Quetiapin

Strukturformel
Datei:Quetiapine.svg
Allgemeines
Freiname	Quetiapin
Andere Namen	Seroquel IUPAC: 2-{2-[4-(Dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl)-piperazin-1-yl]ethoxy}ethanol Latein: Quetiapinum
Summenformel	C21H25N3O2S (Quetiapin) (C21H25N3O2S)2·C4H4O4 (Quetiapin·Hemifumarat)
Kurzbeschreibung	weißes, kristallines Pulver<ref name="cl21">Daten von Quetiapinhemifumarat bei Chemicalland21.com.</ref>
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer Vorlage:CASRN (Quetiapin) Vorlage:CASRN (Quetiapin-Hemifumarat) Vorlage:CASRN (Quetiapin-Hydrochlorid) EG-Nummer (Listennummer) 601-143-7 ECHA-InfoCard 100.131.193 PubChem 5002 ChemSpider 4827 DrugBank DB01224 Wikidata [[:d:|]]
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N05AH04
Wirkstoffklasse	Atypisches Neuroleptikum
Wirkmechanismus	D2-Rezeptor-Antagonist 5-HT1A-Rezeptor-Partialagonist 5-HT2A-Rezeptor-Antagonist 5-HT2C-Rezeptor-Antagonist H1-Rezeptorantagonist Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (NAT) (Norquetiapin)
Eigenschaften
Molare Masse	383,51 g·mol−1 (Quetiapin) 883,09 g·mol−1 (Quetiapin·Hemifumarat)
Schmelzpunkt	172–173 °C (Quetiapin·Hemifumarat)<ref>The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage. 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 1382.</ref> 218–219 °C (Hydrochlorid)<ref>Eintrag zu Quetiapin. In: Römpp Online. Georg Thieme VerlagVorlage:Abrufdatum</ref>
pKS-Wert	6,83 in Phosphatpuffer bei 22 °C (Quetiapin·Hemifumarat)<ref name="ABDA">ABDA Stoffdatenbank für Quetiapin hemifumarat.</ref>
Löslichkeit	Sehr schwer löslich in Diethylether (Quetiapin)<ref name="PSU">PSU Knowledge Bank kb.psu.ac.th (PDF; 447 kB).</ref> schwer löslich in Wasser (Quetiapin)<ref name="PSU" /> löslich in 0,1 N Salzsäure (Quetiapin·Hemifumarat)<ref name="ABDA" />
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung<ref name="Sigma">Datenblatt Vorlage:Linktext-Check bei Sigma-AldrichVorlage:Abrufdatum (PDF).</ref> Hemifumarat Datei:GHS-pictogram-exclam.svg Datei:GHS-pictogram-pollu.svg Achtung H- und P-Sätze H: 302​‐​400 P: 273​‐​301+312+330<ref name="Sigma" />
Toxikologische Daten	70 mg·kg−1 (LDLo, Mensch, oral, Hemifumarat)<ref name="Sigma" />
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Quetiapin ist ein atypisches Antipsychotikum, das zur Behandlung von Schizophrenie sowie von manischen und depressiven Episoden, die u. a. bei einer bipolaren Störung auftreten, eingesetzt wird. Daneben dient es ergänzend als Stimmungsstabilisierer. Teilweise wird es auch als Schlafmittel off label verschrieben.

Das den Wirkstoff Quetiapin enthaltende Präparat Seroquel gehört mit über 150 Millionen Dollar Umsatz zu den Blockbustern unter den Medikamenten.<ref>Vorlage:Cite book/Name: [ Quetiapine Fumarate Market Size and Growth Statistics: Competitive Strategy Analysis, Restraining Factors, Market Concentration Rate, Development Status and Growth | 2023-2027.] In: MarketWatch. , archiviert vom Vorlage:IconExternal (nicht mehr online verfügbar) am Vorlage:Cite book/URL; abgerufen am 1. Februar 2023 (). Vorlage:Cite book/URLVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung2Vorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung</ref>

Chemische Eigenschaften

Quetiapin ist eine weiße, kristalline, wenig wasserlösliche Substanz. Das Dibenzothiazepin-Derivat ist strukturell Clozapin, Olanzapin und Zotepin ähnlich. Pharmazeutisch verwendet wird das wesentlich besser wasserlösliche Salz der Fumarsäure, das Fumarat.<ref name="cl21" />

Pharmakologie

Quetiapin beeinflusst biochemische Signalprozesse im Nervensystem.

Wirkungsweise

Quetiapin blockiert als Antagonist mehrere Rezeptoren, die mit seiner atypischen, antipsychotischen Wirksamkeit in Verbindung gebracht werden, insbesondere Serotonin-5-HT₂-Rezeptoren und Dopamin-D₂-Rezeptoren.<ref>Hasso Scholz, Ulrich Schwabe (Hrsg.): Taschenbuch der Arzneibehandlung: angewandte Pharmakologie. 13., überarb. und aktualisierte Auflage. Springer, Berlin / Heidelberg 2005, ISBN 3-540-20821-6, S. 804. </ref> Durch die Blockade der ersteren wird Dopamin in erhöhter Menge freigesetzt. Die Blockade der Dopamin-D₂-Rezeptoren verhindert wiederum deren hemmenden Effekt auf die Nervenzellen.

Im Gegensatz zu Quetiapin hemmt der Agonist Serotonin an 5-HT_2A-Rezeptoren die Dopaminfreisetzung. Negative affektive und kognitive Symptome der Schizophrenie gelten als Hinweis auf einen Dopaminmangel im präfrontalen Kortex. Gleichzeitig soll Serotonin am 5-HT_2A-Rezeptor im dorsolateralen präfrontalen Kortex mitverantwortlich für Depressionen und Ängste sein.

Durch den 5-HT_2A-Rezeptor-Antagonismus von Quetiapin wird also Dopamin freigesetzt; im präfrontalen Kortex befinden sich vergleichsweise wenige D₂-Rezeptoren und viele D₁-Rezeptoren, welche dadurch angeregt werden. Im limbischen System hingegen soll die Serotonin-_2A-Regulation bei der Dopaminfreisetzung nur eine untergeordnete Rolle spielen, so dass in dieser Gehirnregion nur eine geringfügig erhöhte D₂-Rezeptorbesetzung durch freigesetztes Dopamin vorliegt, welche jedoch durch den D₂-antagonistischen Effekt von Quetiapin kompensiert wird.

Die Blockade der D₂-Rezeptoren in nigrostriatalen Strukturen ist so genanntes („lockere Bindung“), ähnlich dem Clozapin, d. h., der Komplex Antipsychotikum-D₂^low (niedrigaffiner Dopamin-2-Rezeptor) wird leicht durch den physiologischen Liganden (Dopamin) gelöst, wodurch für Quetiapin (wie auch Clozapin) ein sehr niedriges EPMS-induzierendes Potenzial postuliert wird; Quetiapin scheint nach Clozapin das zweitniedrigste EPMS-Potenzial von allen Atypika zu haben.<ref>H. J. Möller: Das Quetiapin-Dossier. Schattauer, 2005, ISBN 3-7945-2398-9.</ref> Außerdem hat Quetiapin eine σ-Rezeptor-antagonistische Wirkung, deren Bedeutung jedoch noch nicht geklärt ist.

Der aktive Metabolit Norquetiapin (N-Desalkylquetiapin) hemmt durch eine Bindung am Noradrenalintransporter (NAT) die Wiederaufnahme von Noradrenalin,<ref>GFI-online: Antidepressives Quetiapin. (Memento vom 24. September 2015 im Internet Archive) Neuro-Depesche, Ausgabe 10/2008.</ref> er zeigt ferner schwache partialagonistische Effekte an 5-HT_1A-Rezeptoren und antagonistische Effekte an 5-HT_2C-Rezeptoren. Die agonistischen Effekte an 5-HT_1A-Rezeptoren gelten als ein Grund für die verbesserten kognitiven und affektiven Fähigkeiten, da sie zur Dopaminfreisetzung im präfrontalen Kortex beitragen.

Da durch Quetiapin Histamin-H₁-Rezeptoren bereits in niedriger Dosierung blockiert werden, können vorübergehende Somnolenz tagsüber und eine Besserung des gestörten Tag-Nacht-Rhythmus auftreten.

Abbau

Quetiapin wird in der Leber überwiegend über das Cytochrom-P-450 3A4 (CYP3A4), das hauptsächlich für den Stoffwechsel von Quetiapin verantwortlich ist, abgebaut.<ref name="fachinfo" /><ref name="lemmer">Björn Lemmer, Kay Brune (Hrsg.): Pharmakotherapie, klinische Pharmakologie. 14., überarb. und aktualisierte Auflage. Springer, Heidelberg 2010, ISBN 978-3-642-10540-1, S. 83, 89 f. </ref> Dabei entsteht der aktive Metabolit N-Desalkylquetiapin (Norquetiapin),<ref>Datenblatt. (Memento vom 6. Februar 2013 im Internet Archive; PDF; 137 kB) Medsafe (New Zealand Medicines and Medical Devices Safety Authority).</ref><ref>Niels H. Jensen, Ramona M. Rodriguiz, Marc G. Caron, William C. Wetsel, Richard B. Rothman, Bryan L. Roth: N-Desalkylquetiapine, a Potent Norepinephrine Reuptake Inhibitor and Partial 5-HT1A Agonist, as a Putative Mediator of Quetiapine’s Antidepressant Activity. In: Neuropsychopharmacology. Band 33, Nr. 10, Dezember 2007, S. 2303–2312, doi:10.1038/sj.npp.1301646, PMID 18059438. </ref> der eine Halbwertszeit von etwa zwölf Stunden besitzt. N-Desalkylquetiapin hat eine mäßige bis hohe Affinität zu mehreren Muskarin-Rezeptor-Subtypen.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin war nach gleichzeitiger Gabe der Antidepressiva Imipramin (das als CYP2D6-Hemmer bekannt ist) oder Fluoxetin (das als CYP3A4- und CYP2D6-Hemmer bekannt ist) nicht signifikant verändert. Gleiches gilt für die Gabe der Antipsychotika Risperidon oder Haloperidol mit Quetiapin. Hemmstoffe dieses Enzymsystems wie z. B. Ciprofloxacin, Erythromycin, Ketoconazol, Cimetidin und Grapefruitsaft können den Abbau von Quetiapin zum Teil deutlich verlangsamen.

Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Thioridazin hingegen führte zu einem Anstieg der Quetiapin-Clearance um ca. 70 %. Dies führt zu Nebenwirkungen, die auf anticholinergen Wirkungen beruhen. Quetiapin sollte daher bei Patienten, die Arzneimittel mit anticholinergen (muskarinischen) Wirkungen erhalten, mit Vorsicht angewendet werden.

Quetiapin selbst hat eine Halbwertszeit von rund sieben Stunden.<ref name="lemmer" /> Dies wird auch durch Daten einer PET-Untersuchung bestätigt, in der nachgewiesen wurde, dass Quetiapin an 5HT2- und D2-Rezeptoren bis zu zwölf Stunden bindet.<ref name="fachinfo">Fachinfo-Service Beipackzettel für Seroquel (PDF).</ref>

Nebenwirkungen

Häufigste Nebenwirkungen sind Benommenheit, Schwindel, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen und Gewichtszunahme insbesondere in der ersten Behandlungswoche. Auch durch orthostatische Dysregulation<ref name="lemmer" /> bedingte Flüssigkeitsansammlungen im Gewebe (Ödem), erhöhter Puls, Blutdruckabfall (Hypotonie) vor allem beim Aufstehen und Stehen, Verdauungsstörungen und Verstopfung (Obstipation), Mundtrockenheit (Xerostomie) sowie eine reversible Verringerung der Anzahl weißer Blutkörperchen (Leukopenie) und eine veränderte Leberfunktion (Leberenzymanstieg ALT, AST) wurden häufig beobachtet. Gelegentlich tritt unter Quetiapin ein Restless-Legs-Syndrom auf. Selten tritt ein malignes neuroleptisches Syndrom, sehr selten eine Leberentzündung oder schwerwiegende Hauterkrankungen mit Fieber und Blasenbildung an den Schleimhäuten (Stevens-Johnson-Syndrom) auf. Teilweise wird auch eine Verlängerung des QTc-Intervalls und bedingt dadurch ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Rhythmusstörungen beobachtet.<ref name="lemmer" /><ref>Otto Benkert, Hanns Hippius: Kompendium der psychiatrischen Pharmakotherapie. 14. Auflage. Elsevier, München 2023, ISBN 978-3-662-67684-4, S. 464. </ref>

Wenn die Medikation verringert, gewechselt oder abgesetzt wird, kann ein Rebound-Phänomen entstehen. Quetiapin gehört zu den Antipsychotika, die schnell von den Dopamin 2-Rezeptoren ausgeschieden oder schnell dissoziiert werden, und ist dafür bekannt, dass ein größeres Risiko eines Rebounds besteht.<ref>Howard C. Margolese, Guy Chouinard, Linda Beauclair, Marie-Claire Bélanger: Therapeutic Tolerance and Rebound Psychosis During Quetiapine Maintenance Monotherapy in Patients With Schizophrenia and Schizoaffective Disorder. In: Journal of Clinical Psychopharmacology. Band 22, Nr. 4, August 2002, S. 347 (lww.com [abgerufen am 18. Februar 2024]). </ref><ref>Katherine Monahan, Jaimie Cuzens-Sutton, Dan Siskind, Steve Kisely: Quetiapine withdrawal: A systematic review. In: The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry. Band 55, Nr. 8, August 2021, S. 772–783, doi:10.1177/0004867420965693, PMID 33059460. </ref>

Aufgrund der verfügbaren Daten zum Serotoninsyndrom aus zehn Spontanberichten (alle nach Erhöhung der Quetiapin-Dosis oder zusätzlicher Gabe von Quetiapin zu anderen Antidepressiva oder Antipsychotika), darunter fünf Fälle mit einem engen zeitlichen Zusammenhang und acht Fälle eines Rückgangs von Nebenwirkungen nach Absetzen des Arzneimittels (positive de-challenge), und aufgrund eines plausiblen Wirkmechanismus kommt der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz zu dem Schluss, dass ein Serotoninsyndrom aufgrund einer Arzneimittelwechselwirkung mit serotonergen Arzneimitteln eine plausible Möglichkeit darstellt.<ref>Position of the Co-ordination Group for Mutual Anlage 2 Recognition and Decentralised Procedures for human use on Periodic Safety Update Reports for. (PDF) In: bfarm.de. Abgerufen am 5. September 2024. </ref>

Anwendung

Zur Vorbeugung gegen Rückfälle bei einer bipolaren Erkrankung (Phasenprophylaxe) kann Quetiapin laut Hersteller eingesetzt werden.<ref>Fachinformation Seroquel 25 mg/100 mg/200 mg/300 mg Filmtabletten (AstraZeneca GmbH). Stand Januar 2010.</ref> Diese Anwendung wird von der deutschen S3-Leitlinie für bipolare Störungen in Monotherapie nur für Patienten empfohlen, bei denen Quetiapin in einer depressiven oder manischen Episode wirksam war und vertragen wurde.<ref name="S3">DGBS e. V. und DGPPN e. V.: S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie Bipolarer Störungen. Langversion 1. März 2019 (S3 Leitlinie (Langversion) v2.1 (PDF); 8,1 MB), S. 277; 321.</ref> Quetiapin wird in dieser Indikation darüber hinaus in Kombinationstherapie mit anderen Phasenprophylaktika empfohlen, z. B. Lithium und Valproinsäure, wenn die Therapie mit einem Medikament in Monotherapie nicht erfolgreich war.<ref name="S3" />

Die Wirkung gegen depressive Phasen der bipolaren Störung wurde in einer amerikanischen Studie belegt.<ref>M. E. Thase u. a.: . In: J. Clin. Psychopharmacol., 2006, Band 26, S. 600–609. PMID 17110817.</ref> Die Zulassung für Quetiapin – als bislang einzigem Atypikum – wurde 2006 durch die FDA auf die Monotherapie solcher depressiven Phasen erweitert.<ref>Pressemitteilung, 20. Oktober 2006. (Memento vom 2. Januar 2010 im Internet Archive) AstraZeneca.</ref> Im deutschen Sprachraum ist Quetiapin in dieser Indikation im November 2008 zugelassen worden.<ref>Pressemitteilung. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), journalmed.de</ref>

Auch bei unipolaren Depressionen bzw. Major Depression wird Quetiapin in retardierter Form seit einiger Zeit als Zusatztherapie bei Patienten, bei denen eine Monotherapie mit einem Antidepressivum nicht oder nur unzureichend wirkt, eingesetzt. Dies wurde im Oktober 2010 durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte anerkannt und ist somit kein Off-Label-Use mehr, sondern offiziell zugelassen.<ref>Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschagften (AWMF). Nationale VersorgungLeitlinie Unipolare Depression – Langfassung Version 3.2.2022, S. 133. [cited: 2025-08-10] doi:10.6101/AZQ/000505 awmf.org</ref>

Studienergebnisse lassen vermuten, dass Quetiapin bei schweren Formen der posttraumatischen Belastungsstörung genutzt werden kann.<ref>Ahearn u. a.: . In: Int Clin Psychopharmacol., Januar 2006, Band 21, Nr. 1, S. 29–33. PMID 16317314.</ref>

Neben den genannten Anwendungsgebieten (Indikationen) wird Quetiapin in der Schweiz in Kombination mit Antidepressiva auch zur Steigerung der Wirksamkeit (Augmentation) in der Behandlung von therapieresistenten Zwangserkrankungen verwendet.<ref>Medikamentöse Behandlung von Zwangsstörungen (Memento vom 31. März 2008 im Internet Archive).</ref>

Auch bei Schizophrenie sind Fälle bekannt, bei denen Quetiapin (Hypo-)Manien induziert hat.<ref></ref>

Eine Untersuchung der Quetiapin-Verordnungen in Norwegen im Zeitraum von 2004 bis 2017 ergab, dass nur 4 % der verordneten Tagesdosen mit einer zulassungsgemäßen Verwendung von Quetiapin vereinbar waren. Meist wurde deutlich geringer dosiert.<ref>P. Gjerden u. a.: The antipsychotic agent quetiapine is increasingly not used as such: dispensed prescriptions in Norway 2004–2015. In: European Journal of Clinical Pharmacology. Band 73, 2017, S. 1173–1179. </ref> Dies legt nahe, dass die Mehrzahl der Anwendungen von Quetiapin nicht fachgerecht bzw. außerhalb der Zulassung erfolgt. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) riet daher 2016 in einem Leitfaden für Ärzte zur Verordnung von Quetiapin-haltigen Arzneimitteln von einer nicht bestimmungsgemäßen Anwendung (Off-label-Use) von Quetiapin ab.<ref>Leitfaden für Ärzte zur Verordnung von Quetiapin-haltigen Arzneimitteln. (PDF) In: Blaue Hand Brief. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, 2016, abgerufen am 16. Februar 2020. </ref> Besonders bemängelt wurde die häufige Verordnung bei Schlaf-, Ess- und Persönlichkeitsstörungen sowie in der Behandlung von Substanzmissbrauch. Für diese Indikationen gäbe es keine Wirksamkeitsbelege und Hinweise auf eine ungünstige Nutzen-Risiko-Relation. Kritiker bemängeln, dass das Vertrauen in Wirkungen und Sicherheit von Quetiapin als Schlafmittel und anderen Off-Label-Anwendungen in erster Linie mündlich tradiert werde und möglicherweise auch aus einem unzulässigen Marketing in der Vergangenheit resultiere.<ref>Quetiapin ist kein Schlafmittel. In: W. D. Ludwig, J. Schuler (Hrsg.): Der Arzneimittelbrief. Band 54, 2020, S. 10. </ref><ref>H. Hahn, P. Thomas: Drug Giant AstraZeneca to Pay $520 Million to Settle Fraud Case. In: ABC News. 27. April 2010 (abcnews.go.com). </ref>

Synthese

Bei der chemischen Synthese wird zunächst aus dem Lactam mit Phosphoroxychlorid das 11-Chlordibenzothiazepin synthetisiert. Durch nucleophile Substitution wird anschließend die Seitenkette eingeführt.<ref>Patent US4879288: Novel dibenzothiazepine antipsychotic. Veröffentlicht am 7. November 1989, Erfinder: Edward J. Warawa, Bernard M. Migler.‌</ref>

Datei:Quetiapine syn.png

Synthese von Quetiapin

Handelsnamen

Monopräparate

• Unretardierte Formulierung: Seroquel (D, A, CH, EU), Sequase (CH), Quetialan (A) und verschiedene Generika
• Retardpräparate: Seroquel Prolong (D), Seroquel XR (A, CH), Quetialan XR (A) und verschiedene Generika

Siehe auch

• Liste von Antipsychotika

Weblinks

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Commons: Quetiapin – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

• Wirkungsweise von Quetiapin. infomed.ch
• Quetiapin. In: Erowid. (englisch)
• pharma-kritik, unabhängige non-profit Publikation. infomed.ch

Einzelnachweise

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