Adeno-assoziierte Viren
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| Adeno-assoziierte Viren | ||||||||||||||||||||
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| Datei:Adeno-associated viruses.jpg
Adeno-assoziierte Viren | ||||||||||||||||||||
| Systematik | ||||||||||||||||||||
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| Taxonomische Merkmale | ||||||||||||||||||||
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| Wissenschaftlicher Name | ||||||||||||||||||||
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| Kurzbezeichnung | ||||||||||||||||||||
| AAV-A, AAV-B | ||||||||||||||||||||
| Links | ||||||||||||||||||||
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Adeno-assoziierte Viren (AAV), offiziell Adeno-assoziierte Dependoparvoviren, gehören zu den Dependoviren, das heißt, sie sind abhängig (lat. dependere) von einem Helfervirus, das dieselbe Zelle befällt. Die AAV sind von einem Adenovirus abhängig (daher "adeno"-assoziierte Viren). Das Helfervirus liefert Proteine, die vom AAV für die Replikation in der Zelle benötigt werden. Diese Proteine sind die adenoviralen Proteine E1A, E2A, E4 und VA-RNA. Als Helfervirus können aber auch das Herpes-simplex-Virus 1 oder das Humane Cytomegalievirus dienen.<ref>H. Büning, L. Perabo u. a.: Recent developments in adeno-associated virus vector technology. In: The journal of gene medicine. Band 10, Nummer 7, Juli 2008, S. 717–733. doi:10.1002/jgm.1205. PMID 18452237. (Review).</ref>
Ohne die Anwesenheit eines Helfervirus kann sich das virale Erbgut beim Menschen auf Chromosom 19 integrieren, liegt jedoch meist als Episom neben dem humanen Genom vor.<ref name="PMID19649989">D. R. Deyle, D. W. Russell: Adeno-associated virus vector integration. In: Current opinion in molecular therapeutics. Band 11, Nummer 4, August 2009, S. 442–447, PMID 19649989, PMC 2929125 (freier Volltext) (Review).</ref> Sobald Adenoviren anwesend sind, geht die Zelle in den lytischen Zyklus über, das heißt, die Partikel vermehren sich und die Zelle platzt dann auf, so dass sich AAV weiterverbreiten kann.
AAV werden als viraler Vektor in der Gentherapie verwendet, da sie nicht mit Krankheiten assoziiert sind und sich das virale Erbgut nur selten unspezifisch in das Genom der Wirtszelle integriert. So wird das onkogene Potential dieser Gentherapien reduziert. Zudem sind die Partikel sehr stabil und es lassen sich auch Ruhegewebe (z. B. Neuronen) damit infizieren.
Gravierender Nachteil von AAV ist ihr kleines Genom, welches von zwei ITRs (inverted terminal repeats) flankiert wird. Zwischen den ITRs befinden sich nur 4,7 kb (Kilobasen). Damit sind für eine rekombinante Variante nur weniger als 2,5 kb verfügbar.
Mit Stand November 2018 unterscheidet das International Committee on Taxonomy of Viruses zwei Spezies, die zuvor nur als unterschiedliche Serotypen geführt wurden: AAV-A und AAV-B.
Systematik
Nach NCBI gehören zu den beiden Spezies u. a. folgende Viren:
- Spezies: Adeno-associated dependoparvovirus A (AAV-A)
- Adenoassoziiertes Virus 1 (AAV-1)
- Adenoassoziiertes Virus 6 (AAV-6)
- Adenoassoziiertes Virus 2 (AAV-2)
- Adenoassoziiertes Virus 2H (AAV-2H)
- Adenoassoziiertes Virus 3 (AAV-3)
- Adenoassoziiertes Virus 3A (AAV-3A)
- Adenoassoziiertes Virus 3B (AAV-3B)
- Adenoassoziiertes Virus 4 (AAV-4)
- Adenoassoziiertes Virus 7 (AAV-7)
- Adenoassoziiertes Virus 8 (AAV-8)
- Adenoassoziiertes Virus 9 (AAV-9)
- Adenoassoziiertes Virus 10 (AAV-10)
- Adenoassoziiertes Virus 11 (AAV-11)
- Adenoassoziiertes Virus 12 (AAV-12)
- Adenoassoziiertes Virus 13 (AAV-13)
- Spezies: Adeno-associated dependoparvovirus B (AAV-B)
- Adenoassoziiertes Virus 5 (AAV-5)
Weblinks
- Uwe Haberkorn: Gentherapie mit Selbstmordgenen, Universität Heidelberg, Ruperto Carola 3/1999
- Katharina Schöbi: Die unvermuteten Fähigkeiten von AAV2, Bild der Wissenschaft, 23. Juni 2005
- David Nield: Experimental Therapy Injected in One Eye Unexpectedly Improves Vision in The Other, auf: sciencealert vom 15. Dezember 2020 – viraler Vektor rAAV2/2-ND4 zur experimentellen Therapie von LHON
- Marco Leibinger, Charlotte Zeitler, Philipp Gobrecht, Anastasia Andreadaki, Günter Gisselmann, Dietmar Fischer: Transneuronal delivery of hyper-interleukin-6 enables functional recovery after severe spinal cord injury in mice, in: Nature Communications, Nr. 391, 15. Januar 2021, doi:10.1038/s41467-020-20112-4. Gentherapie mit Hyper-IL-6 ([en]) per AAV. Dazu:
- Nadja Podbregar: Gentherapie lässt gelähmte Mäuse wieder laufen: Designer-Botenstoff regt verletzte Nervenfortsätze zum Wachstum an, auf: scinexx.de vom 19. Januar 2021
- Mutationen von RPE65, die eine Erkrankung der Retina verursachen (Lebersche Kongenitale Amaurose), konnten 2017 nach Angabe der Autoren erfolgreich durch eine Adenovirus-basierte Gentherapie (mit Vektor AAV2-hRPE65v2) behandelt werden.<ref>Stephen Russell et al.: Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. In: The Lancet. Band 390, Nr. 10097, 26. August 2017, S. 849–860, doi:10.1016/S0140-6736(17)31868-8, PMID 28712537, PMC 5726391 (freier Volltext).</ref>
- Pratima Chowdary, Susan Shapiro, Mike Makris, Gillian Evans, Sara Boyce, Kate Talks, Gerard Dolan, Ulrike Reiss, Mark Phillips, Anne Riddell, Maria R. Peralta, Michelle Quaye, David W. Patch, Edward Tuddenham, Allison Dane, Marie Watissée, Alison Long, Amit Nathwani: Phase 1–2 Trial of AAVS3 Gene Therapy in Patients with Hemophilia B. In: New England Journal of Medicine (NEJM), Band 387, Nr. 3, 21. Juli 2022, S. 237; doi:10.1056/NEJMoa2119913, Research Summary. Testphase zu einer Gentherapie von Hämophilie B: Faktor IX per modifiziertem AAV FLT180a. Dazu:
- Novel gene therapy could reduce bleeding risk for haemophilia patients. Auf: ScienceDaily vom 20. Juli 2022.
Anwendung
Am Universitätsklinikum Tübingen wird seit 2020 erprobt, wie sich Adeno-assoziierte Viren zur Gentherapie bei völliger Farbenblindheit (Achromatopsie) (verursacht durch ein defektes Gen CNGA3) einsetzen lassen. Das Team bezeichnet den von ihnen entwickelten Vektor als AAV8.CNGA3 (Adeno-assoziiertes Virus mit GNGA3-Gen). Vor allem bei noch jungen Patienten rechnet man sich unter geeigneten Voraussetzungen gute Erfolgschancen aus.<ref name="Fischer2020">M. Dominik Fischer et al.: Safety and Vision Outcomes of Subretinal Gene Therapy Targeting Cone Photoreceptors in Achromatopsia: A Nonrandomized Controlled Trial. In: JAMA Ophthalmology. 30. April 2020, doi:10.1001/jamaophthalmol.2020.1032, PMID 32352493, PMC 7193523 (freier Volltext). Dazu:
- Nadja Podbregar: Erste Gentherapie gegen völlige Farbenblindheit: Genreparatur erweist sich in erster klinischer Studie als sicher und wirksam, auf: scinexx.de vom 7. Mai 2020.
Im Artikel steht irrtümlich Adenovirus statt korrekt Adeno-assoziiertes Virus (AAV). AAV sind keine Adenoviren, sondern treten i. d. R. nur zusammen mit ihnen auf (so wie ein Putzerfisch kein Hai ist).</ref>
Auch an der Ludwig-Maximilians-Universität München wird an der Verbesserung von Verfahren gearbeitet (2021), mit Hilfe von AAV angeborene Gendefekte zu behandeln, die zum langsamen Erblinden führen.<ref>Marina Pavlou, Christian Schön et al.: Novel AAV capsids for intravitreal gene therapy of photoreceptor disorders. In: EMBO Molecular Medicine, 22. Februar 2021; doi:10.15252/emmm.202013392. Dazu:
- Improved vectors for ocular gene therapy, auf: ScienceDaily vom 22. Februar 2021; Quelle: LMU München</ref>
An der Universität Tel Aviv wird an einem Verfahren gearbeitet (2022), mit Hilfe von AAV und der Genschere CRISPR B-Lymphozyten so zu ertüchtigen, dass sie Antikörper gegen den AIDS-Erreger HIV bilden. Sie sollen sich dann sogar an neue Varianten des HI-Virus selbst anpassen können.<ref>A Potential Cure for AIDS: Defeating HIV With a Single Injection. Auf: SciTechDaily vom 5. Juli 2022. Quelle: Tel-Aviv University.</ref>
Wie im Januar 2024 berichtet, war es am Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) erstmals gelungen, durch eine Gentherapie mit AAV bei einem elfjährigen Jungen eine durch ein defektes Otoferlin<ref name="OTOF"/>-Gen (OTOF) bedingte Taubheit ({{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Vorlage:lang:103: attempt to index field 'wikibase' (a nil value), SNHL) zu beheben.<ref name="CHOP2024"/> Im Juni 2024 wurde vom selben Team über die Heilung von vier weiteren Kindern berichtet.<ref name="Wang2024-06"/>
Einzelnachweise
<references> <ref name="OTOF"> NCBI: OTOF otoferlin [Homo sapiens (human)] Gene ID: 9381, Stand: 15.Januar 2024. </ref> <ref name="CHOP2024"> Jun Lv, Hui Wang, Xiaoting Cheng, Yuxin Chen, Daqi Wang, Longlong Zhang et al.: AAV1-hOTOF gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial. In: The Lancet, 24. Januar 2024; doi:10.1016/S0140-6736(23)02874-X (englisch). Dazu:
- Children’s Hospital of Philadelphia Performs First in U.S. Gene Therapy Procedure to Treat Genetic Hearing Loss. Auf: Children’s Hospital of Philadelphia (chop.edu) vom 23. Januar 2024 (englisch).
- Breakthrough: Deaf Boy Can Hear After First Gene Treatment in US. Auf: sciencealert vom 25. Januar 2025. Quelle: AFP.
- AK-OTOF-101 Study. Klinische Studie (Medpace).
- Gene therapy restores hearing in children with hereditary deafness. Auf: EurekAlert! vom 24. Januar 2024.
</ref> <ref name="Wang2024-06"> Hui Wang, Yuxin Chen, Jun Lv, Xiaoting Cheng, Qi Cao, Daqi Wang, Longlong Zhang, Yilai Shu et al.: Bilateral gene therapy in children with autosomal recessive deafness 9: single-arm trial results. In: Nature Medicine, 5. Juni 2024; doi:10.1038/s41591-024-03023-5 (englisch). </ref> </references>