Meprobamat

Vorlage:Infobox Chemikalie Meprobamat ist der Wirkstoff eines Beruhigungsmittels, das 1955 in den USA unter den Namen „Miltown“ und „Equanil“ auf den Markt kam. Es zählt zur chemischen Verbindungsklasse der Urethane. Meprobamat ist ein weißes, kristallines Pulver mit bitterem Geschmack und schwachem Geruch. Es ist in vielen organischen Lösungsmitteln löslich und relativ unlöslich in Wasser. In verdünnten Säuren und Laugen ist es stabil, was es resistent gegen den hydrolytischen Abbau im Verdauungstrakt macht.

Es handelte sich um den ersten pharmazeutischen Wirkstoff, der als Anxiolytikum von Bedeutung war und zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen sowie als Muskelrelaxans und Schlafmittel eingesetzt wurde. Meprobamat wurde schnell zu einem der meistverkauften Medikamente in den Vereinigten Staaten und zeichnete sich durch eine rasch eintretende emotionale und motorische Entspannung aus.

Das Medikament wurde durch besser verträgliche Beruhigungsmittel wie beispielsweise die seit Anfang der 1960er Jahre erhältlichen Benzodiazepine verdrängt. Es wurde in Deutschland, Österreich und der Schweiz vom Markt genommen oder ist nicht verschreibungsfähig.

Geschichte

Entwicklung

Datei:Mephenesin Structure V1.svg

Struktur­formel von Mephenesin

Als Frank Berger im Labor eines britischen Arzneimittelherstellers nach einem Konservierungsmittel für Penicillin suchte, entdeckte er, dass eine Verbindung namens Mephenesin, ein Kondensationsprodukt von o-Kresol und Glycerin, Labormäuse beruhigte, ohne sie zu betäuben.<ref name="HealyD" /> Berger erwähnte diese beruhigende beziehungsweise tranquilisierende Wirkung später in einem Artikel, der 1946 im British Journal of Pharmacology and Chemotherapy veröffentlicht wurde.<ref name="BergerF1" /><ref name="BergerF2" />

Die Verwendung von Mephenesin als Beruhigungsmittel hatte jedoch drei große Nachteile: eine sehr kurze Wirkungsdauer, eine stärkere Wirkung auf das Rückenmark als auf das Gehirn, was zu einem sehr niedrigen therapeutischen Index führte, und eine geringe Aktivität.<ref name="BanTA" /> Mephenesin wurde 1948 unter dem Handelsnamen „Tolserol“ von E. R. Squibb für den klinischen Gebrauch zur Muskelentspannung freigegeben und war auch im Jahr 2024 noch in einigen Ländern erhältlich.<ref name="BanTA" />

Im Mai 1950, nach seinem Wechsel zu Carter Products in New Jersey synthetisierten Berger und der Chemiker Bernard John Ludwig Meprobamat, das diese drei Nachteile überwand.<ref name="LudwigBJ" /> Wallace Laboratories, eine Tochterfirma von Carter Products, erwarb die Lizenz und nannte ihr neues Produkt „Miltown“, nach der Stadt Milltown in New Jersey.

Klinische Studien

Berger schickte Meprobamat an die beiden Psychiater Joseph C. Borrus und Lowell S. Selling. Sie testeten das Medikament an Hunderten von Patienten und berichteten übereinstimmend über positive Ergebnisse.<ref name="ToneA2" /> Die Ergebnisse wurden 1955 im renommierten Journal of the American Medical Association publiziert.<ref name="SellingLS" /><ref name="BorrusJC" />

Eine im Dezember 1955 durchgeführte Studie an über dreihundert Patienten des Mississippi State Hospital in Whitfield (Mississippi) ergab, dass Meprobamat bei der Linderung „psychischer Symptome“ hilfreich war: Bei 3 % der Patienten trat eine vollständige Heilung ein, bei 35 % eine deutliche Besserung, bei 46 % eine leichte Besserung und bei 16 % eine leichte oder keine Veränderung.<ref name="PenningtonVM" /> Selbstmordgefährdete Patienten wurden kooperativer, ruhiger und konnten wieder logisch denken. In 50 % der Fälle führte die Entspannung zu einem besseren Schlafverhalten. Nach der Studie wurden in der Klinik die Hydrotherapie und alle Arten der Elektrokonvulsionstherapie eingestellt. Bereits 1956 wurde festgestellt, dass Meprobamat bei der Behandlung des Alkoholismus hilft.

Verkaufsschlager

Das 1955 auf den Markt gebrachte Medikament wurde schnell zum ersten Psychopharmaka-Blockbuster der amerikanischen Geschichte, in Hollywood populär und wegen seiner scheinbar wundersamen Wirkung berühmt.<ref name="ToneA" /> Meprobamat wurde von Carter durch eine aggressive Marketingkampagne bekannt gemacht, die Ärzte und die Öffentlichkeit gleichermaßen ansprach. Die Kampagne umfasste luxuriöse Veranstaltungen für Ärzte, prominente Unterstützung und umfangreiche Werbung in medizinischen Fachzeitschriften sowie in der allgemeinen Presse.<ref name="HerzbergD" /> Es wurde seitdem unter mehr als hundert verschiedenen Namen vermarktet.<ref name="NIST-57534" /> Die typische Dosierung für Erwachsene betrug 1200 bis 1600 Milligramm täglich, aufgeteilt in drei bis vier Dosen, mit einer empfohlenen Höchstdosis von 2400 Milligramm pro Tag. Für Kinder im Alter von 6 bis 12 Jahren betrug die empfohlene Dosis 200 bis 600 Milligramm pro Tag, aufgeteilt in zwei bis drei Dosen. Für Kinder unter sechs Jahren wurde das Medikament nicht empfohlen.<ref name="NIH" />

Meprobamat schien eine einfache pharmakologische Lösung für die Belastungen und Spannungen des Alltags zu sein. Dieser Entwicklung wurde durch eindringliche Werbung und Studien mit positiven Ergebnissen unterstützt und führte dazu, dass Ärzte das Beruhigungsmittel zunehmend verschrieben.<ref name="GreenblattDJ" /> Bis 1957 wurden allein in den USA über 36 Millionen Rezepte für Meprobamat ausgestellt, eine Milliarde Pillen hergestellt und ein Drittel aller Verschreibungen auf Meprobamat ausgestellt. Meprobamat wurde als innovatives Medikament gegen Angstzustände und Stress vermarktet und erfreute sich rasch großer Beliebtheit. Es wurde zum Symbol für "Amerikas Beruhigung" und löste eine Debatte über die Rolle der Verbrauchernachfrage im Gesundheitswesen aus. Trotz des ursprünglichen Erfolgs und der hohen Verkaufszahlen gab es Kritik. Ärzte äußerten ihre Besorgnis über den Druck, der von Patienten ausgeübt wurde, das Medikament zu erhalten, und es wurden Bedenken hinsichtlich seines Suchtpotenzials geäußert.<ref name="HerzbergD" />

Im Januar 1960 erfolgte eine Klage gegen Carter Products sowie die American Home Products wegen des Verdachts der Marktabsprache, um eine monopolartige Stellung auf dem Markt für Beruhigungsmittel zu erreichen. In Dänemark wurden beispielsweise 500 Tabletten für 1,55 US-Dollar verkauft, während es in den USA von Carter-Wallace für 26 US-Dollar verkauft wurde. Es wurde festgestellt, dass der Verkauf von Meprobamat den Angeklagten einen Umsatz von 40 Millionen US-Dollar (CURRENTYEAR: etwa Vorlage:Inflation Millionen US-Dollar) einbrachte, wo von etwa zwei Drittel auf American Home Products und etwa ein Drittel auf Carter entfielen. Das Meprobamat-Patent wurde für ungültig erklärt und die US-Regierung beantragte die Anordnung, dass Carter das Meprobamat-Patent jedem Unternehmen, das es nutzen wollte, kostenlos zur Verfügung stellen sollte.<ref name="HongS" />

Absatzrückgang und Verbot

Anfang der 1960er-Jahre wurde Meprobamat durch Benzodiazepine – wie beispielsweise Chlordiazepoxid und Diazepam – verdrängt. Im Mai 1965 wurde Meprobamat aus der neuen Ausgabe des US-amerikanischen Arzneibuchs gestrichen, da es bereits bei Dosierungen, die nur geringfügig über der empfohlenen Dosis liegen, zu einer Abhängigkeit führen könne. Dies bedeutete jedoch zunächst kein Verbot der Herstellung oder des Verkaufs.<ref name="NYT" /> Mitte der 1960er Jahre wurde Meprobamat zu einem Sedativum umklassifiziert, dass bereits bei annähernd therapeutischen Dosen süchtig machen könne. Dementsprechend wurde es 1967 in die Änderungen des US-amerikanischen Federal Food, Drug, and Cosmetic Act zur Bekämpfung des Missbrauchs aufgenommen. Es wurden detaillierte Aufzeichnungen über die Produktion und den Vertrieb vorgeschrieben und Beschränkungen für die Verschreibungsdauer und die Anzahl der Nachfüllungen festgelegt.<ref name="NYT1" />

Meprobamat ist in der Bundesrepublik Deutschland aufgrund seiner Aufführung in der Anlage 2 BtMG ein verkehrsfähiges, aber nicht verschreibungsfähiges Betäubungsmittel.<ref name="BtMG" /> Der Umgang ohne Erlaubnis ist grundsätzlich strafbar.

In Österreich wurde das Präparat wegen des hohen Suchtpotentials bereits vom Markt genommen, am 20. Januar 2012 hat auch die Europäische Arzneimittelagentur eine solche Maßnahme empfohlen.<ref name="Pharma" />

In der Schweiz war Meprobamat bis Oktober 2012 unter dem Namen Meprodil im Handel (rezeptpflichtig). Aufgrund einer Neubeurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses wurde es vom Markt genommen.<ref name="Swiss" />

Darstellung

Meprobamat wird durch die Reaktion von 2-Methylvaleraldehyd mit zwei Molekülen Formaldehyd für eine Hydroxymethylierung und eine gekreuzte Cannizzaro-Reaktion synthetisiert. Durch die anschließende Umwandlung des entstandenen 2-Methyl-2-propylpropan-1,3-diols in das Dicarbamat durch aufeinanderfolgende Reaktionen mit Phosgen und Ammoniak entsteht Meprobamat:<ref name="VardanyanR" />

Vorlage:Formel

Nebenwirkungen

Zu den Nebenwirkungen gehört u. a. eine Gynäkomastie.

Handelsnamen

Microbamat (A), Meprodil (CH), Miltaun (A), Tonamyl (D)

Literatur

• Andrea Tone: The age of anxiety: a history of America’s turbulent affair with tranquilizers. Basic Books, New York, 2009, ISBN 978-0-465-02520-6.

Weblinks

Vorlage:Commonscat

• B. W. Agranoff: Frank M Berger. In: Neuropsychopharmacology. 33.13, 2008, S. 3251–3251, doi:10.1038/npp.2008.100.

Einzelnachweise

<references responsive> <ref name="BanTA">Thomas A. Ban: The role of serendipity in drug discovery. In: Dialogues in Clinical Neuroscience. 8.3, 2006, S. 335–344, PMID 17117615, doi:10.31887/DCNS.2006.8.3/tban</ref> <ref name="BergerF1">Frank Berger, William Bradley: The pharmacological properties of α:β-dihydroxy-γ-(2-methylphenoxy)-propane (myanesin). In: British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. 1946, PMID 19108096.</ref> <ref name="BergerF2">Frank Berger: The mode of action of myanesin. In: British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. 2.4, 1947, S. 241–250, PMID 19108125, doi:10.1111/j.1476-5381.1947.tb00341.x.</ref> <ref name="BorrusJC">J. C. Borrus: Study of Effect of Miltown (2-Methyl-2-N-Propyl-1,3-Propandiol Dicarbamate) on Psychiatric States. In: Journal of the American Medical Association. 157.18, 1955, S. 1596–1598, doi:10.1001/jama.1955.02950350010005.</ref> <ref name="BtMG">Vorlage:Internetquelle</ref> <ref name="GreenblattDJ">D. J. Greenblatt, R. I. Shader: Meprobamate: A Study of Irrational Drug Use. In: American Journal of Psychiatry. 127.10, 1971, S. 1297–1303, doi:10.1176/ajp.127.10.1297.</ref> <ref name="HealyD">D. Healy: Let them eat Prozac. J. Lorimer & Co., Toronto, 2006, ISBN 978-0-8147-3697-5, S. 5.</ref> <ref name="HerzbergD">D. Herzberg: Blockbusters and controlled substances: Miltown, Quaalude, and consumer demand for drugs in postwar America. In: Studies in History and Philosophy of Science. 42.4, 2011, S. 415–426, doi:10.1016/j.shpsc.2011.05.005.</ref> <ref name="HongS">Samantha Hong: Two Faces on Access to Pharmaceutical Patents: A Look into U.S. Policies on Compulsory Licensing During Public Health Emergencies. April 2010, (Online).</ref> <ref name="LudwigBJ">B. J. Ludwig, E. Piech: Some anticonvulsant agents derived from 1, 3-propanediol. In: Journal of the American Chemical Society. 73.12, 1951, S. 5779–5781, doi:10.1021/ja01156a086.</ref> <ref name="NIH">Vorlage:Internetquelle</ref> <ref name="NIST-57534">Vorlage:Internetquelle</ref> <ref name="NYT">Vorlage:Internetquelle</ref> <ref name="NYT1">Vorlage:Internetquelle</ref> <ref name="PenningtonVM">V. M. Pennington: Use of Miltown (Meprobamate) with Psychotic Patients. In: American Journal of Psychiatry. 114.3, 1957, S. 257–260, doi:10.1176/ajp.114.3.257.</ref> <ref name="Ph. Eur.">Vorlage:EDQM</ref> <ref name="SellingLS">L. S. Selling: Clinical Study of a new tranquilizing Drug. In: Journal of the American Medical Association. 157.18, 1955, S. 1594–1596, doi:10.1001/jama.1955.02950350008004.</ref> <ref name="Sigma">Vorlage:Sigma-Aldrich</ref> <ref name="ToneA">Andrea Tone: The age of anxiety: a history of America's turbulent affair with tranquilizers. Basic Books, New York, 2009, ISBN 978-0-465-02520-6.</ref> <ref name="ToneA2">Andrea Tone: The age of anxiety: a history of America’s turbulent affair with tranquilizers. Basic Books, New York, 2009, ISBN 978-0-465-02520-6, S. 48–49.</ref> <ref name="VardanyanR">Ruben Vardanyan, Victor Hruby: Synthesis of Essential Drugs. Elsevier, 2006, ISBN 978-0-444-52166-8, S. 78–79.</ref> <ref name="Pharma">Vorlage:Internetquelle</ref> <ref name="Swiss">Vorlage:Internetquelle</ref> </references>

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