Verapamil

Strukturformel
Datei:(±)-Verapamil Structural Formula V.1.svg
1:1-Gemisch aus (S)-Form (oben) und (R)-Form (unten)
Allgemeines
Freiname	Verapamil
Andere Namen	(RS)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-isopropylpentannitril (IUPAC) (RS)-2-Isopropyl-2,8-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-6-azaoctannitril (±)-2-Isopropyl-2,8-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-6-azaoctannitril rac-2-Isopropyl-2,8-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-6-azaoctannitril DL-2-Isopropyl-2,8-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-6-azaoctannitril
Summenformel	C27H38N2O4 (Verapamil)
Kurzbeschreibung	hellgelbes, viskoses Öl<ref name="RÖMPP Online">Eintrag zu Verapamil. In: Römpp Online. Georg Thieme VerlagVorlage:Abrufdatum</ref>
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer Vorlage:CASRN (Verapamil) Vorlage:CASRN (Verapamil·Hydrochlorid) EG-Nummer 200-145-1 ECHA-InfoCard 100.000.133 PubChem 2520 ChemSpider 2425 DrugBank DB00661 Wikidata [[:d:|]]
Arzneistoffangaben
ATC-Code	C08DA01
Wirkstoffklasse	Calciumantagonisten
Eigenschaften
Molare Masse	454,60 g·mol−1(Verapamil)
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	138,5–140,5 °C (Verapamil·Hydrochlorid, Zersetzung)<ref name="MerckIndex">The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage. 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 1710.</ref>
Siedepunkt	243–246 °C (1,33 Pa)<ref name="RÖMPP Online" />
pKS-Wert	8,6 (Verapamil·Hydrochlorid)<ref name="MerckIndex" />
Löslichkeit	Verapamil: unlöslich in Wasser (4,47 mg·l−1 bei 25 °C), löslich in Benzol, Diethylether, sehr leicht löslich in niederen Alkoholen, Aceton und Chloroform<ref name="RÖMPP Online" />
Brechungsindex	1,5448 (25 °C)<ref name="CRC90_3_518">David R. Lide (Hrsg.): CRC Handbook of Chemistry and Physics. 90. Auflage. (Internet-Version: 2010), CRC Press / Taylor and Francis, Boca Raton FL, Physical Constants of Organic Compounds, S. 3-518.</ref>
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung<ref name="Sigma">Datenblatt Vorlage:Linktext-Check bei Sigma-AldrichVorlage:Abrufdatum (PDF).</ref> (±)-Verapamil-Hydrochlorid Datei:GHS-pictogram-skull.svg Gefahr H- und P-Sätze H: 301​‐​311​‐​331 P: 261​‐​280​‐​301+310​‐​311<ref name="Sigma" />
Toxikologische Daten	163 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral, Hydrochlorid)<ref name="RÖMPP Online" />
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). Brechungsindex: Na-D-Linie, 20 °C

Verapamil ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Calciumantagonisten oder Calciumkanalblocker, der gefäßerweiternd und im AV-Knoten des Herzens leitungsverzögernd wirkt. Verapamil gehört zur Klasse IV der Vaughan/Williams-Klassifikation der Antiarrhythmika und zählt zu den Phenylalkylaminen. Es wird eingesetzt zur Behandlung:

• der koronaren Herzkrankheit,
• von Störungen der Herzschlagfolge (Arrhythmie),
• des Bluthochdrucks,
• von Cluster-Kopfschmerz (Off-Label-Use)<ref name="DG">Clusterkopfschmerz und trigeminoautonome Kopfschmerzen. In: Hans-Christoph Diener (Hrsg.): Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. 4., überarb. Auflage. Herausgegeben von der Kommission „Leitlinien“ der Deutschen Gesellschaft für Neurologie. Georg Thieme Verlag, 2008, ISBN 978-3-13-132414-6, S. 567–572. Online-Version (PDF; 817 kB)</ref> und
• der hypertrophen Kardiomyopathie (Off-Label-Use).

Seit 1983 wird Verapamil in der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation geführt. Pharmazeutisch wird der Wirkstoff als Verapamilhydrochlorid eingesetzt.

Geschichte

Um 1960 begann die Firma Knoll AG mit der Forschung nach einer neuen Substanz, die die Herzkranzarterien weitstellt und so Durchblutung des Herzmuskels verbessert. Als Ausgangssubstanz verwendete sie dafür Papaverin, dessen Wirkung schon bekannt war. Daraus entwickelte Ferdinand Dengel eine Gruppe ähnlicher Verbindungen. Aus dieser wählte er final die Substanz D 365 aus, die heutzutage als Verapamil bekannt ist. In verschiedenen Untersuchungen belegten Hans Haas (1907–1996) und G. Härtfelder erstmals, dass Verapamil tatsächlich, wie gewünscht, die Herzkranzgefäße weitstellt. Darüber hinaus konnte eine Verlangsamung des Herzschlags festgestellt werden. Allerdings gab es zu dieser Zeit kein Wissen über den genauen Wirkmechanismus. Aufgrund der Senkung der Herzfrequenz vermutete man eine β-rezeptorblockierende Wirkung, ohne dass es einen klaren Beleg dafür gab, und in der Folge kam es zu heftigen Diskussionen über das therapeutische Wirkprinzip. In dieser Situation war aber das Mittel unter dem Handelsnamen Isoptin bereits auf den westdeutschen Markt gelangt, der wirtschaftliche Erfolg blieb jedoch angesichts der bestehenden Unklarheiten zunächst weitgehend aus. So beauftragten die Firmen Knoll und Hoechst noch im November desselben Jahres Albrecht Fleckenstein damit, die beiden Substanzen Verapamil und Prenylamin<ref group="S">Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Prenylamin: CAS-Nr.: Vorlage:CASRN, EG-Nr.: , ECHA-InfoCard: Vorlage:ECHA, GESTIS: , PubChem: 166921, ChemSpider: .html , DrugBank: , Wikidata: Q72439279.</ref> auf ihren spezifischen Wirkmechanismus hin zu untersuchen. 1964 entdeckte Fleckenstein, dass die Substanzen nach einem bis dato unbekannten Mechanismus den Einstrom von Calcium-Ionen in die Herzmuskelzellen hemmen, indem sie deren spezifische Kanäle blockieren. Dies war die Geburtsstunde der Calciumantagonisten, die man auch anschaulich Kalziumkanalblocker nennt. 1967 grenzte Fleckenstein die Substanzen Verapamil (Isoptin) und Gallopamil (Procorum) deutlich von den Betablockern ab und ordnete sie in die neue Substanzklasse ein, die 1969 offiziell zu ihrem Namen kam.<ref>Wolf-Dieter Müller-Jahncke, Christoph Friedrich, Ulrich Meyer: Arzneimittelgeschichte. 2., überarb. und erw. Auflage. Wiss. Verl.-Ges, Stuttgart 2005, ISBN 3-8047-2113-3, S. 172 f. </ref>

Anwendung

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit wird Verapamil bei chronisch stabiler Angina pectoris, bei instabiler Angina pectoris und insbesondere bei vasospastischer Angina pectoris (Prinzmetal-Angina) eingesetzt, bei Patienten nach einem Herzinfarkt nur, wenn keine Herzinsuffizienz besteht und Betablocker nicht indiziert sind.

Als Antiarrhythmikum zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen kann Verapamil vorbeugend gegen paroxysmale supraventrikuläre Tachykardien über mindestens zwei Minuten<ref>Reinhard Larsen: Anästhesie und Intensivmedizin in Herz-, Thorax- und Gefäßchirurgie. 5. Auflage. Springer, Berlin / Heidelberg / New York u. a. 1999, ISBN 3-540-65024-5, S. 64 f. (1. Auflage 1986)</ref> bei Erwachsenen zur Verlangsamung der Pulsfrequenz bei Vorhofflimmern und Vorhofflattern mit erhöhter Kammerfrequenz verordnet werden.

Darüber hinaus wird Verapamil als Prophylaxe bei Cluster-Kopfschmerz eingesetzt. Da eine vergleichbar hohe Dosierung für die Unterdrückung von Cluster-Kopfschmerz-Attacken erforderlich ist, wird eine regelmäßige EKG-Überprüfung empfohlen.<ref>vgl. Deutsche Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft</ref>

Seltener wird Verapamil ausschließlich zur Senkung des Blutdrucks bei arterieller Hypertonie verwendet.

Zur Behandlung der Induratio penis plastica (IPP) wird Verapamil in die Schwellkörper des Penis eingespritzt; eine Zulassung hierfür liegt nicht vor (Off-Label-Use). In kleineren Doppelblindstudien war der Effekt gering.<ref>Theodor Klotz, Michael J. Mathers, Frank Sommer: Induratio penis plastica – eine verschwiegene Erkrankung. In: Deutsches Ärzteblatt. 2. Februar 2007, S. A263-267, abgerufen am 19. Februar 2022. </ref> Eine Studie zeigte eine günstige Wirkung bezüglich der Schmerzsymptomatik, die sich nicht von der Vergleichsbehandlung mit extrakorporalen Stoßwellen unterschied, keine Verbesserung gab es bei IPP-Plaques und Deviation.<ref>Rouslan Medov: Verapamil-Injektionen vs. ESWT in der Behandlung der IPP. (uni-frankfurt.de [abgerufen am 19. Februar 2022]). </ref>

Gegenanzeigen und Warnhinweise

Verapamil darf nicht angewandt werden bei Schock, akutem Herzinfarkt mit Komplikationen wie Bradykardie, Hypotonie oder Linksherzinsuffizienz, ausgeprägten Erregungsleitungsstörungen wie SA- oder AV-Block II. und III. Grades, Sinusknotensyndrom, manifester Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern bzw. -flattern bei WPW-Syndrom, bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Verapamil sowie in den ersten sechs Monaten der Schwangerschaft. Die zusätzliche Einnahme von Betablockern (z. B. Bisoprolol) ist bei Einnahme von Verapamil kontraindiziert, da dies einen AV-Block verursachen kann.

Eine sorgfältige Überwachung ist bei AV-Block I. Grades, Hypotonie (systolisch < 90 mmHg), Bradykardie (Puls < 50 Schläge pro Minute), stark eingeschränkter Leberfunktion, Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syndrom und fortgeschrittener Duchenne-Muskeldystrophie erforderlich.

Im letzten Drittel der Schwangerschaft darf Verapamil nur unter strenger Abwägung von Nutzen und Risiko eingesetzt werden. Da es in die Muttermilch übergeht, sollte es auch in der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Grapefruitinhaltsstoffe können den Blutplasmaspiegel von Verapamil durch Hemmung des First-Pass-Effektes erhöhen, so dass vom Genuss dieser Früchte bei gleichzeitiger Verapamiltherapie abgeraten wird. Harntreibende Arzneimittel (Wassertabletten, Diuretika) verstärken den blutdrucksenkenden Effekt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (beispielsweise Simvastatin) in höheren Dosen ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse erhöht. Bei Rauchern wurden gegenüber Nichtrauchern um ca. 25 % reduzierte Verapamil-Blutplasmawerte festgestellt.<ref name="pmid11956673">U. Fuhr, H. Müller-Peltzer, R. Kern u. a.: Effects of grapefruit juice and smoking on verapamil concentrations in steady state. In: Eur. J. Clin. Pharmacol. Band 58, Nr. 1, April 2002, S. 45–53, doi:10.1007/s00228-002-0436-7, PMID 11956673. (Free full text)</ref>

Verapamil hat Wechselwirkungen mit vielen Medikamenten, weil es Cytochrom P450 3A4 und P-Glykoprotein hemmt. Es wird selbst über Cytochrom P450 3A4 abgebaut.

Stereoisomerie

Verapamil ist chiral, enthält also ein Stereozentrum. Es gibt somit zwei Enantiomere, die (R)-Form, Dexverapamil,<ref group="S">Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Dexverapamil: CAS-Nr.: Vorlage:CASRN, EG-Nr.: 253-878-4, ECHA-InfoCard: Vorlage:ECHA, GESTIS: , PubChem: 65808, ChemSpider: 59223, DrugBank: DB14063, Wikidata: Q27147324.</ref> und die (S)-Form.<ref group="S">Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu (S)-Verapamil: CAS-Nr.: Vorlage:CASRN, EG-Nr.: 253-133-3, ECHA-InfoCard: Vorlage:ECHA, GESTIS: , PubChem: 92305, ChemSpider: 83336, DrugBank: , Wikidata: Q27147328.</ref> Die Handelspräparate enthalten Verapamilhydrochlorid als Racemat (1:1-Gemisch der Enantiomere).<ref name="EuropäischesArzneibuch">Europäisches Arzneibuch, Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, 6. Ausgabe, 2008, S. 4298–4301, ISBN 978-3-7692-3962-1.</ref>

Synthese

Eine Zusammenfassung der Synthesen für Verapamil, ausgehend von 3,4-Dimethoxyphenylacetonitril<ref group="S">Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu 3,4-Dimethoxyphenylacetonitril: CAS-Nr.: Vorlage:CASRN, EG-Nr.: 202-225-1, ECHA-InfoCard: Vorlage:ECHA, GESTIS: 30500, PubChem: 66727, ChemSpider: 60093, DrugBank: , Wikidata: Q27263471.</ref> und 2-Chlorpropan, ist in einem Übersichtsartikel beschrieben.<ref name="A. Kleemann" /> Eine Vielzahl von Quellen steht für die Ausgangsmaterialien 3,4-Dimethoxyphenylacetonitril und N-Methylhomoveratrylamin<ref group="S">Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu N-Methylhomoveratrylamin: CAS-Nr.: Vorlage:CASRN, EG-Nr.: 222-483-9, ECHA-InfoCard: Vorlage:ECHA, GESTIS: , PubChem: 77039, ChemSpider: 69485, DrugBank: , Wikidata: Q27262167.</ref> zur Verfügung. Zur Synthese der Endstufe Verapamil wird das in der Naturstoffsynthese bewährte Prinzip der konvergenten Synthese angewandt, d. h. zwei größere Bausteine werden zur Endstufe verknüpft. Die Kopplung der Bausteine erfolgt nach drei Strategien:

1. N-Alkylierung von N-Methyl-homoveratrylamin der Formel (I) mit einem Alkylchlorid der Formel (II):
   Dieser Weg wurde von den Erfindern<ref name="DE1158083" /> auch zur Synthese von chiralem Verapamil<ref name="DE0259923" /> angemeldet.
   Datei:Verapamil synthesis n-alkylation.svg
   Synthese von Verapamil via N-Alkylierung
2. Reduktive Alkylierung:
   Patentanmeldungen für die Umsetzung vom 5-Methylaminovaleronitril-derivat der Formel (III) mit 3,4-Dimethoxy-phenylacetaldehyd der Formel (IV) wurden 1973<ref name="DE2263527" /> eingereicht, für N-Methyl-homoveratrylamin der Formel (I) mit einem Hexanal-Derivat der Formel (V) 1982<ref name="EP47888" /> und für die Hydrierung eines Glutaronitrilderivats der Formel (VI), das über eine Cyanethylierung mit Methoxypropionitril gewonnen wird, in Gegenwart von Homoveratrylamin der Formel (I) 1984.<ref name="EP165322" />
3. Aufbau des quaternären Kohlenstoffatoms durch C-Alkylierung:
   Hierzu werden starke Hilfsbasen benötigt. Isopropyl-homoveratronitril der Formel (VIII) wird durch 3-Chlorpropylamin der Formel (IX) in Gegenwart von Natriumamid alkyliert.<ref name="DE1154810" /> Unter Phasentransferkatalyse mit pulverisiertem Kaliumhydroxid soll die C-Alkylierung auch gelingen<ref name="DE3121766" /> .
   Verbesserte Isolations- und Reinigungsmethoden wurden von zwei Arbeitskreisen 1993<ref name="PL162512" /> und 2016<ref name="WO2016181292" /> beansprucht.
   Datei:Verapamil synthesis c-alkylation.svg
   Synthese von Verapamil via C-Alkylierung

Handelsnamen (Auswahl)

Monopräparate
Isoptin (D, A, CH), Veragamma (D), Vera-Lich (D), Veramex (D), Veranorm (D), Verapabene (A), Verasal (D)<ref name="ROTE LISTE">ROTE LISTE 2017, Verlag Rote Liste Service GmbH, Frankfurt am Main, ISBN 978-3-946057-10-9, S. 225.</ref>

Kombinationspräparate

• mit Trandolapril: Tarka (D, CH)
• mit Hydrochlorothiazid und Triamteren: Veratide (D)

Weblinks

Datei:Commons-logo.svg

Commons: Verapamil – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise

<references> <ref name="A. Kleemann"> Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances. 4. Auflage. 2 Bände. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 1-58890-031-2; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen. </ref> <ref name="DE0259923">Patent DE2059923C3: Optisch aktive,basisch substituierte Phenylacetonitrile. Angemeldet am 5. Dezember 1970, veröffentlicht am 25. Januar 1979, Anmelder: Knoll AG, Erfinder: Hans-Jörg Trieber, Manfred Raschak Manfred, Ferdinand Dengel.‌</ref> <ref name="DE1158083">Patent DE1158083B: Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile. Angemeldet am 19. Dezember 1962, veröffentlicht am 28. November 1963, Anmelder: Knoll AG, Erfinder: Ferdinand Dengel.‌</ref> <ref name="DE2263527">Patent DE2263527C3: Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminoalkyl-(oder -alkenyl-)phenylacetonitril-Derivaten. Angemeldet am 27. Dezember 1972, veröffentlicht am 9. November 1978, Anmelder: Teikoku Hormone Manufacturing Co. Ltd., Erfinder: Kikuo Yasuda, Hiromu Mori.‌</ref> <ref name="EP47888">Patent EP0047888B1: Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile. Angemeldet am 26. August 1981, veröffentlicht am 29. Juni 1983, Anmelder: BASF Aktiengesellschaft, Erfinder: Gerhard Kastner, Hardo Siegel, Karl-Heinz Geiss.‌</ref> <ref name="EP165322">Patent EP0165322B1: Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile. Angemeldet am 15. Juni 1984, veröffentlicht am 20. Januar 1988, Anmelder: Ludwig Heumann & Co GmbH, Erfinder: Lothar Kisielowski, Ingomar Grafe, Walter Liebenow, Kurt Henning Ahrens.‌</ref> <ref name="DE1154810">Patent DE1154810B: Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile. Angemeldet am 28. April 1961, veröffentlicht am 26. September 1963, Anmelder: Knoll AG, Erfinder: Ferdinand Dengel.‌</ref> <ref name="DE3121766">Patentanmeldung DE3121766A1: Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile. Angemeldet am 2. Juni 1981, veröffentlicht am 16. Dezember 1982, Anmelder: BASF AG, Erfinder: Werner Seitz, Klaus Scheib, Alfred Michel.‌</ref> <ref name="PL162512">Patent PL162512B1: Method of isolating alpha- isopropyl -alpha-]/n-methyl-n-homoveratril/-gamma-aminopropyl¦-3,4-dimethoxyphenylacetonitrile hydrochloride. Angemeldet am 27. März 1990, veröffentlicht am 31. Dezember 1993, Anmelder: Pabianickie Zaklad Farma, Erfinder: Hanna Klauze-Tomaszewska, Janina Szluker.‌</ref> <ref name="WO2016181292">Patentanmeldung WO2016181292A1: A process for the preparation of verapamil hydrochloride. Angemeldet am 10. Mai 2016, veröffentlicht am 17. November 2016, Anmelder: Piramal Enterprises Limited, Erfinder: Dhileep Kumar Krishnumurthy, Millind Gharpure, Narender Rao Somisetti, Murali Rajappa, Rajshekkar Aareddy, Damodhar Kasireddy.‌</ref> </references>

Externe Links zu erwähnten Verbindungen

<references group="S" />