Methylmalonyl-CoA

Vorlage:Infobox Chemikalie

Methylmalonyl-Coenzym A, kurz Methylmalonyl-CoA, ist eine organische chemische Verbindung. Sie ist ein Thioester – aus Coenzym A und Methylmalonsäure – sowie eine Carbonsäure. In der Biochemie wird auch das Anion der Carbonsäure als Methylmalonyl-CoA bezeichnet. Der Thioester tritt als Zwischenprodukt beim Abbau von Fettsäuren mit ungerader Anzahl von Kohlenstoff-Atomen<ref name="horton">H. Robert Horton, Laurence A. Moran, K. Gray Scrimgeour, J. David Rawn, Marc D. Perry: Biochemie. 4. Auflage, Pearson Education, 2008, ISBN 978-3-8273-7312-0, S. 674–675.</ref> sowie einiger Aminosäuren<ref name="witkowski">R. Witkowski, O. Prokop, E. Ullrich: Lexikon der Syndrome und Fehlbildungen: Ursachen, Genetik, Risiken. 7. Auflage, Springer, 2003, ISBN 978-3-540-44305-6, S. 818.</ref> auf. Das beim Abbau von Methylmalonyl-CoA gebildete Produkt Succinyl-CoA entsteht im Metabolismus auch im Citratzyklus; die Reaktion mit Guanosindiphosphat (GDP) und freiem Phosphat wird von der Succinyl-CoA-Synthetase katalysiert und liefert das zum ATP analoge energiereiche Guanosintriphosphat (GTP).

Biosynthese und Stoffwechsel

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Propionat-Stoffwechselweg mit L- und D-Methylmalonyl-CoA als Zwischenprodukten.

Methylmalonyl-CoA kann auf zwei Wegen synthetisiert werden:

Aus Propionyl-CoA: Methylmalonyl-CoA entsteht im Körper bei der Umwandlung von Propionyl-CoA, das aus Fettsäuren mit ungerader Anzahl von C-Atomen entsteht, in Succinyl-CoA, das im Citratzyklus weiterreagiert. Die Bildungsreaktion aus Propionyl-CoA wird durch die Propionyl-CoA-Carboxylase in einer Biotin-abhängigen Carboxylierung katalysiert. Es entsteht zunächst das D-Enantiomer. Die Methylmalonyl-CoA-Racemase katalysiert die Isomerisierung von D-Methylmalonyl-CoA zu L-Methylmalonyl-CoA. Dieses Zwischenprodukt wird durch die L-Methylmalonyl-CoA-Mutase zum Succinyl-CoA umgesetzt. Die Reaktion benötigt Vitamin-B₁₂ als Kofaktor.<ref name="horton" /> Beim Abbau einiger Aminosäuren wie Isoleucin, Valin, Methionin und Threonin entsteht ebenfalls Propionyl-CoA, das über den identischen Abbauweg wie bei Fettsäuren über Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA umgesetzt wird.<ref name="witkowski" /> Des Weiteren kann Propionyl-CoA auch aus Propionsäure gebildet werden, welche Bakterien im Darm produzieren.<ref>Vorlage:Literatur</ref>
Aus Methylmalonsäure: Das mitochondriale Enzym Acyl-CoA-Synthetase-Familienmitglied 3 (ACSF3) katalysiert die Thioesterifizierung von Methylmalonsäure mit Coenzym A (CoA), um Methylmalonyl-CoA zu bilden.<ref>Vorlage:Literatur</ref>

Pathobiochemie

Methylmalonazidurie

Defekte der L-Methylmalonyl-CoA-Mutase oder ausgeprägter Vitamin-B12-Mangel können zur Methylmalonazidurie führen, die über eine Akkumulation von Methylmalonyl-CoA zu toxischen Effekten führt.<ref name=witkowski/> Methylmalonyl-CoA trägt auch als Donor für die pathologische posttranslationale Modifikation der Lysinmethylmalonylierung, vermutlich in stärkerem Maße als die Methylmalonsäure selbst, zur Erkrankung bei.<ref name=":0">Vorlage:Literatur</ref> Unbehandelt kann die Erkrankung innerhalb kürzester Zeit zu schweren Schädigungen des Gehirns oder zum Tode führen.

Kombinierte Malon- und Methylmalonazidurie (CMAMMA)

Bei der kombinierten Malon- und Methylmalonazidurie (CMAMMA) führen Mutationen im ACSF3-Gen zu einer Funktionsstörung des mitochondrialen Enzyms Acyl-CoA-Synthetase-Familienmitglied 3 (ACSF3), wodurch die Umwandlung von Methylmalonsäure in Methylmalonyl-CoA und dessen Einspeisung in den Citratzyklus beeinträchtigt wird.<ref>Vorlage:Literatur</ref><ref>Vorlage:Literatur</ref> Die Folge ist eine Akkumulation von Methylmalonsäure, verringerte Spiegel von Methylmalonyl-CoA und eine im Vergleich zu gesunden Kontrollgruppen verminderte Lysinmethylmalonylierung.<ref name=":0" />

Einzelnachweise

Literatur

G. Löffler, P. E. Petrides, P. C: Heinrich: Biochemie und Pathobiochemie. 8. Auflage, Springer, Heidelberg 2006, ISBN 978-3-540-32680-9.