Molsidomin
Molsidomin (WHO-Bezeichnung: Molsidominum;<ref>Günter Thiele, Heinz Walter (Hrsg.): Reallexikon der Medizin und ihrer Grenzgebiete. Verlag Urban & Schwarzenberg, Loseblattsammlung 1966–1977, 5. Ordner (Membra–R-Zellen-Adenom), München / Berlin / Wien 1973, ISBN 3-541-84005-6, S. M 175.</ref> englisch: Molsidomine, Synonym: Morsydomine) gehört zur Gruppe der nicht-enzymatischen Stickstoffmonoxiddonatoren. Dieses Medikament setzt Stickstoffmonoxid (NO) frei und führt damit zu einer Gefäßdilatation mit Senkung der Wandspannung der Koronargefäße (Herzkranzgefäße), es wird daher zur Behandlung der Angina pectoris bei koronarer Herzkrankheit und zur Behandlung einer akut dekompensierten Herzinsuffizienz<ref>Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF): Nationale Versorgungsleitlinie Chronische Herzinsuffizienz – Langfassung. 2017; Version 2.</ref> eingesetzt.
Molsidomin wurde erstmals 1970 von Koichi Masuda bei Takeda synthetisiert. Im selben Jahr beobachtete Kenzo Kikuchi die blutdrucksenkende und antianginöse Wirkung.<ref>Vorlage:Literatur</ref> Molsidomin gehört zur Gruppe der sogenannten Sydnoniminen.<ref>Hubert Mörl: Gefäßkrankheiten in der Praxis. 2. Auflage, Edition Medizin, Weinheim / Deerfield Beach (Florida) / Basel 1984, ISBN 3-527-15096-X, S. 112.</ref> Dieser Wirkstoff wird heutzutage nur noch selten eingesetzt.
Pharmakokinetik
Molsidomin ist ein Morpholinosydnon-Derivat. Es ist eine inaktive Vorstufe (Prodrug). Es ist selbst nicht für die gefäßerweiternde Wirkung verantwortlich, sondern wird in der Leber zu Linsidomin (SIN-1) verstoffwechselt. Dieses geht ohne Einwirkung von Enzymen in die ringoffene Form über und die eigentliche Wirksubstanz Stickstoffmonoxid wird abgespalten. Da zur Bildung von freiem Stickstoffmonoxid keine Enzyme nötig sind, kommt es auch bei langfristiger Gabe nicht zu einer Abschwächung der Wirkung (Nitrattoleranz). Molsidomin hemmt in geringer Ausprägung die Verklebung der Blutplättchen. Diese Wirkung ist jedoch aufgrund der geringen Wirkung ohne klinische Relevanz.<ref name="römpp" />
Datei:Molsidomine.svg → Datei:SIN-1.svg → Datei:SIN-1A chemical structure.svg → NO
Molsidomin → Linsidomin (SIN-1) → SIN-1A → Stickstoffmonoxid
Pharmakodynamik
Die Freisetzung des Stickstoffmonoxid führt zu einer Gefäßdilatation der Herzkranzgefäße, der großen Hohlvenen und der Lungengefäße, dadurch sinkt die Vorlast des Herzens. Entsprechend dem Frank-Starling-Mechanismus führt dies dazu, dass die Blutfüllung des Herzens abnimmt, die Herzwand nicht mehr so stark gedehnt wird und damit der Sauerstoffverbrauch reduziert wird. Denn je mehr die Herzwand gedehnt wird, desto mehr Arbeit verrichtet sie. Die Weitung der Koronargefäße und die Abnahme der Füllung führen zur besseren Durchblutung der Herzwand und damit zur Verbesserung der Sauerstoffversorgung der Herzmuskulatur.
In niedriger Dosierung erweitert Molsidomin das kapazitive Gefäßsystem. Erst bei höheren Dosen erweitern sich auch die Arteriolen, so dass der Blutdruck über einen weiten Dosisbereich konstant bleibt.<ref>Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann: Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage, Georg Thieme Verlag, Stuttgart / New York 1981, ISBN 3-13-368509-0, S. 133 f.</ref>
Die direkt wirksame Substanz, Linsidomin, steht auch für die direkte intravenöse Therapie zur Verfügung.
Ergolin antagonisiert die Wirkung von Molsidomin.<ref>V. Dinnendahl, U. Fricke (Hrsg.): Arzneistoff-Profil. 24. Auflage, 7. Band, Govi Pharmazeutischer Verlag, Eschborn 2010, ISBN 978-3-7741-9846-3.</ref>
Wirkungen
Es sinken der periphere Widerstand, der Blutdruck, die Herzarbeit, die Herzleistung, das Schlagvolumen und damit auch das Herzzeitvolumen.<ref>Senkung der myokardialen Wandspannung. Cassella-Riedel Pharma, Frankfurt am Main, S. 23 und 59.</ref><ref>Gerd Harald Herold: Innere Medizin 2023. Selbstverlag, Köln 2023, ISBN 978-3-9821166-2-4, S. 245.</ref> Die Herzfrequenz steigt geringfügig um 3,9 Prozent.<ref>H. Neuss, B. Stegaru, L. Ciré: Beeinflussung hämodynamischer Parameter bei belöastungsunduzierter Angina pectoris durch Isosorbiddinitrat (ISDN) und Molsidomin. In: Werner Rudolph, Alfred Schrey: Nitrate II. Zweites Nitrat-Symposion, Berlin vom 1. bis zum 3. Juni 1978, Urban & Schwarzenberg Verlag, München / Wien / Baltimore 1980, ISBN 3-541-07882-0, S. 407–411, Zitat S. 408.</ref> In einer sehr kleinen klinischen Studie sank unter Molsidomin der arterielle Mitteldruck um 20 Prozent.<ref>M. Tauchert, D. W. Behrenbeck, B. Niehues, W. Jansen, V. Carstens, H. H. Hilger: Nitroglycerin und Isosorbiddinitrat als Referenzsubstanzen bei der Prüfung koronarwirksamer Pharmaka. Unterstützt durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft, in: Werner Rudolph, Alfred Schrey: Nitrate II. Zweites Nitrat-Symposion, Berlin vom 1. bis zum 3. Juni 1978, Urban & Schwarzenberg Verlag, München / Wien / Baltimore 1980, ISBN 3-541-07882-0, S. 82–85, Zitat S. 84.</ref>
Nach anderer Ansicht verbessert sich die Herzarbeit durch Molsidomin; das wäre eine Vergrößerung und keine Verkleinerung.<ref>Peter Reuter: Springer Klinisches Wörterbuch 2007/2008. Springer-Verlag, Heidelberg 2007, ISBN 978-3-540-34601-2, S. 1186.</ref> Die Herzleistung und damit das Herzzeitvolumen würden ansteigen.
Ein altes Lehrbuch der Pharmakologie schrieb 1981, „dass der Blutdruck über einen weiten Dosisbereich konstant bleibt.“<ref>Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann: Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage, Georg Thieme Verlag, Stuttgart / New York 1981, ISBN 3-13-368509-0, S. 133 f.</ref> Dadurch würden Schlagvolumen und Herzzeitvolumen ebenfalls ansteigen, solange der periphere Widerstand sinkt.
Nach anderen Angaben senkt Molsidomin das Schlagvolumen, ohne den peripheren Widerstand signifikant zu verkleinern.<ref>G. Sauer, H. H. Wille, Ulrich Tebbe, K. L. Neuhaus, H. Kreuzer: Einfluß von Nitroglycerin auf die Aorten-Compliance, die Windkessel-Kapazität und den peripheren Widerstand. In: Heinz Jürgen Engel, Alfred Schrey, Paul Robert Lichtlen (Hrsg.): Nitrate III – Kardiovaskuläre Wirkungen. Springer-Verlag, Berlin / Heidelberg / New York 1982, ISBN 3-540-10761-4, S. 276, Abbildung 3.</ref> Dadurch würde das Herzzeitvolumen sinken.
„Im Akutversuch bei herzinsuffizienten Patienten konnte gezeigt werden, dass Molsidomin zu einer signifikanten Abnahme des Blutdrucks und des peripheren Widerstandes bei gleichzeitiger Erhöhung des Herzzeitvolumens führt.“<ref>C. A. Schneider: Vasodilatanzien außer ACE-Hemmer und Angiotensin II (AT1-Rezeptor) Rezeptor-Antagonisten. In: Erland Erdmann (Hrsg.): Herzinsuffizienz. 4. Auflage, Novartis Pharma, Nürnberg, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2005, ISBN 3-8047-2196-6, Zitat S. 371 f.</ref><ref>G. Lehmann, I. Hahnel, G. Reiniger, M. Lampen, A. Beyerle, A. Schomig: Infusions with molsidomine and isosorbide-5-mononitrate in congestive heart failure: Mechanisms underlying attenuation of effects. In: Journal of Cardiovascular Pharmacology, Band 31, Nummer 2, S. 212–220.</ref> Nach der Formel Herzzeitvolumen gleich Blutdruck durch Widerstand ist das nur dann möglich, wenn die relative Senkung des peripheren Widerstands größer als die des Blutdrucks ist.<ref>P. Unger, J. L. Vachiery, D. de Canniere, M. Staroukine, G. Berkenboom: Comparison of the hemodynamic responses to molsidomine and isosorbide dinitrate in congestive heart failure. In: American Heart Journal, Band 128, Nummer 3, 1994, S. 557–563.</ref>
Bei oralen Dosen bis zu 8 mg kommt es nicht zu Veränderungen von Herzfrequenz und Blutdruck. Bei Patienten ohne eine Linksherzinsuffizienz sinkt das Herzzeitvolumen, während bei linksinsuffizienten Patienten das Herzzeitvolumen unverändert bleibt beziehungsweise bei erniedrigten Ausgangswerten zunimmt.<ref>Wulf-Dirk Bussmann: Akute und chronische Herzinsuffizienz. Springer-Verlag, Berlin / Heidelberg / New York / Tokyo 1984, ISBN 3-540-13117-5, Zitat S. 99–102.</ref><ref>Wulf-Dirk Bussmann: Therapie der akuten Herzinsuffizienz mit Vasodilatatoren. In: Gerhard Riecker (Hrsg.): Schock. Bearbeitet von Walter Bleifeld et alii. In: Herbert Schwiegk (Hrsg.): Handbuch der inneren Medizin, 5. Auflage, 9. Band, 2. Teil, Springer-Verlag, Berlin / Heidelberg / New York / Tokyo 1984, ISBN 3-540-12543-4, S. 95–163, Zitat S. 128.</ref>
Anwendung
Therapeutisch wird Molsidomin zur Prophylaxe von Angina-pectoris-Anfällen verordnet. Eine akute Therapie ist mit Molsidomin nicht möglich, da die maximale Wirkung erst nach 30 bis 60 Minuten erreicht wird.<ref name="römpp" />
1997 zeigte eine klinische Studie, dass unter Linsidomin und Molsidomin nach einer Ballon-Dilatation (PTCA) der Herzkranzgefäße eine Restenose seltener als bei einer Behandlung mit Diltiazem auftritt.<ref>What's What. Leitfaden der Herz-Kreislauf-Prüfungen. Auflage 1999, 4. deutschsprachige Ausgabe, Firma ASTRA GmbH, Wedel 1999, ISBN 3-928485-37-7, S. 5.</ref><ref>J.-M. Lablanche, G. Grollier, J.-R. Lusson: Effect of the direct nitric oxide donors linsidomine and molsidomine on angiographic restenosis after coronary balloon angioplasty: The ACCORD study. In: Circulation 1997, Band 95, S. 83–89.</ref>
1994 zeigte eine placebokontrollierte Studie einen geringfügigen (nicht signifikanten) Rückgang der 35-Tage-Herzinfarkt-Mortalität unter Linsidomin/Molsidomin. Die Langzeitmortalität über 13 Monate war unter Molsidomin sogar größer als unter Placebo.<ref>European Study of Prevention of Infarct with Molsidomine (ESPRIM) Group: The ESPRIM trial: Short-term treatment of acute myocardial infarction with molsidomine. In: The Lancet 1994, 344. Band, S. 91–97.</ref>
In Studien konnte weder eine Verlängerung der Lebenserwartung noch eine Verbesserung der Lebensqualität nachgewiesen werden. In der Langzeittherapie der koronaren Herzkrankheit und der Herzinsuffizienz hat Molsidomin deswegen in den aktuellen Leitlinien nur noch eine marginale Bedeutung als Reservemittel.
Eine Nischenindikation besitzt Molsidomin zum Beispiel zur Überbrückung nitratfreier Intervalle.<ref>Arznei-Telegramm, 37. Jahrgang, Nummer 2/2006, S. 17.</ref>
Nebenwirkungen
Als wichtigste Arzneimittelnebenwirkungen können durch die starke Gefäßerweiterung Kopfschmerzen, Schwindel und Blutdruckabfall auftreten.
Im Tierversuch mit Ratten traten bei hohen Molsidomin-Gaben vermehrt bösartige Nasentumore auf.<ref name="römpp" />
Manchmal kann die Matrix von Molsidomin-Retardtabletten im Kot der Patienten gefunden werden. Darüber sollen die Patienten aufgeklärt werden.<ref>Arznei-Telegramm, 46. Jahrgang, publiziert am 7. August 2015, Nummer 8/2015, S. 78.</ref>
Gegenanzeigen und Wechselwirkungen
Schon 1986 beschrieb die Rote Liste die „schwere Hypotonie“ als Gegenanzeige von Corvaton.<ref>Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie (Hrsg.): Rote Liste 1986, Verlag Editio Cantor, Aulendorf/Württemberg 1986, ISBN 3-87193-084-9, Rubrik B.2.1, Kapitel 54, Nummern 118 und 119.</ref>
Außerdem ist zum Beispiel die gleichzeitige Anwendung von Molsidomin und einem Phosphodiesterase-5-Hemmer (zum Beispiel Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil zur Behandlung von Erektionsstörungen) kontraindiziert, da es bei dieser Kombination zu einer „erheblichen Verstärkung des blutdrucksenkenden Effekts kommen kann.“<ref>Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2024 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Rote Liste Service GmbH, Frankfurt/Main 2024, 64. Ausgabe, ISBN 978-3-911149-00-6, Rubrik B.2.1, Kapitel 55, Nummer 007, S. 1002.</ref> Lebensbedrohliche Wechselwirkungen wurden beschrieben.<ref>Arznei-Telegramm, Nummer 8/1998, S. 73.</ref>
Geschichte
Molsidomin wurde 1970 von der Firma Takeda Pharmaceutical Company Limited entwickelt. Auch die antihypertensiven und vasodilatierenden Eigenschaften wurden schon 1970 erkannt.<ref>Wolf-Dieter Müller-Jahncke, Christoph Friedrich, Ulrich Meyer: Arzneimittelgeschichte. 2. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2005, ISBN 978-3-8047-2113-5, S. 163.</ref>
Molsidominhaltige Lösungen sind 1986 vom Markt genommen worden, weil durch Lichteinwirkung eine Verunreinigung (Morpholin) entstehen kann. Diese Verunreinigung wird im Magen möglicherweise in einen krebsverdächtigen Stoff umgewandelt.<ref>Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft: Molsidomin-haltige Lösungen/Tropfen vom Markt genommen. In: Deutsches Ärzteblatt, 86. Jahrgang, S. C-2266.</ref><ref>Ulrich Schwabe, Dieter Waldemar Paffrath (Hrsg.): Arzneiverordnungs-Report '93. Gustav Fischer Verlag, Stuttgart / Jena 1993, ISBN 3-437-11497-2, S. 251.</ref>
1990 bot die Firma Sigma Chemie ein Gramm Molsidomin zum Verkaufspreis von 64 DM an.<ref>Sigma Chemie GmbH: Biochemikalien und organische Verbindungen für die Forschung und Diagnostika. Deisenhofen 1990, S. 721.</ref> 1986 kosteten bei der Firma Cassella-Riedel zum Beispiel 100 Tabletten Corvaton mite 1 mg 46,20 DM (umgerechnet 462 DM für ein Gramm). Heute beträgt der Festbetrag für 100 Corvaton retard 8 mg Tabletten 17,02 Euro.
Molsidomin 8 mg retard wurde 1997 zu einem Apothekenverkaufspreis von 46 Prozent unter dem Festbetrag angeboten.<ref>Arznei-Telegramm, Nummer 6/1997, S. 65, Tabelle 1.</ref> So war Molsicor 8 retard als Generikum von Betapharm 1996 sogar 51 Prozent preiswerter als Molsidomin von Hoechst.<ref>Arznei-Telegramm, Nummer 11/1996, S. 110, Tabelle 1.</ref>
Handelsnamen
Monopräparate
Corvaton (D, CH), Molsibeta (D), Molsidolat (A), Molsiket (D), Molsi-Puren (D), diverse Generika (D)<ref>Rote Liste online, Stand: September 2009.</ref><ref>Arzneimittel-Kompendium der Schweiz, Stand: September 2009.</ref><ref>AGES-Pharmmed, Stand: September 2009.</ref>
Literatur
- B. Rosenkranz, B. R. Winkelmann, M. J. Parnham: Clinical Pharmacokinetics of molsidomine. In: Clinical Pharmacokinetics. (30), 1996, S. 372–384. PMID 8743336
- Produktinformation. (PDF; 153 kB) Firma Cayman Chemical Company (englisch).
- Ulrich Förstermann u. a. (Hrsg.): Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie. Urban & Fischer, 2006, ISBN 3-437-44490-5.
- Fachinformation von Corvaton®
Einzelnachweise
<references />