(6), Jun 2006, S. 549–559.
- H. Kasuya: The potential of oncolytic virus therapy for pancreatic cancer. In: Cancer Gene Ther. 12(9), Sep 2005, S. 725–736.
- D. Kirn: Oncolytic virotherapy for cancer with the adenovirus dl1520 (Onyx-015): results of phase I and II trials. In: Expert Opin Biol Ther. 1(3), Mai 2001, S. 525–538.
Weblinks
Einzelnachweise
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