Kongenitales myasthenes Syndrom

Klassifikation nach ICD-10
G70*	Myasthenia gravis und sonstige neuromuskuläre Krankheiten
GG70.2*	Angeborene oder entwicklungsbedingte Myasthenie
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ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Vorlage:Infobox International Classification of Diseases 11 Das kongenitale myasthene Syndrom (Abkürzung im Englischen CMS, Synonym: kongenitale Myasthenie) ist eine sehr seltene, heterogene Gruppe von angeborenen Störungen der Signalübertragung zwischen Nerv und Muskel. Daraus resultiert eine belastungsabhängige Muskelschwäche der Skelettmuskulatur.

Das kongenitale myasthene Syndrom gehört ebenso wie die Myasthenia gravis, die neonatale Myasthenie und das Lambert-Eaton-Rooke-Syndrom zum myasthenen Syndrom.

Häufigkeit

Die Prävalenz wird auf etwa 1–2 : 500.000 geschätzt<ref name="Orpha" /> und ist beispielsweise im Vergleich zur Myasthenia gravis (1 : 5000) deutlich geringer.<ref>Eintrag zu Myasthenia gravis. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten)Vorlage:Abrufdatum</ref> Weltweit bestehen 2000–3000 genetisch gesicherte Fälle und zusätzlich ebenso viele ohne genetische Bestätigung.<ref name="schara2012">U. Schara, A. Della Marina, A. Abicht: Congenital myasthenic syndromes: current diagnostic and therapeutic approaches. In: Neuropediatrics. Band 43, Nummer 4, August 2012, S. 184–193, ISSN 1439-1899. doi:10.1055/s-0032-1323850. PMID 22911480. (Review).</ref>

Ursache und Krankheitsentstehung

Die Krankheit ist genetisch bedingt, im Gegensatz zur autoimmunen Myasthenia gravis. Die meisten Formen treten sporadisch auf und werden sowohl autosomal-rezessiv als auch autosomal-dominant vererbt. Insbesondere das Slow Channel Syndrom tritt überwiegend familiär auf und wird autosomal-dominant vererbt. Außerdem liegen in einem unbekannten Umfang Neumutationen vor.<ref name="abicht2003">Congenital Myasthenic Syndromes Abicht A, Müller J S, Lochmüller H. 2003 May 9 (Updated 2012 Jun 28). In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR et al., editors. GeneReviews™ (Internet). Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-. Abgerufen am 16. Februar 2013.</ref>

Es kommt zu einer Störung der Signalübertragung zwischen Nerv und Muskel an der motorischen Endplatte, entweder präsynaptisch, synaptisch oder postsynaptisch.

Einteilung

Es sind verschiedene Klassifikationen vorgeschlagen worden:

Nach Gendefekt

Bei etwa 50 % kann eine verursachende Genveränderung nachgewiesen werden. Je nach Mutation können folgende Typen unterschieden werden:

• CMS1A, Mutationen im CHRNA1-Gen im Chromosom 2 am Genort q31.1<ref>Myasthenic syndrome, congenital, 1A, slow-channel. In: . (englisch)</ref>
• CMS1B, Mutationen im CHRNA1-Gen im Chromosom 2 q31.1<ref>Myasthenic syndrome, congenital, 1B, fast-channel. In: . (englisch)</ref>
• CMS2A, Mutationen im CHRNB1-Gen im Chromosom 17 p13.1<ref>Myasthenic syndrome, congenital, 2A, slow-channel. In: . (englisch)</ref>
• CMS2C, Mutationen im CHRNB1-Gen im Chromosom 17 p13.1<ref> Myasthenic syndrome, congenital, 2C, associated with acetylcholine receptor deficiency. In: . (englisch)</ref>
• CMS3A, Mutationen im CHRND-Gen im Chromosom 2 q37.1<ref>Myasthenic syndrome, congenital, 3A, slow-channel. In: . (englisch)</ref>
• CMS3B, Mutationen im CHRND-Gen im Chromosom 2 q37.1<ref>Myasthenic syndrome, congenital, 3B, fast-channel. In: . (englisch)</ref>
• CMS3C, Mutationen im CHRND-Gen im Chromosom 2 q37.1<ref>Myasthenic syndrome, congenital, 3C, associated with acetylcholine receptor deficiency. In: . (englisch)</ref>
• CMS4A, Mutationen im CHRNE-Gen im Chromosom 17 p13.2<ref>Myasthenic syndrome, congenital, 4A, slow-channel. In: . (englisch)</ref>
• CMS4B, Mutationen im CHRNE-Gen im Chromosom 17 p13.2<ref>Myasthenic syndrome, congenital, 4B, fast-channel. In: . (englisch)</ref>
• CMS4C, Mutationen im CHRNE-Gen im Chromosom 17 p13.2<ref>Myasthenic syndrome, congenital, 4C, associated with acetylcholine receptor deficiency. In: . (englisch)</ref>
• CMS5, Mutationen im COLQ-Gen im Chromosom 3 p25.1<ref>Myasthenic syndrome, congenital, 5. In: . (englisch)</ref>
• CMS6, Mutationen im CHAT-Gen im Chromosom 10 q11.23<ref>Myasthenic syndrome, congenital, 6, presynaptic. In: . (englisch)</ref>
• CMS7, Mutationen im SYT2-Gen im Chromosom 1 q32.1<ref>Myasthenic syndrome, congenital, 7, presynaptic. In: . (englisch)</ref>
• CMS8, Mutationen im AGRN-Gen im Chromosom 1 p36.33<ref>Myasthenic syndrome, congenital, 8, with pre- and postsynaptic defects. In: . (englisch)</ref>
• CMS9, Mutationen im MUSK-Gen im Chromosom 9 q31.3<ref>Myasthenic syndrome, congenital, 9, associated with acetylcholine receptor deficiency. In: . (englisch)</ref>
• CMS10, Mutationen im DOK7-Gen im Chromosom 4 p16.3<ref>Myasthenic syndrome, congenital, 10. In: . (englisch)</ref>
• CMS11, Mutationen im RAPSN-Gen im Chromosom 11 p11.2<ref>Myasthenic syndrome, congenital, 11, associated with acetylcholine receptor deficiency. In: . (englisch)</ref>
• CMS12, Mutationen im GFPT1-Gen im Chromosom 2 p13.3<ref>Myasthenia, congenital, 12, with tubular aggregates. In: . (englisch)</ref>
• CMS13, Mutationen im DPAGT1-Gen im Chromosom 11 q23.3<ref>Myasthenic syndrome, congenital, 13, with tubular aggregates. In: . (englisch)</ref>
• CMS14, Mutationen im ALG2-Gen im Chromosom 9 q22.33<ref>Myasthenic syndrome, congenital, 43, with tubular aggregates. In: . (englisch)</ref>
• CMS15, Mutationen im ALG14-Gen im Chromosom 1 p21.3<ref>Myasthenic syndrome, congenital, 15, with tubular aggregates. In: . (englisch)</ref>
• CMS16, Mutationen im SCN4A-Gen im Chromosom 17 q23.3<ref>Myasthenic syndrome, congenital, 16. In: . (englisch)</ref>
• CMS17, Mutationen im LRP4-Gen im Chromosom 11 p11.2<ref>Myasthenic syndrome, congenital, 17. In: . (englisch)</ref>
• CMS18, Mutationen im SNAP25-Gen im Chromosom 20 p12.2<ref>Myasthenic syndrome, congenital, 18. In: . (englisch)</ref>
• CMS19, Mutationen im COL13A1-Gen im Chromosom 10 q22.1<ref>Myasthenic syndrome, congenital, 19. In: . (englisch)</ref>
• CMS22, Mutationen im PREPL-Gen im Chromosom 2 p21<ref>Myasthenic syndrome, congenital, 22. In: . (englisch)</ref>

Nach Bezug zur Synapse

• Postsynaptisch, häufigste Form, verminderte Menge des Azetylcholinrezeptors ('Slow-channel') oder, seltener, veränderte Rezeptorkinetik ('Fast channel'): CMS9, CMS10, CMS11 und CMS16. Erhebliche Muskelschwäche bei Kleinkindern, Atemprobleme, Fütterungsschwierigkeit, verzögerte motorische Fähigkeiten
• Synaptisch, Acetylcholinesterase-Mangel, mit Mutationen in der kollagenartigen Untereinheit des Enzyms, Fütterungs- und Atemproblem in früher Kindheit, verzögerte motorische Fähigkeiten, Wirbelsäulenverkrümmung
• Präsynaptisch, seltener, CMS6, CMS10, kurze Atemunterbrechungen, Schwäche der Augen-, Mund- und Schluckmuskulatur

Beschwerden

Das kongenitale myasthene Syndrom umfasst Störungen mehrerer Strukturen bzw. mindestens 14 Gene.<ref name="schara2012" /> Ein bestimmtes Gen kann wiederum an zahlreichen Stellen gestört sein. Selbst bei identischem Gendefekt kann sich die Ausprägung der Beschwerden erheblich unterscheiden,<ref>W. L. Yeung, C. W. Lam, P. C. Ng: Intra-familial variation in clinical manifestations and response to ephedrine in siblings with congenital myasthenic syndrome caused by novel COLQ mutations. In: Developmental Medicine and Child Neurology. Band 52, Nummer 10, Oktober 2010, S. e243–e244, ISSN 1469-8749. doi:10.1111/j.1469-8749.2010.03663.x. PMID 20370815.</ref><ref name="abicht2003" /> ohne dass die Ursache bekannt wäre.

Allen gemeinsam ist eine vorzeitige Ermüdbarkeit der Skelettmuskulatur, also an Lidern (Ptosis), Augenbewegern (Schielen, Doppelbilder), mimischer Muskulatur (ausdruckloses Gesicht (Facies myotonica), Speicheln), Rachen (Trinkschwäche bzw. Schluckstörung, schwache Stimme), Atemmuskeln (Atemlähmung), Rumpf und/oder Extremitäten (verzögerte motorische Entwicklung, Muskelschwäche, Lähmung). Bei den meisten Patienten sind nicht alle genannten Muskelgruppen betroffen.

Die Schwäche tritt vor allem abends und nach Belastung in Erscheinung. Bei vielen kommt es zu zwischenzeitlichen Verschlechterungen (Krisen) bei Infekten oder Aufregung. Die Beschwerden beginnen im Mutterleib oder den ersten Lebensmonaten, selten erst im Jugend- oder Erwachsenenalter (kongenital bedeutet angeboren). Die Ausprägung der Beschwerden reicht von kaum feststellbar über fähig zu den Tätigkeiten des täglichen Lebens, aber nicht zu Sport, bis hin zur Rollstuhl- oder nächtlichen Heimbeatmungspflicht. Bei einigen kommt es zu einem über Monate bis Jahrzehnte fortschreitenden Verlauf. Die allermeisten Patienten können jedoch laufen.<ref>Congenital myasthenic syndromes (CMS). Muscle Dystrophy Association - Romania. 4. Februar 2010. Abgerufen am 16. Februar 2013.</ref>

Diagnose

Die Diagnose wird gestellt durch Anamnese und Untersuchung, gefolgt von serologischer Diagnostik zum Ausschluss einer Myasthenia gravis und der häufig wegweisenden Neurophysiologie (repetitive Stimulation). Anschließend kann ein Behandlungsversuch mit einem Cholinesteraseinhibitor unternommen werden. Je nach Ansprechen können die in Frage kommenden Gene bzw. Unterformen weiter eingegrenzt werden. Genetische Analysen können voraussagen, welche Medikamente gefährlich sind und welche vermutlich förderlich. In weltweit nur wenigen Zentren werden Muskelbiopsien physiologisch untersucht.<ref>Andrew Engel: Myasthenia Gravis and Myasthenic Disorders. Oxford University Press, New York, 2012, ISBN 978-0-19-973867-0, S. 174–181.</ref>

Differentialdiagnostik

Abzugrenzen sind die Kongenitale Myopathien (bei frühem Krankheitsbeginn) und bei späterem Beginn die Myasthenia gravis, seronegative Form.<ref name="Orpha">Eintrag zu Kongenitales myasthenes Syndrom. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten)Vorlage:Abrufdatum</ref>

Behandlung

Es gibt in den meisten Fällen die Möglichkeit einer Behandlung mit Medikamenten (der Cholinesteraseinhibitor Pyridostigmin, 3, 4-Diaminopyridin, Ephedrin oder Salbutamol, Fluoxetin, Chinidin). Oft werden die Beschwerden nur teilweise gebessert und in einigen Fällen gar nicht.

Cholinesterasehemmer sind bei allen Formen des CMS wirksam, mit Ausnahme der 'Slow-channel'-Formen (CMS1A, CMS2A, CMS3A und CMS4A), der symaptischen Formen (mit Acetylcholinesterase-Mangel) und der meisten Dok7-Mutationen (CMS10). 3,4-Diaminopyridin kann CMS allein oder zusammen mit der Acetylcholinesterase-Therapie eingesetzt werden. Für die 'Slow-channel'-Formen wird Paroxetin und Chinidin empfohlen, Ephedrin für einige Erkrankungen mit Acetylcholinesterase-Mangel und bei Dok7-abhängigen CMS.<ref name="Orpha" />

Außerdem können Physiotherapie, Logopädie, Beatmung, die Versorgung mit Hilfsmitteln, humangenetische Beratung und Angehörigen- bzw. Patientenschulung zum Einsatz kommen.

Neben Wechselwirkungen mit den eingesetzten Medikamenten ist außerdem eine Verschlechterung des myasthenen Syndroms (Myasthenia gravis ebenso wie kongenitales myasthenes Syndrom) durch einige Medikamente bzw. Substanzen (inklusive Tonic Water und Magnesium) zu beachten.<ref>S1-Leitlinie Myasthenia gravis der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN). In: AWMF online (Stand 2008)</ref><ref>Myasthenia Gravis Foundation of America (PDF; 246 kB)</ref>

Literatur

• A. Abicht, J. Müller, H. Lochmüller: Congenital Myasthenic Syndromes. In: GeneReviews. PMID 20301347.
• J. Finsterer: Congenital myasthenic syndromes. In: Orphanet Journal of Rare Diseases, Bd. 14, S. 57, (2019). doi:10.1186/s13023-019-1025-5
• Andrew Engel: Myasthenia Gravis and Myasthenic Disorders. Oxford University Press, New York, 2012, ISBN 978-0-19-973867-0
• Felix Jerusalem, Stefan Zierz: Muskelerkrankungen. Thieme Stuttgart 2003, ISBN 3-13-567803-2

Weblinks

• Rare Diseases
• Deutsche Myasthenie Gesellschaft
• Muscle Dystrophy Association (englischsprachig)
• Muscle Dystrophy Association of Romania (englischsprachig)
• National Center for Biotechnology Information (englischsprachig, an Ärzte gerichtet)
• Washington University (englischsprachig, an Ärzte gerichtet)

Einzelnachweise

<references />