Basisreproduktionszahl
Die Basisreproduktionszahl (<math>R_0</math>; „R Null“ gesprochen), gelegentlich auch Basisreproduktionsrate<ref group="Anm.">Diese Bezeichnung ist insofern nicht korrekt, als die Reproduktionszahl R0 eine dimensionslose Zahl ist und somit formal keine auf eine bestimmte Zeiteinheit bezogene Rate; vgl. Christine Arcari: Understanding and measuring the dynamics of infectious disease transmission. In: G. Milligan, A. Barrett (Hrsg.): Vaccinology. An Essential Guide. Wiley-Blackwell, 2015, S. 310.</ref> genannt, ist – wie auch die Nettoreproduktionszahl (<math>R</math> bzw. <math>R_t</math>) – ein Begriff aus der Infektionsepidemiologie, mit dem die Ausbreitung des Erregers einer Infektionskrankheit unter bestimmten Bedingungen in einer Population beschrieben wird.
Die Basisreproduktionszahl ist ein Maß dafür, wie wirksam sich ein Infektionserreger durch erfolgreiche Übertragungen von einem auf andere Individuen in einer Population ausbreitet,<ref name="arcari">Christine Arcari: Understanding and measuring the dynamics of infectious disease transmission. In: G. Milligan, A. Barrett (Hrsg.): Vaccinology. An Essential Guide. Wiley-Blackwell, 2015, S. 310.</ref> mit denen Infektionsfälle sich zu Beginn reproduzieren. Diese Reproduktionszahl <math>R_0</math> ist der zu erwartende durchschnittliche Wert (Erwartungswert)<ref>Siehe Eintrag Erwartungswert und Varianz auf der Website mathematik.de der Deutschen Mathematiker-Vereinigung; abgerufen am 21. Juli 2021.</ref> für die Anzahl sekundärer Fälle, die durch einen einzelnen (primären) Fall eines (typisch) infektiösen Individuums während dessen gesamter Infektionsperiode in einer gänzlich empfänglichen Population hervorgerufen werden<ref name="arcari" /><ref>Leonhard Held: Handbook of infectious disease data analysis. CRC Press (2019). S. 24.</ref> – also zu Beginn einer Epidemie vor Entwicklung spezifischer Immunität und bevor besondere Maßnahmen zum Infektionsschutz ergriffen wurden. Sie entspricht damit im weiteren Verlauf einer Epidemie nicht der tatsächlich – infolge Abnahme empfänglicher Individuen und als Folge eventueller Anwendungen oder Aufhebungen ausbreitungshinderlicher Maßnahmen veränderten – zu einem bestimmten Zeitpunkt auftretenden Nettoreproduktionszahl <math> R_t </math> bzw. der effektiven Reproduktionszahl.<ref>H. Nishiura, G. Chowell: The Effective Reproduction Number as a Prelude to Statistical Estimation of Time-Dependent Epidemic Trends. In: G. Chowell, J. Hyman, L. Bettencourt, C. Castillo-Chavez (Hrsg.): Mathematical and Statistical Estimation Approaches in Epidemiology. Springer, Dordrecht 2009, S. 103 f.</ref>
<math> R_0 </math> ist keine biologische Konstante für einen Erreger, da sie wesentlich auch von anderen Faktoren wie den Umweltbedingungen und dem Verhalten der infizierten Bevölkerung beeinflusst wird. Darüber hinaus werden <math> R_0 </math>-Werte in der Regel anhand mathematischer Modelle geschätzt, und die geschätzten Werte hängen dann vom verwendeten Modell und den Werten anderer Parameter ab. Es macht einen Unterschied, ob die Werte für die ganze Bevölkerung eines Landes erhoben werden und somit teilweise sehr grobe Durchschnittszahlen ermittelt werden oder nur ein Ausbruch in kleinerem Maßstab betrachtet wird, ob Warnhinweise erfolgt sind und von der Bevölkerung befolgt werden, Abstands- oder Quarantäneregeln in Kraft gesetzt wurden. Die Basisreproduktionszahl lässt Schlüsse auf die Dynamik eines Krankheitsausbruchs zu, ist aber isoliert betrachtet wenig aussagekräftig. Daher wird oft zusätzlich der Überdispersionsparameter hinzugezogen. Dieser kann als Maß für die Wirkung von Superspreading interpretiert werden und gibt den Grad der Überdispersion an. Beide Parameter lassen sich gemeinsam mittels statistischer Verfahren schätzen.
Verwendung der Basisreproduktionszahl
Mit Hilfe der Basisreproduktionszahl <math>R_0</math> kann man abschätzen, wie die Ausbreitung einer übertragbaren Krankheit zum Beginn einer Epidemie verläuft und welcher Anteil der Bevölkerung immun bzw. durch Impfung immunisiert sein muss, um eine Epidemie zu verhindern.<ref>Rafael Mikolajczyk, Ralf Krumkamp, Reinhard Bornemann et al.: Influenza – Einsichten aus mathematischer Modellierung, Dtsch Arztebl Int 2009; 106(47): 777-82 doi:10.3238/arztebl.2009.0777.</ref> In häufig verwendeten Infektionsmodellen kann sich die Infektion in einer Population ausbreiten, wenn <math>R_0>1</math> ist, nicht aber, wenn <math>R_0<1</math> ist. Im Allgemeinen gilt: Je größer der Wert von <math>R_0</math>, desto schwieriger ist es, die Epidemie unter Kontrolle zu halten. Die Basisreproduktionszahl <math> R_0 </math> bezieht sich auf eine Population, in der alle Menschen für die Infektion empfänglich sind, also insbesondere keine Personen resistent sind. Sie wird durch Kontagiosität, die Populationsdichte und den Grad der Durchmischung der Bevölkerung bestimmt.<ref name="egger-etal-2017-S441">Matthias Egger, Oliver Razum et al.: Public health kompakt. Walter de Gruyter, (2017), S. 441.</ref> Die Durchmischung ist ein Maß dafür, wie homogen die Interaktionen innerhalb der Bevölkerung sind; sie ist z. B. kleiner, wenn Menschen Gruppen bilden und vorzugsweise mit Menschen in ihrer eigenen Gruppe interagieren.<ref>G. Chowell, L. Sattenspiel, S. Bansal, C. Viboud: Mathematical models to characterize early epidemic growth: A review. In: Physics of Life Reviews. Band 18, September 2016, S. 66–97, doi:10.1016/j.plrev.2016.07.005, PMID 27451336, PMC 5348083 (freier Volltext).</ref> Die Basisreproduktionszahl kann daher für denselben Erreger in verschiedenen Bevölkerungen höchst unterschiedlich ausfallen.<ref name="egger-etal-2017-S441" /> Aus der Basisreproduktionszahl kann berechnet werden, wie hoch der immunisierte Anteil der Bevölkerung sein muss, um eine ausreichende Herdenimmunität dafür zu erreichen, dass die Krankheit langfristig in der gegebenen Population ausstirbt (siehe auch: die Mathematik der Impfungen). In einfachen Modellen wird die Herdenimmunität erreicht, wenn im Fall von <math> R_0 >1</math> ein Anteil von <math>\left( 1-\frac{1}{R_0}\right)</math> der Bevölkerung immunisiert ist.
Berechnung der Basisreproduktionszahl
Die Basisreproduktionszahl kann für ein einfaches Infektionsmodell weiter aufgeschlüsselt werden:
- <math>R_0=\kappa \cdot q \cdot D</math>
mit <math display="inline">\kappa</math>, der mittleren Anzahl der Kontakte eines Infizierten pro Zeitspanne, <math display="inline">D</math>, der mittleren Dauer der Infektiosität und <math display="inline">q</math>, der Wahrscheinlichkeit der Infektion bei Kontakt.<ref name="lipsitch">Marc Lipsitch u. a.: Transmission Dynamics and Control of Severe Acute Respiratory Syndrome. Science, Band 300, 2003, S. 1966–1970, doi:10.1126/science.1086616.</ref><ref group="Anm.">In der verwendeten Quelle Marc Lipsitch et al. findet sich die gleichwertige Angabe <math display="inline">R_0 = k b D</math> mit <math display="inline">k</math> als Anzahl der Kontakte jedes Infizierten pro Zeitspanne, <math display="inline">b</math> als Wahrscheinlichkeit der Übertragung pro Kontakt zwischen einem Infizierten und einem „Suszeptiblen“ sowie <math display="inline">D</math> als mittlerer Dauer der Infektiosität.</ref> Zu Beginn der AIDS-Epidemie wurde diese Formel auch auf die Ausbreitung von HIV in der allgemeinen Bevölkerung, in der das Virus nur durch sexuellen Kontakt in beidseitig treuen Partnerschaften übertragen wird, angewendet.<ref>R.M. May, R.M. Anderson: Transmission dynamics of HIV infection. In: Nature, 1987, Band 326, S. 137–142.</ref> Daraus wurde geschlossen, dass schon fünf Partnerschaften im ganzen Leben genug wären, um eine HIV-Epidemie in der allgemeinen Bevölkerung zu generieren.<ref>J. Weyer: Über das Ansteckungspotential HIV-infizierter Personen. In: AIDS-Forschung, Band 5, 1990, S. 31–40.</ref> Aber bald erkannte man, dass die lange Inkubationszeit von Aids erfordert, dass die Lebensdauer (ohne Aids) und die Alterspräferenz bei der Partnerwahl in die Berechnung von R0 eingehen. R0 ist umso kleiner, je kleiner der mittlere Altersunterschied zwischen den Partnern ist. Bei strikter Präferenz für Gleichaltrige wäre jedes Glied einer Infektionskette älter als das vorausgehende Glied, und jede Kette würde abbrechen, sobald ein bestimmtes Alter erreicht ist oder der Tod aus anderer Ursache eintritt.<ref>H. Knolle: Age preference in sexual choice and HIV transmission. In: AIDS, Vol. 4 (1990), Nr. 7, S. 698.</ref>
Für weitere mathematische Hintergründe und Modelle siehe:
- Mathematische Modellierung der Epidemiologie
- SI-Modell (Ansteckung ohne Gesundung)
- SIS-Modell (Ausbreitung von ansteckenden Krankheiten ohne Immunitätsbildung)
- SIR-Modell (Ausbreitung von ansteckenden Krankheiten mit Immunitätsbildung)
- SEIR-Modell (Ausbreitung von ansteckenden Krankheiten mit Immunitätsbildung, bei denen Infizierte nicht sofort infektiös sind)
Aus den Modellen können Schätzer für <math>R_0</math> gewonnen werden. Betrachtet man zum Beispiel das SIR-Modell mit anfänglich exponentiellem Wachstum der Infizierten (Wachstumsexponent <math>r =\frac {\ln 2}{t_{\rm d}}</math> mit der Verdopplungszeit <math>t_{\rm d}</math>), hat man die Gleichung:
- <math>\frac {\mathrm dI}{\mathrm dt} = \beta \frac {SI}{N} -\gamma I= r \cdot I</math>
wobei <math> S \approx N</math> für den Beginn der Epidemie gesetzt werden kann, und damit den Schätzer:<ref name="diek">Odo Diekmann, Hans Heesterbeek, Tom Britton: Mathematical tools for understanding infectious disease dynamics. Princeton UP, 2013, S. 320.</ref>
- <math> R_0=\frac {\beta}{\gamma}=1+\frac {r}{\gamma}=1+\frac {\ln 2}{\gamma \cdot t_{\rm d}}</math>
Dabei ist <math>\frac {1}{\gamma}</math> die mittlere Zeit, in der ein Infizierter ansteckend ist.
Ein anderer Schätzer für <math>R_0</math> geht von der Generationszeit <math>T_{\rm G}</math> aus:
- <math>R_0^{\frac {t}{T_{\rm G}}}=e^{r\cdot t}</math>
was auf den Schätzer
- <math>R_0=e^{r\cdot T_{\rm G}}</math>
führt, für kleine <math>r\cdot T_{\rm G}</math> kann das durch <math>R_0 \approx 1+r\cdot T_{\rm G}</math> genähert werden.<ref name="diek" />
Schätzungen von <math>R_0</math>, bei denen die Generationszeit keine Konstante ist, sondern einer Verteilungsfunktion gehorcht, gehen von der Euler-Lotka-Gleichung aus, die einen Zusammenhang zwischen der Basisreproduktionszahl und der Wachstumsrate liefert.
Für komplizierter Modelle ist die Berechnung von <math>R_0</math> schwieriger. In verallgemeinerten SIR Modellen, in denen die Bevölkerung nicht als homogen angenommen wird (beispielsweise in altersstrukturierten Modellen), lässt sich <math>R_0</math> als größter Eigenwert der „Next Generation Matrix“ berechnen.<ref>O. Diekmann, J.A.P. Heesterbeek, J.A.J. Metz: On the definition and the computation of the basic reproduction ratio R 0 in models for infectious diseases in heterogeneous populations. In: Journal of Mathematical Biology. Band 28, Nr. 4, Juni 1990, ISSN 0303-6812, doi:10.1007/BF00178324 (springer.com [abgerufen am 28. Januar 2022]).</ref> Diese Matrix ist das deterministische Analogon zur Matrix der ersten Momente in Modellen, die die Theorie der Galton-Watson-Prozesse mit mehreren Typen anwenden.<ref>K. B. Athreya, P. E. Ney: Branching Processes. Springer-Verlag, 1972.</ref>
Nettoreproduktionszahl
Die Nettoreproduktionszahl wird von der Basisreproduktionszahl abgeleitet und gibt an, wie viele Menschen ein Infizierter durchschnittlich ansteckt, wenn ein gewisser Teil der Bevölkerung immun ist oder bestimmte Maßnahmen im Rahmen einer verordneten Massenquarantäne getroffen wurden, die zur Eindämmung dienen sollen.<ref name="epidemics2019" /><ref name="emergInfDis2019" /><ref name="healthkl-r" /> Andere Bezeichnungen für die Nettoreproduktionszahl <math> R </math> sind die Nettoreproduktionszahl zu einer bestimmten Zeit <math> R_t </math><ref name="emergInfDis2019" /> sowie die effektive Reproduktionszahl <math> R_{\rm eff} </math>,<ref>Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Epidemiologie (DGEpi) zur Verbreitung des neuen Coronavirus (SARS-CoV-2). (PDF) Deutsche Gesellschaft für Epidemiologie, abgerufen am 5. April 2020.</ref> die an die englische Bezeichnung effective reproduction number angelehnt ist. Werden keine Kontrollmaßnahmen ergriffen, ist <math display="inline">R_{\rm eff}=R_0 \cdot \frac {S}{N}</math>, wobei <math display="inline">S</math> die Anzahl „suszeptibler“ (für Ansteckung empfänglicher) Personen ist und <math display="inline">N</math> die Gesamtzahl der Personen einer Population;<ref name="lipsitch" /><ref group="Anm.">In der verwendeten Quelle Marc Lipsitch et al. findet sich die Angabe <math display="inline">R=R_0 x</math>, wobei <math display="inline">R</math> die effektive Reproduktionszahl und <math display="inline">x</math> der Anteil der „Suszeptiblen“ an der Gesamtbevölkerung ist. Wegen <math display="inline">x = \frac{S}{N}</math> gilt die beschriebene Identität <math display="inline">R_{\rm eff} = R_0 \cdot \frac{S}{N}</math>.</ref> <math display="inline">\frac {S}{N}</math> ist also die Wahrscheinlichkeit, bei einem Kontakt auf eine infizierbare Person zu treffen. Mit Kontrollmaßnahmen – etwa Hygiene- und Distanzierungsmaßnahmen zur Verringerung der Übertragungsrate pro Kontakt, einer Verringerung der Zahl und Dauer der Kontakte und/oder der Begrenzung der Interaktionen auf kleinere Gruppen – nimmt die effektive Reproduktionszahl weiter ab.
Da oft Teile der Bevölkerung immun gegen eine Krankheit sind, während deren Ausbreitung wirksame Gegenmaßnahmen ergriffen werden, oder wenn nachträglich eine Immunität gegen die Krankheit entwickelt wird, gewinnt die Nettoreproduktionszahl im Verlauf einer Ausbreitung immer größere Bedeutung. Das Ziel von Eindämmungsmaßnahmen ist es im Regelfall, die Nettoreproduktionszahl unter 1 zu drücken.<ref name="epidemics2019"></ref> Denn erst, wenn die Nettoreproduktionszahl kleiner als 1 ist, sinkt die Zahl der Infizierten und die Erkrankung verschwindet irgendwann gänzlich.<ref>Christel Weiß: Basiswissen Medizinische Statistik. 6. Auflage. Springer-Verlag, 2013, ISBN 978-3-642-34261-5, S. 270 (eingeschränkte Vorschau in der Google-BuchsucheSkriptfehler: Ein solches Modul „Vorlage:GoogleBook“ ist nicht vorhanden.).</ref><ref name="emergInfDis2019"></ref><ref name="healthkl-r">Epidemic theory. In: healthknowledge.org.uk. Abgerufen am 24. März 2020 (Lua-Fehler in Modul:Multilingual, Zeile 153: attempt to index field 'data' (a nil value)).</ref><ref name="epidemics2019" />
Nettoreproduktionszahl am Beispiel der COVID-19-Pandemie in Deutschland
Für die Schätzung der Reproduktionszahlen werden unterschiedliche Schätzer verwendet.<ref>Zum Beispiel Odo Diekmann, Hans Heesterbeek, Tom Britton, Mathematical Tools for Understanding Infectious Disease Dynamics, Princeton UP 2013</ref> Als Beispiel sei das Vorgehen des Robert Koch-Instituts (RKI) bei der COVID-19-Pandemie in Deutschland im März und April 2020 ausgeführt.<ref>Schätzung der aktuellen Entwicklung der SARS-CoV-2-Epidemie in Deutschland - Nowcasting, Epidemiologisches Bulletin 17/2020, Robert Koch-Institut. 23. April 2020, S. 14, Auswertung von R bis 9. April. Die Grafik oben auf der Seite 14, "Schätzung der effektiven Reproduktionszahl R ...", zeigt deutlich, dass R erst am 21. März unter 1 fällt, während die Zahl der Neu-Erkrankten bereits am 18. März ihr Maximum erreicht; dies wird dadurch verursacht, dass das R für den 21. März (wenn man die Erläuterung im Text ausführt) aus der Summe für die Tage 18. bis 21. März geteilt durch die Summe der Tage 14. bis 17. März ermittelt wurde.</ref> Dabei handelt es sich um gemittelte Zahlen für ganz Deutschland, bei großen regionalen Unterschieden. Ausgangspunkt sind die dem RKI aufgrund der Meldepflicht übermittelten Fälle von Neuerkrankungen pro Tag. Daraus wird unter Berücksichtigung von Diagnose-, Melde- und Übermittlungsverzug eine Korrektur erstellt (Nowcasting), die die Fallzahlen nach den Tagen des Krankheitsbeginns schätzt. Die Generationszeit wurde vom RKI auf 4 Tage geschätzt (wird eine Verteilung für die Generationszeit genommen, sind die Formeln etwas komplizierter). In einer Generationszeit ändert sich die Zahl der Neuinfektionen um den Faktor R (Reproduktionsfaktor); R wird als Quotient der Neuinfektionen in zwei aufeinanderfolgenden Zeitabschnitten von jeweils 4 Tagen bestimmt. Da die Werte der letzten drei Tage noch nicht endgültig sind (Nachmeldungen, Korrekturen u. Ä.), werden vom RKI laut Mitteilung im Mai 2020 diese drei letzten Tage für die R-Berechnung nicht verwendet. Einem Zeitpunkt wird daher ein R zugeordnet, das aus dem Verlauf der acht Tage ermittelt wurde, die vier bis elf Tage zurückliegen (die Tage 1 bis 3 vor dem jeweiligen Tag bleiben also außer Betracht, berechnet wird der Quotient aus der Summe der Zahlen der Tage 4 bis 7 vor dem aktuellen Tag durch die Summe der Zahlen der Tage 8 bis 11). Der aktuelle R-Wert gibt damit eine Information über die Erkrankungen (Krankheitsbeginn), die im Mittel sieben Tage zurückliegen. Das zugehörige Infektionsgeschehen liegt außerdem noch eine Inkubationszeit zurück (bei COVID-19 sind das im Mittel 5 Tage).<ref>Wie der Vizepräsident des RKI Lars Schaade in einem Pressebriefing am 12. Mai 2020 erläuterte, liegt das Infektionsgeschehen bei den täglich bekanntgegebenen Reproduktionszahlen noch zusätzlich drei Tage länger zurück (also mit Inkubationszeit insgesamt rund anderthalb Wochen), da die Neuinfektionen der letzten drei Tage wegen zu großer Unsicherheiten nicht in die Berechnung der Reproduktionszahl einbezogen würden. Vgl. auch die Mitteilung von RKI-Präsident Wieler gegenüber der Presse am 28. 4. 2020: ntv: RKI-Chef erklärt zentrale Zahl. Welchen Zeitraum beschreibt der R-Wert?, etwa Min. 1:26. Man wolle künftig auch eine geglättete Reproduktionszahl angeben um tägliche Schwankungen zum Beispiel durch lokale Ausbrüche auszugleichen, die bei absolut kleinerer Anzahl von Neuinfektionen größere Auswirkungen hätten.</ref> Der vom RKI veröffentlichte R-Wert lag in Deutschland Anfang März 2020 etwas über 2, hatte sein Maximum von etwa 3,5 um den 10. März 2020 und fiel danach. Um den 20. März 2020 erreichte R einen Wert unter 1 und hielt sich danach bei etwa 0,9 (mit kurzzeitigem Anstieg über 1,0). Am 16. April 2020 wurde ein Minimum von 0,7 erreicht; der Wert stieg aber wieder auf 1,0 (27. April) bis 0,9 und fiel am 29./30. April 2020 auf 0,75; bei der Beurteilung ist das übliche Schwanken statistischer Werte zu berücksichtigen.<ref><templatestyles src="Webarchiv/styles.css" />Tägliche Situationsberichte ( vom 18. März 2020 im Internet Archive), RKI.</ref>
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Beispielwerte für verschiedene Infektionskrankheiten
Beispielwerte für die Basisreproduktionszahl sind bei Pocken und Poliomyelitis 6, bei Masern 15, bei Diphtherie 7, bei Keuchhusten 14.<ref name="Krickeberg-et-al-2012">Klaus Krickeberg, Pham Thy My Hanh, Pham Van Trong: Epidemiology. Springer, 2012, S. 45.</ref> Bei der Grippepandemie von 1918 wurde die Basisreproduktionszahl auf 2 bis 3 geschätzt.<ref name="Mills-et-al-2004">Christina Mills, James Robins, Marc Lipsitch: Transmissibility of 1918 pandemic influenza. Nature, Band 432, 2004, S. 904–906, hier S. 905, PMID 15602562.</ref> Die Basisreproduktionszahl des Wildtyps von COVID-19 wird (vor dem Inkrafttreten der Gegenmaßnahmen) vom Robert Koch-Institut mit 3,3 bis 3,8 angegeben.<ref name="koch"><templatestyles src="Webarchiv/styles.css" />SARS-CoV-2 Steckbrief zur Coronavirus-Krankheit-2019 (COVID-19 ( vom 28. April 2020 im Internet Archive), Robert Koch-Institut, 13. März 2020</ref> Der WHO-China Joint Mission Report gab die Basisreproduktionszahl für China – also als noch keine Maßnahmen wie Ausgangssperre ergriffen wurden – mit 2 bis 2,5 an.<ref></ref> Die CDC schätzten sie im April 2020 deutlich höher ein, nämlich auf 5,7 (95-%-KI 3,8–8,9).<ref name="Sanche-et-al-2020"></ref><ref name="thinkpol">COVID-19 twice as contagious as previously thought – CDC study. thinkpol.ca, 8. April 2020, abgerufen am 9. April 2020.</ref>
Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Basisreproduktionszahlen einiger Infektionskrankheiten und Pandemien. Die Werte variieren dabei zum Teil erheblich, Gründe dafür sind einerseits die betrachtete Bevölkerung, z. B. mit ihrer individuellen Impfungsgeschichte oder ihren Maßnahmen gegen die Ausbreitung der Krankheit wie Ausgangssperren oder räumliche Distanzierung,<ref name="emergInfDis2019" /> andererseits Unsicherheiten im historischen Rückblick.
Siehe auch
Literatur
- Martin Eichner, Mirjam Kretzschmar: Mathematische Modelle in der Infektionsepidemiologie, In A. Krämer, R. Reintjes (Hrsg.): Infektionsepidemiologie. Methoden, Surveillance, Mathematische Modelle, Global Public Health. Springer Verlag, Heidelberg 2003, doi:10.1007/978-3-642-55612-8_8.
Einzelnachweise
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Anmerkungen
<references group="Anm." />