Atorvastatin

Strukturformel
Struktur von Atorvastatin
Allgemeines
Freiname	Atorvastatin
Andere Namen	(3R,5R)-7-[2-(4-Fluorphenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptansäure (IUPAC)
Summenformel	C33H35FN2O5
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer Vorlage:CASRN Vorlage:CASRN (Calciumsalz) EG-Nummer (Listennummer) 806-698-0 ECHA-InfoCard 100.125.464 PubChem 60823 ChemSpider 54810 DrugBank DB01076 Wikidata [[:d:|]]
Arzneistoffangaben
ATC-Code	C10AA05
Wirkstoffklasse	Statine
Wirkmechanismus	HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor
Eigenschaften
Molare Masse	558,65 g·mol−1
Schmelzpunkt	159,2–160,7 °C<ref name="DrugBank">Eintrag zu Vorlage:Linktext-Check in der DrugBank der University of AlbertaVorlage:Abrufdatum</ref> 158,3 °C (Calciumsalz)<ref name="Bansal">V. M. Sonje, L. Kumar, V. Puri, G. Kohli, A. M. Kaushal, A. K. Bansal: Effect of counterions on the properties of amorphous atorvastatin salts. In: Eur J Pharm Sci. 44 (2011) S. 462–470, doi:10.1016/j.ejps.2011.08.023.</ref> 190,9 °C (Magnesiumsalz)<ref name="Bansal" /> 197,2 °C (Atorvastatin-Natrium)<ref name="Bansal" />
Löslichkeit	nahezu unlöslich in Wasser (1,12 mg·l−1 bei 25 °C)<ref name="DrugBank" />
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung<ref name="Sigma">Datenblatt Vorlage:Linktext-Check bei Sigma-AldrichVorlage:Abrufdatum (PDF).</ref> keine GHS-Piktogramme H- und P-Sätze H: keine H-Sätze P: keine P-Sätze<ref name="Sigma" />
Toxikologische Daten	> 5000 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral, Calciumsalz)<ref name="roempp">Eintrag zu Atorvastatin. In: Römpp Online. Georg Thieme VerlagVorlage:Abrufdatum</ref>
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Atorvastatin ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Statine, der zur Therapie der Hypercholesterinämie eingesetzt wird. Er kam 1997 in den USA als Lipitor, in Deutschland als Sortis auf den Markt, das bis 2017 mit einem Gesamtumsatz von 142 Milliarden US-Dollar das umsatzstärkste Medikament weltweit war.

Entwickelt wurde Atorvastatin 1985 von dem US-amerikanischen Chemiker Bruce D. Roth.

Wirkmechanismus

Atorvastatin ist ein kompetitiver HMG-CoA-Reduktasehemmer. Die HMG-CoA-Reduktase wirkt als Katalysator bei der Reduktion des 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzyms A (HMG-CoA) zu Mevalonat, welche einen begrenzenden Schritt in der hepatischen Cholesterinsynthese darstellt.

Durch die Absenkung der Cholesterinsynthese steigern die Leberzellen die Anzahl der LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche, sodass die LDL-Aufnahme in die Leberzelle erhöht und damit der LDL-Spiegel im Blut verringert wird.

Wirkstärke

Atorvastatin galt bis Anfang 2009 als in den eingesetzten Dosierungen (10 bis 20, selten bis 80 mg pro Tag<ref>Richard Daikeler, Götz Use, Sylke Waibel: Diabetes. Evidenzbasierte Diagnosik und Therapie. 10. Auflage. Kitteltaschenbuch, Sinsheim 2015, ISBN 978-3-00-050903-2, S. 149.</ref>) als das am stärksten wirksame Statin auf dem deutschen Markt. Es ist etwa zwei- bis dreimal so stark wirksam wie Simvastatin (10 mg Atorvastatin entsprechen etwa 20–30 mg Simvastatin).<ref>P. Jones et al.: Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study). Am J Cardiol. 1. März 1998; 81 (5): S. 582–587; PMID 9514454.</ref> Stärker als Atorvastatin ist das auf dem deutschen Markt seit Januar 2009 verfügbare Rosuvastatin.<ref>Anton F. H. Stalenhoef et al.: A Comparative study with rosuvastatin in subjects with Metabolic Syndrome: results of the COMETS study Eur Heart J. Dezember 2005;26 (24): S. 2664–2672 Volltext (HTML) Volltext (PDF; 264 kB), PMID 16143705.</ref>

Nutzen

Im Rahmen der groß angelegten multizentrischen randomisierten kontrollierten Studie „Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit Atorvastatin im Vergleich zu Placebo das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse signifikant reduzieren kann. Die absolute Risikoreduktion betrug 3,2 Prozentpunkte. Das bedeutet, dass in der Atorvastatin-Gruppe 3,2 % weniger Patienten kardiovaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkte, Schlaganfälle oder Koronarinterventionen erlitten, als in der Placebogruppe.<ref>Helen M Colhoun, D John Betteridge, Paul N Durrington, Graham A Hitman, H Andrew W Neil, Shona J Livingstone, Margaret J Thomason, Michael I Mackness, Valentine Charlton-Menys, John H Fuller: Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. In: The Lancet. Band 364, Nr. 9435, August 2004, S. 685–696, doi:10.1016/S0140-6736(04)16895-5. </ref>

Nebenwirkungen

Atorvastatin kann u. a. Störungen des Magen-Darm-Traktes (Durchfall, Verstopfung, Blähungen), Müdigkeit, Muskelschmerzen sowie Kopf- und Gelenkschmerzen verursachen.<ref>Atorvastatin: MedlinePlus Drug Information. Abgerufen am 11. April 2024 (). </ref> Zu den schwerwiegenden, wenn auch seltenen, Nebenwirkungen gehören toxische Myopathien (Muskelerkrankungen), die tödlich verlaufen können.<ref>Vorlage:Cite book/Name: [ HMGCoA reductase inhibitor (statin) drugs- Risk of immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM) Label Changes.] U.S. Food and Drug Administration, , archiviert vom Vorlage:IconExternal (nicht mehr online verfügbar) am Vorlage:Cite book/URL; abgerufen am 3. Mai 2021 (englisch). Vorlage:Cite book/URLVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung2Vorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung</ref>

Neuere Studien zeigen ein erhöhtes Diabetes-mellitus-Risiko durch Statine, wenn auch das Nutzen-Risiko-Verhältnis offenbar günstig ist.<ref>N. Sattar et al.: Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. In: The Lancet. Band 375, Nr. 9716, 2010, S. 735–742, doi:10.1016/S0140-6736(09)61965-6. </ref>

Marktbedeutung/Therapievorteile

Weltmarkt

Datei:Effexor-Lipitor-Plavix sales cliff.png

Umsatz von Atorvastatin (Lipitor) in orange (ab 2012 Vorhersage). Nach Calo-Fernández et al., 2012.<ref>B. Calo-Fernández, J. L. Martínez-Hurtado: Biosimilars: Company Strategies to Capture Value from the Biologics Market. Pharmaceuticals, Bd. 5, Nr. 12, 2012, S. 1393–1408. doi:10.3390/ph5121393</ref>

Das von Warner-Lambert 1997 in den USA als Lipitor und in Deutschland als Sortis eingeführte Atorvastatin galt bis 2017 mit einem Gesamtumsatz von 142 Milliarden US-Dollar als umsatzstärkstes Medikament weltweit.<ref name="euroforum2018">Patentierte Marktanteile – Die sechs umsatzstärksten Medikamente seit Markteinführung (Memento vom 25. April 2023 im Internet Archive), www.euroforum.de, 26. Oktober 2018.</ref> 2000 fiel die Lizenz durch die Firmenübernahme von Warner-Lambert an Pfizer. 2003 war Lipitor mit einem Anteil von etwa 50 Prozent in den USA Marktführer in der Kategorie der Cholesterinsenker. Im Jahr 2005 erzielte Lipitor einen Umsatz von weltweit 12,2 Milliarden US-Dollar.<ref name="cnn2006">Pfizer gets sued over Celebrex - Feb. 27, 2006. Abgerufen am 11. April 2024. </ref> 2008 hatte es auf dem weltweiten Statinmarkt einen Marktanteil von ca. 40–50 % und erbrachte Pfizer einen Umsatz von 12,4 Milliarden Dollar.<ref>ROUNDUP: Branchenprimus Pfizer greift im Geschäft mit Generika an (Memento vom 4. Juni 2009 im Internet Archive), finanzen.net vom 19. März 2009.</ref> Auch noch 2011 war Lipitor mit einem Umsatz von 12,264 Milliarden Dollar auf Platz 1 der weltweit umsatzstärksten Medikamente.<ref name="DOI10.1002/nadc.201390162" /> Nach dem Verlust des Patentschutzes (November 2011 in USA, Mitte 2012 in Europa) brachen die Umsätze ein.<ref name="DAZ201304">Pfizer kämpft mit Umsatzeinbruch bei Lipitor®, DAZ.online, 30. April 2013.</ref> Im Jahr 2019 belief sich Pfizers Umsatz mit Lipitor auf rund 1,97 Milliarden US-Dollar.<ref name="statista2012">Jahre 2011─2018: Arzneiverordnungs-Report. Jahre 2003─2010: Arzneimittel - Verbrauch von lipidsenkenden Mitteln in Deutschland 2003–2010. Veröffentlicht von Statista Research Department, 12. September 2012 [1].</ref>

Deutschland

Datei:Lipidsenker de GKV-VO v.01.svg

Stellenwert von Atorvastatin (pink/rosa) unter den GKV-Verordnungen in Deutschland. Patentablauf Simvastatin: 2003, Patentablauf Atorvastatin: 2012. (Absolute Zahlen 2002 und 2003 nicht angegeben, da wegen Definitionsänderung der DDD im Jahr 2008 nicht mit späteren Daten vergleichbar). Quellen: AVR,<ref>Arzneiverordnungs-Report 2003, 2004, 2009, 2014, 2019, 2020. Springer-Verlag.</ref> IGES.<ref>IGES Arzneimittel-Atlas, C10, Lipidsenkende Mittel, www.arzneimittel-atlas.de, 19. September 2022. Abgerufen am 3. Mai 2023.</ref>

Auf dem deutschen Markt lag der Marktanteil Ende 2003 unter den Statinen bei etwa 50 %. Anfang 2004 trat eine Gesundheitsreform in Kraft, die für alle Statine einen Festbetrag vorgab. Die Firma Pfizer beschloss, die Preise für Sortis nicht an die Festbeträge anzupassen, sodass seitdem bei der Verordnung von Sortis eine höhere Zuzahlung für die Patienten anfiel. Begründet wurde diese Maßnahme seitens des Herstellers mit wirtschaftlichen Gründen im internationalen Zusammenhang. Infolge dieser Aktion sank nach Kassenangaben der Marktanteil der zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung verordneten Sortis-Packungen in Deutschland 2005 auf unter 5 Prozent. Der Marktanteil bei den privaten Krankenversicherungen betrug im gleichen Zeitraum über 50 Prozent.<ref>B. Hibbeler: Statine: Marktanteil von Sortis sinkt. In: Deutsches Ärzteblatt 2005, 102 (12): A-792/B-668/C-624 (Online-Version).</ref> Am 7. Mai 2012 lief der Patentschutz für Atorvastatin aus; seit dem 8. Mai 2012 ist der Wirkstoff damit frei für Generikaanbieter und auch in Deutschland als Generikum erhältlich.<ref>Ifap Arzneimittelnews: Vorlage:Webarchiv/Wartung/Today, abgerufen am 2. März 2012.</ref> Da laut Studie mehr als 50 % der Patienten, die sich bereits in Therapie z. B. mit Simvastatin befinden, einen nicht ausreichend gesenkten LDL- und Gesamtcholesterinspiegel haben, ist Atorvastatin für Kassenpatienten mit einer besseren Wirksamkeit zu einem ähnlichen Preis eine Alternative.<ref>Law et al. BMJ 2003; 326: S. 1423.</ref> Bei den zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) verordneten Lipidsenker überholte Atorvastatin 2019 mit 1174 verordneten definierten Tagesdosen (Zuwachs gegenüber Vorjahr +20,1 %) erstmals Simvastatin, das bis dahin lange Zeit die Wirkstoffgruppe anführte.<ref name="AR2020">Ulrich Schwabe, Wolf-Dieter Ludwig: Arzneiverordnungs-Report 2020, Springer-Verlag, 2020. S. 601 f.</ref>

Salze

Salz	Name	Stöchiom.	CAS‑Nummer	ChemSpider	PubChem	Wikidata
Calciumsalz	Atorvastatin-Hemicalcium	2 : 1	Vorlage:CASRN	54809	60822	Q27888052
	Atorvastatin-Hemicalcium · 0,25 H2O	2 : 1 : 0,5	Vorlage:CASRN	16788213	20112005
	Atorvastatin-Hemicalcium · 1,5 H2O (Atorvastatin-Hemicalcium-Sesquihydrat,  Atorvastatin-Calcium-Trihydrat [Ph.Eur.])	2 : 1 : 3	Vorlage:CASRN	571124	656846	Q27105879
	Atorvastatin-Hemicalcium · 3 H2O	2 : 1 : 6	Vorlage:CASRN		71311905
	Atorvastatin-Hemicalcium-Propylenglycol (2:1)	2 : 1 : 1	Vorlage:CASRN	32701736	51039411	Q27294685
Magnesiumsalz	Atorvastatin-Hemimagnesium	2 : 1	Vorlage:CASRN	9825801	11651062	Q27280918
	Atorvastatin-Hemimagnesium · 1,5 H2O	2 : 1 : 3	Vorlage:CASRN	32700983	24849182	Q27288555
Lysinsalz	Atorvastatin-Lysin	1 : 1	Vorlage:CASRN		9939961
Natriumsalz	Atorvastatin-Natrium	1 : 1	Vorlage:CASRN	9767070	23665101	Q27276490

Pharmazeutisch wird in der Regel das Calciumsalz eingesetzt. Atorvastatin-Calcium-Trihydrat ist ein weißes bis fast weißes Pulver und weist Polymorphie auf. Es ist sehr schwer löslich in Wasser, schwer löslich in Ethanol (96 %) und praktisch unlöslich in Methylenchlorid.<ref>Monographie „Atorvastatin-Calcium-Trihydrat“, European Pharmacopoeia 10th Edition (Ph. Eur. 10.0), EDQM Council of Europe, 2019.</ref>

Handelsnamen

Monopräparate

Sortis (D, A, CH); Atoris (D) und weitere Generika (D, A, CH)<ref>Rote Liste Online, Stand: August 2009.</ref><ref>Arzneimittelkompendium der Schweiz, Stand: August 2009.</ref><ref>AGES-PharmMed, Stand: August 2009.</ref>

Kombinationspräparate

• mit Amlodipin: Caduet (A, CH) und Generika
• mit Ramipril und Acetylsalicylsäure: Sincronium (DE), Iltria (DE)
• mit Ezetimib: Atozet, Tioblis

Literatur

• U. Gresser, B. S. Gathof: Review: Atorvastatin: Gold Standard For Prophylaxis Of Myocardial Ichemia And Stroke. Comparison Of The Clinical Benefit Of Statins On The Basis Of Randomized Controlled Endpoint Studies. Eur. J. Med. Res. (2004) 9: S. 1–17.

Einzelnachweise

<references> <ref name="DOI10.1002/nadc.201390162"> Fabian Weber, Gottfried Sedelmeier: 200 umsatzstarke Medikamente. In: Nachrichten aus der Chemie. Band 61, Nr. 5, Mai 2013, S. 528–529, doi:10.1002/nadc.201390162.  </ref> </references>