Notice: Unexpected clearActionName after getActionName already called in /var/www/html/includes/context/RequestContext.php on line 338 5-Aminolävulinsäure – WikipediaZum Inhalt springen
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4,05 (25 °C, Carboxygruppe)<ref name="CRC97_5_88">W. M. Haynes (Hrsg.): CRC Handbook of Chemistry and Physics. 97. Auflage. (Internet-Version: 2016), CRC Press / Taylor and Francis, Boca Raton FL, Dissociation Constants of Organic Acids and Bases, S. 5-88.</ref>
8,90 (25 °C, Aminogruppe)<ref name="CRC97_5_88" />
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).
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5-Aminolävulinsäure (5-ALA) ist eine Aminosäure aus der Gruppe der Ketocarbonsäuren. Sie wird in der Medizin zur Diagnose und Behandlung von Tumoren und deren Vorläufern eingesetzt, in der Landwirtschaft findet sie als Dünger Verwendung.
Gewinnung und Darstellung
Außer durch chemische Verfahren kann 5-Aminolävulinsäure auch durch biotechnologische Verfahren mit Hilfe von Bakterien (Rhodobakterium, Propionibakterium, Methanobakterium, Methanosarcina und ähnlichen) hergestellt werden.<ref>Patent DE69829765T2: Mikroorganismen, welche 5-Aminolävulinat herstellen und Verfahren zur Herstellung von 5-Aminolävulinat unter Verwendung derselben. Angemeldet am 27. Mai 1998, veröffentlicht am 2. März 2006, Anmelder: Cosmo Oil Co Ltd, Cosmo Research Institute, Erfinder: Seiji Nishikawa et al.</ref>
Biologische Bedeutung
5-Aminolävulinsäure ist eine Vorstufe des Häm in der Porphyrinsynthese. Hierbei reagieren zwei Moleküle unter Abspaltung von Wasser zu Porphobilinogen:
Das entstehende Porphobilinogen wird dann vom Mitochondrium ins Zytosol transportiert. Hier wird über drei weitere Zwischenstufen aus vier Molekülen Porphobilinogen das für die photodynamische Therapie bedeutsame Protoporphyrin IX gebildet.
Pharmakologische Wirkung
5-ALA reichert sich in Tumorzellen und tumorartigen Zellen stärker an als in gesunden Zellen und wird dort zu Protoporphyrin IX umgesetzt.<ref name="hillegersberg">R Van Hillegersberg, JW Van den Berg, WJ Kort, OT Terpstra, JH. Wilson: Selective accumulation of endogenously produced porphyrins in a liver metastasis model in rats. In: Gastroenterology. 1992 Aug, 103(2), S. 647–651, PMID 1386052.</ref> Die daraus resultierende vermehrte Anreicherung des rot fluoreszierenden Moleküls Protoporphyrin IX in diesen Zellen wird in der Tumordiagnostik und der photodynamischen Therapie (PDT) genutzt. Zusätzlich zur vermehrten Anreicherung von 5-ALA in Tumorzellen ist die Synthese des Photosensibilisators Protoporphyrin IX aus 5-ALA im Vergleich zu gesunden Zellen begünstigt, da bestimmte Stoffwechselvorstufen des Protoporphyrin IX, Porphobilinogen und Uroporphyrinogen III, verstärkt gebildet werden.<ref name="kondo">M Kondo, N Hirota, T Takaoka, M. Kajiwara: Heme-biosynthetic enzyme activities and porphyrin accumulation in normal liver and hepatoma cell lines of rat. In: Cell Biol Toxicol., 1993 Jan-Mar, 9(1), S. 95–105, PMID 8390914.</ref><ref name="leibovici">L Leibovici, N Schoenfeld, HA Yehoshua, R Mamet, E Rakowsky, A Shindel, A. Atsmon: Activity of porphobilinogen deaminase in peripheral blood mononuclear cells of patients with metastatic cancer. In: Cancer. 1988 Dec 1, 62(11), S. 2297–2300, PMID 3179945.</ref><ref name="schoenfeld">N Schoenfeld, O Epstein, M Lahav, R Mamet, M Shaklai, A. Atsmon: The heme biosynthetic pathway in lymphocytes of patients with malignant lymphoproliferative disorders. In: Cancer Lett., 1988 Dec 1, 43(1-2), S. 43–48, PMID 3203329.</ref> Dahingegen ist der Abbau von Protoporphyrin IX zu Häm durch eine geringere Aktivität der Ferrochelatase in Tumorzellen gegenüber gesunden Zellen vermindert.<ref name="hillegersberg" /><ref name="el-Sharabasy">MM el-Sharabasy, AM el-Waseef, MM Hafez, SA. Salim: Porphyrin metabolism in some malignant diseases. In: Br J Cancer. 1992 Mar, 65(3), S. 409–412, PMID 1558795.</ref><ref name="peng">Q Peng, K Berg, J Moan, M Kongshaug, JM. Nesland: 5-Aminolevulinic acid-based photodynamic therapy: principles and experimental research. In: Photochem Photobiol., 1997 Feb, 65(2), S. 235–251, PMID 9066303.</ref> Durch die externe Zugabe von 5-ALA als Arzneimittel wird zusätzlich die Endprodukthemmung von Häm auf die 5-ALA-Synthase der Zelle umgangen.<ref name="peng" /><ref name="maccormack">MA. MacCormack: Photodynamic therapy in dermatology: an update on applications and outcomes. In: Semin Cutan Med Surg. 2008 Mar, 27(1), S. 52–62, PMID 18486025.</ref> Protoporphyrin IX wird in verschiedenen Zelltypen effizienter aus 5-ALA synthetisiert als aus ihrem Methylester (MAOP).<ref name="washbrook">R Washbrook, H Fukuda, A Battle, P. Riley: Stimulation of tetrapyrrole synthesis in mammalian epithelial cells in culture by exposure to aminolaevulinic acid. In: Br J Cancer. 1997, 75(3), S. 381–387, PMID 9020483.</ref><ref name="uehlinger">P Uehlinger, M Zellweger, G Wagnières, L Juillerat-Jeanneret H, van den Bergh, N. Lange: 5-Aminolevulinic acid and its derivatives: physical chemical properties and protoporphyrin IX formation in cultured cells. In: J Photochem Photobiol B., 2000 Jan, 54(1), S. 72–80, PMID 10739146.</ref><ref name="gaullier">JM Gaullier, K Berg, Q Peng, H Anholt, PK Selbo, LW Ma, J. Moan: Use of 5-aminolevulinic acid esters to improve photodynamic therapy on cells in culture. In: Cancer Res., 1997 Apr 15, 57(8), S. 1481–1486, PMID 9108449.</ref><ref name="tunstall">RG Tunstall, AA Barnett, J Schofield, J Griffiths, DI Vernon, SB Brown, DJ. Roberts: Porphyrin accumulation induced by 5-aminolaevulinic acid esters in tumour cells growing in vitro and in vivo. In: Br J Cancer., 2002 Jul 15, 87(2), S. 246–250, PMID 12107850.</ref><ref name="rodriguez">L Rodriguez, A Battle, G Di Venosa, AJ MacRobert, S Battah, H Daniel, A. Casas: Study of the mechanisms of uptake of 5-aminolevulinic acid derivatives by PEPT1 and PEPT2 transporters as a tool to improve photodynamic therapy of tumours. In: Int J Biochem Cell Biol. 2006, 38(9), S. 1530–1539, PMID 16632403.</ref><ref name="lee">JB Lee, JY Choi, JS Chun, SJ Yun, SC Lee, J Oh, HR. Park: Relationship of protoporphyrin IX synthesis to photodynamic effects by 5-aminolaevulinic acid and its esters on various cell lines derived from the skin. In: Br J Dermatol., 2008 Jul, 159(1), S. 61–67, PMID 18489589.</ref><ref name="schulten">R Schulten, B Novak, B Schmitz, H. Lübbert: Comparison of the uptake of 5-aminolevulinic acid and its methyl ester in keratinocytes and skin. In: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol., 2012 Oct, 385(10), S. 969–979, PMID 22801976.</ref> In einer Untersuchung an Hautzellen wurde nachgewiesen, dass sich Protoporphyrin IX aus 5-ALA nach einer für die photodynamische Therapie relevanten Einwirkzeit viermal stärker in Hauttumorzellen gegenüber gesunden Zellen anreicherte.<ref name="schulten" /> Dabei war die Anreicherung aus 5-ALA in den Tumorzellen fast doppelt so hoch wie diejenige aus MAOP, in gesunden Zellen aber für beide Wirkstoffe gleich niedrig.<ref name="schulten" /> Die stärkere Anreicherung von Protoporphyrin IX in Tumorzellen wird in der photodynamischen Therapie genutzt, um diese selektiv abzutöten. Durch Belichtung mit geeigneten Lichtquellen nimmt Protoporphyrin IX Lichtenergie auf und überträgt sie auf Sauerstoff, der zum sehr reaktiven, toxischen Singulett-Sauerstoff wird. Dadurch wird das Tumorgewebe, in dem das Protoporphyrin IX bevorzugt gebildet wurde, spezifisch zerstört, wohingegen gesunde Zellen weitgehend verschont bleiben.
Verwendung
5-Aminolävulinsäure ist als Gel Ameluz<ref name="ameluz">Ameluz 78 mg/g Gel, Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Stand März 2013.</ref> und als Arzneimittelpflaster Alacare<ref name="alacare">Fachinformation Alacare 8 mg wirkstoffhaltiges Pflaster, Stand Februar 2011.</ref> zur Behandlung aktinischer Keratosen mittels photodynamischer Therapie (PDT) und als Gliolan<ref name="gliolan">Fachinformation Gliolan 30 mg/ml (PDF; 354 kB) Stand Juli 2012.</ref> zur Fotodiagnostik (FD) zugelassen.
Medizinisch
Hirntumoren
5-ALA reichert sich in gesundem Hirngewebe und in Krebszellen an. In Krebszellen, insbesondere in höhergradigen Gliomen (Glioblastom, Astrozytom und Oligodendrogliom) führt sie aufgrund von Unterschieden im Metabolismus (u. a. tiefer Expression der Ferrochelatase) zur Akkumulation von Protoporphyrin IX. Dieses ist fluoreszierend und erlaubt intraoperativ eine bessere Abgrenzung des Tumors gegenüber dem angrenzenden Hirngewebe, wodurch ein höherer Resektionsgrad erreicht werden kann, was die Prognose verbessert.<ref name="lancet">Fluorescence-guided surgery with 5-aminolevulinic acid for resection of malignant glioma: a randomised controlled multicentre phase III trial. In: Lancet Oncol. 2006, 7, S. 392–401.</ref> Dazu wird 5-ALA circa 2 bis 4 Stunden vor der Operation eingenommen.<ref name="gliolan" /> Wegen möglicher Hautschäden durch Photosensitivität sollen die Patienten für 24 Stunden keinen starken Lichtquellen (z. B. OP-Beleuchtung, direktes Sonnenlicht oder helle, intensive Innenbeleuchtung) ausgesetzt werden.<ref>Fachinformation Gliolan 30 mg/ml Stand 02/2014 www.fachinfo.de abgerufen am 9. Oktober 2017.</ref>
Hauttumoren
Äußerlich ist 5-ALA im Rahmen der photodynamischen Behandlung der leichten bis mittelschweren aktinischen Keratose, einer häufigen, durch intensive Einwirkung von UV-Strahlung verursachten Präkanzerose angezeigt.<ref name="ameluz" /><ref name="alacare" /> Die photodynamische Therapie stellt die erfolgreichste verfügbare Behandlung der aktinischen Keratose dar und ist darum in den dermatologischen Leitlinien als erste Therapiewahl empfohlen.<ref name="braathen">LR Braathen, RM Szeimies, N Basset-Seguin, R Bissonnette, P Foley, D Pariser, R Roelandts, AM Wennberg, CA. Morton: Guidelines on the use of photodynamic therapy for nonmelanoma skin cancer: an international consensus. International Society for Photodynamic Therapy in Dermatology, 2005. In: J Am Acad Dermatol 2007, 56, S. 125–143, PMID 17190630.</ref><ref name="morton">CA. Morton, RM Szeimies, A Sidoroff, LR. Braathen: European guidelines for topical photodynamic therapy part 1: treatment delivery and current indications - actinic keratoses, Bowen’s disease, basal cell carcinoma. In: J Eur Acad Dermatol Venereol., 2013 May, 27(5), S. 536–544, PMID 23181594.</ref> Zur Behandlung der aktinischen Keratose ist 5-ALA als Arzneipflaster oder als Gel zugelassen.<ref name="ameluz" /><ref name="alacare" /> Durch die im Gel enthaltene Nanoemulsion wird die geringe Stabilität und Hautpenetration von 5-ALA gegenüber herkömmlichen Emulsionen erheblich verbessert.<ref name="maisch">T Maisch, F Santarelli, S Schreml, P Babilas, RM. Szeimies: Fluorescence induction of protoporphyrin IX by a new 5-aminolevulinic acid nanoemulsion used for photodynamic therapy in a full-thickness ex vivo skin model. In: Experimental Dermatology, 2010, 19, S. e302-e305, PMID 19845760.</ref> Das Arzneimittel wird auf die Hautveränderungen aufgebracht und der so behandelte Bereich nach 3 bis 4 Stunden Einwirkzeit für 10 bis 20 Minuten mit einer kalten Rotlichtquelle beleuchtet.<ref name="ameluz" /><ref name="alacare" />
Bei den meisten Patienten (bis 80 %) treten als Nebenwirkungen der photodynamischen Therapie mit 5-ALA lokale Hautreizungen in Form von Erythemen und Ödemen sowie Schmerzen während und kurz nach der Behandlung auf.<ref name="dirschka">T Dirschka, P Radny R, Dominicus, H Mensing, H Brüning, L Jenne, L Karl, M Sebastian, C Oster-Schmidt, W Klövekorn, U Reinhold, M Tanner, D Gröne, M Deichmann, M Simon, F Hübinger, G Hofbauer, G Krähn-Senftleben, F Borrosch, K Reich, C Berking, P Wolf, P Lehmann, M Moers-Carpi, H Hönigsmann, K Wernicke-Panten, S Hahn, G Pabst, D Voss, M Foguet, B Schmitz, H Lübbert RM, Szeimies: Photodynamic therapy with BF-200 ALA for the treatment of actinic keratosis: results of a multicentre, randomized, observer-blind phase III study in comparison with a registered methyl-5-aminolaevulinate cream and placebo. AK-CT002 Study Group, AK-CT003 Study Group. In: Br J Dermatol., 2012 Apr, 168(4), S. 825–836, PMID 21910711.</ref><ref name="szeimies">RM Szeimies, P Radny, M Sebastian, F Borrosch, T Dirschka, G Krähn-Senftleben, K Reich, G Pabst, D Voss, M Foguet, R Gahlmann, H Lübbert, U. Reinhold: Photodynamic therapy with BF-200 ALA for the treatment of actinic keratosis: results of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study. In: Br J Dermatol., 2010 Aug, 163(2), S. 386–394, PMID 20518784.</ref><ref name="hauschild">A Hauschild, E Stockfleth, G Popp, F Borrosch, H Brüning, R Dominicus, H Mensing, U Reinhold, K Reich, AC Moor, M Stocker, C Ortland, M Brunnert, RM. Szeimies: Optimization of photodynamic therapy with a novel self-adhesive 5-aminolaevulinic acid patch: results of two randomized controlled phase III studies. In: Br J Dermatol., 2009 May, 160(5), S. 1066–1074, PMID 19222455.</ref> In den Tagen nach der Behandlung entsteht zumeist eine kurzfristige sterile und damit unbedenkliche Entzündung der behandelten Haut, die wahrscheinlich wesentlich zum Behandlungserfolg beiträgt.<ref name="dragieva">G Dragieva, BM Prinz, J Hafner, R Dummer, G Burg, U Binswanger, W. Kempf: A randomized controlled clinical trial of topical photodynamic therapy with methyl aminolaevulinate in the treatment of actinic keratoses in transplant recipients. In: Br J Dermatol., 2004 Jul, 151(1), S. 196–200, PMID 15270891.</ref><ref name="oseroff">AR Oseroff, S Shieh, NP Frawley, R Cheney, LE Blumenson, EK Pivnick, DA. Bellnier: Treatment of diffuse basal cell carcinomas and basaloid follicular hamartomas in nevoid basal cell carcinoma syndrome by wide-area 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy. In: Arch Dermatol., 2005 Jan, 141(1), S. 60–67, PMID 15655143.</ref> Währenddessen durchläuft die Haut Regenerationsprozesse und eine vermehrte Bildung von Kollagen, die für das gute kosmetische Ergebnis der Therapie mitverantwortlich sind.<ref name="karrer">S Karrer, E Kohl, K Feise, D Hiepe-Wegener, S Lischner, W Philipp-Dormston, M Podda, W Prager, T Walker, RM. Szeimies: Photodynamic therapy for skin rejuvenation: review and summary of the literature – results of a consensus conference of an expert group for aesthetic photodynamic therapy. In: J Dtsch Dermatol Ges., 2013 Feb, 11(2), S. 137–148, PMID 23190505.</ref> Die PDT hinterlässt keine Narben. Im direkten Vergleich wurde ein signifikant höherer Heilungserfolg für die photodynamische Therapie mit 5-ALA gegenüber derjenigen mit MAOP dokumentiert, bei gleicher Häufigkeit und Intensität der durch die Behandlung verursachten Nebenwirkungen wie Rötung und Schmerzen.<ref name="dirschka" /> Nach einem Beobachtungszeitraum von 12 Monaten zeigte sich eine geringere Rückfallrate für Patienten, die PDT mit 5-ALA erhalten hatten gegenüber Patienten, die mit MAOP behandelt wurden.<ref name="dirschka_t">T Dirschka, P Radny, R Dominicus, H Mensing, H Brüning, L Jenne, L Karl, M Sebastian, C Oster-Schmidt, W Klövekorn, U Reinhold, M Tanner, D Gröne, M Deichmann, M Simon, F Hübinger, G Hofbauer, G Krähn-Senftleben, F Borrosch, K Reich, C Berking, P Wolf, P Lehmann, M Moers-Carpi, H Hönigsmann, K Wernicke-Panten, S Hahn, G Pabst, D Voss, M Foguet, B Schmitz, H Lübbert RM, Szeimies: Long-term (6 and 12 months) follow-up of two prospective, randomized, controlled phase III trials of photodynamic therapy with BF-200 ALA and methyl aminolaevulinate for the treatment of actinic keratosis. AK-CT002 Study Group, AK-CT003 Study Group. In: Br J Dermatol., 2013 Apr, 168(4), S. 825–836, PMID 23252768.</ref>
Bei einer akuten Bleivergiftung gilt ein erhöhter Spiegel der 5-Aminolävulinsäure im Urin als empfindliches Nachweisverfahren.<ref name="koolman">Jan Koolman, Klaus-Heinrich Röhm: Taschenatlas der Biochemie. 3. Auflage. Georg Thieme Verlag, 2003, ISBN 978-3-13-759403-1, S. 192.</ref><ref name="braun">Rainer Braun: Spezielle Toxikologie für Chemiker: eine Auswahl toxischer Substanzen. Vieweg+Teubner Verlag, 1999, ISBN 978-3-519-03538-1, S. 38.</ref>
5-ALA wurde traditionell häufig in Rezepturen eingesetzt. Dies ist nach neuerer Rechtslage jedoch rechtlich bedenklich und zieht mögliche Haftungsrisiken für Arzt und Apotheker nach sich. Es stehen zugelassene Fertigarzneimittel mit 5-ALA mit verbesserter Stabilität und wissenschaftlich geprüfter hoher Wirksamkeit zur Verfügung. Im Neuen Rezeptur-Formularium (NRF) der Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände (ABDA) ist aufgrund der hohen Instabilität von 5-ALA in herkömmlichen Rezepturgrundlagen keine Monografie zur Herstellung von ALA-Rezepturen hinterlegt. Gemäß einer Resolution des Ministerrats der Europäischen Union vom 19. Januar 2011 muss das äquivalente, zugelassene Fertigarzneimittel an Stelle einer Rezeptur verwendet werden, wenn kein klinisch oder wissenschaftlich begründbarer Zusatznutzen der Rezeptur vorliegt. Daher wird vor dem Einsatz von ALA-Rezepturen zunehmend gewarnt.<ref name="resolution">Resolution CM/ResAP(2011)1 on quality and safety assurance requirements for medicinal products prepared in pharmacies for the special needs of patients. Council of Ministers of the European Union, 19. Januar 2011.</ref>
Daniela Steinat: Bewertung der Photodynamischen Diagnostik mit 5-Aminolävulinsäure beim Basalzellkarzinom durch 3-D-Histologie.urn:nbn:de:bsz:21-opus-15597
