Cimetidin

Strukturformel
Datei:Cimetidine Structural Formula V.1.svg
Allgemeines
Freiname	Cimetidin
Andere Namen	2-Cyan-1-methyl-3-[2-(5-methylimidazol-4-ylmethylsulfanyl)ethyl]guanidin (IUPAC)
Summenformel	C10H16N6S
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer Vorlage:CASRN Vorlage:CASRN (Hydrochlorid) EG-Nummer 257-232-2 ECHA-InfoCard 100.052.012 PubChem 2756 ChemSpider 2654 DrugBank DB00501 Wikidata [[:d:|]]
Arzneistoffangaben
ATC-Code	A02BA01
Wirkstoffklasse	Magensäureblocker, Immunstimulans
Wirkmechanismus	H2-Rezeptor-Antagonist
Eigenschaften
Molare Masse	252,34 g·mol−1
Schmelzpunkt	140,3 °C (Polymorph A)<ref name="Kaufman">N.L. Calvo, R.M. Maggio, T.S. Kaufman: A dynamic thermal ATR-FTIR/chemometric approach to the analysis of polymorphic interconversions. Cimetidine as a model drug In: J Pharm Biomed Anal., 2014, 92, S. 90–97; doi:10.1016/j.jpba.2013.12.036</ref> 142,0 °C (Polymorph B)<ref name="Kaufman" /> 141,9 °C (Polymorph C)<ref name="Kaufman" /> 141,9 °C (Polymorph D)<ref name="Kaufman" />
pKS-Wert	6,8<ref name="ChemIDplus" />
Löslichkeit	wenig löslich in Wasser (9,38 g·l−1 bei 25 °C)<ref name="ChemIDplus">Eintrag zu Vorlage:Linktext-Check in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM)Vorlage:Abrufdatum (Seite nicht mehr abrufbar, Inhalt nun verfügbar via PubChem ID )</ref>
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung<ref name="Sigma">Datenblatt Vorlage:Linktext-Check bei Sigma-AldrichVorlage:Abrufdatum (PDF).</ref> Datei:GHS-pictogram-silhouete.svg Gefahr H- und P-Sätze H: 360 P: 201​‐​308+313<ref name="Sigma" />
Toxikologische Daten	150 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v.)<ref name="Kleemann" /><ref name="Roempp" /> 2550 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)<ref name="Kleemann" /><ref name="Roempp" /> 106 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.v.)<ref name="Kleemann" /><ref name="Roempp" /> 5000 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)<ref name="Kleemann" /><ref name="Roempp" /> 206 mg·kg−1 (LD50, Hund, i.v.)<ref name="Kleemann" /><ref name="Roempp" /> 2600 mg·kg−1 (LD50, Hund, oral)<ref name="Kleemann" /><ref name="Roempp" />
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Cimetidin ist ein Arzneistoff, der als H₂-Antihistaminikum zur Dämpfung der Magensaftproduktion eingesetzt wird. Chemisch gehört die Substanz zur Wirkstoffklasse der Guanidin-Derivate.

Entwicklung

Cimetidin ist der erste in die Therapie von Sodbrennen und Magen-Darm-Geschwüren eingeführte H₂-Antagonist. Er wurde ab Mitte der 1960er Jahre von SmithKline and French (heute GlaxoSmithKline) entwickelt und kam 1976 als Tagamet auf den Markt.<ref name="Roempp">Eintrag zu Cimetidin. In: Römpp Online. Georg Thieme VerlagVorlage:Abrufdatum</ref><ref>Vorlage:Cite book/Name: [ Die Geschichte von GSK.] glaxosmithkline.de, , archiviert vom Vorlage:IconExternal (nicht mehr online verfügbar) am Vorlage:Cite book/URL; abgerufen am 5. Juli 2012. Vorlage:Cite book/URLVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung2Vorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung</ref> Tagamet wurde zu einem der ersten Blockbuster auf dem Pharmamarkt.

Als Entwickler gelten die bei Smith Kline wirkenden britischen Chemiker Graham J. Durant (1934–2009), John Colin Emmett (* 1939) und C. Robin Ganellin (* 1934), die dafür in die National Inventors Hall of Fame aufgenommen wurden. Sie arbeiteten dabei mit James Whyte Black zusammen.

Gewinnung und Darstellung

Die Herstellung der Verbindung kann in einer fünfstufigen Synthese erfolgen.<ref name="Kleemann">A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances - Synthesis, Patents, Applications. 4. Auflage. 2 Bände. Thieme, Stuttgart 2000, ISBN 3-13-558404-6.</ref> Im ersten Schritt wird durch die Umsetzung von 2-Chlor-3-oxobuttersäureethylester mit Formamid das Imidazolstrukturelement gebildet. Die anschließende Reduktion mit Natrium in flüssigem Ammoniak ergibt die Zwischenstufe 4-Hydroxymethyl-5-methylimidazol. Darauf folgen die Umsetzungen mit 2-Aminoethanthiol und Dimethylcyanocarboimidodithionat. Letztere Verbindung kann aus Cyanamid, Schwefelkohlenstoff und Dimethylsulfat in Gegenwart von Kalilauge erhalten werden. Im letzten Syntheseschritt erfolgt mittels Methylamin die Substitution der Methylthiogruppe durch die Methylaminogruppe.

Datei:Cimetidine synthesis 01.svg

Eigenschaften

Cimetidin tritt in vier polymorphen Formen und einer Monohydratform auf.<ref>K. Harsányi, G. Domány, L. Toldy: Cimetidine monohydrate and processes for its preparation and use, Patent GB 2101991, June 24, 1982.</ref> Die Schmelzpunkte betragen für das Polymorph A 140,3 °C, für das Polymorph B 142,0 °C und die Polymorphe C und D jeweils 141,9 °C.<ref name="Kaufman" /> Die Dehydratisierung des Monohydrates führt zum Polymorph A.<ref name="Shibata">M. Shibata, H. Kokubo, K. Morimoto, K. Morisaka, T. Ishida, M. Inoue: X-ray structural studies and physicochemical properties of cimetidine polymorphism. In: J Pharm Sci., 1983, 72, S. 1436–1442, doi:10.1002/jps.2600721217.</ref><ref name="Middleton">D.A. Middleton, C.S.L. Duff, X. Peng, D.G. Reid, D. Saunders: Molecular conformations of the polymorphic forms of cimetidine from ¹³C solid-state NMR distance and angle measurements. In: J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, S. 1161–1170, doi:10.1021/ja993067z.</ref> Die Kristallstrukturen der einzelnen Polymorphen wurde mittels Röntgenbeugung bestimmt.<ref name="Hadicke">E. Hadicke, F. Frickel, A. Franke: Die Struktur von Cimetidin (N-Cyan-N-Methyl-N'-[2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]guanidin), einem Histamin H2-Rezeptor-Antagonist. In Chem. Ber., 1978, 111, S. 3222–3232, doi:10.1002/cber.19781110926.</ref><ref>L. Párkányi, A. Kálmán, B. Hegedüs, K. Harsanyi, J. Kreidl: Structure of a novel and reproducible polymorph (Z) of the histamine H2-receptor antagonist cimetidine, C₁₀H₁₆N₆S. In: Acta Cryst., 1984, C40, S. 676–679.</ref><ref name="Arakcheeva">A. Arakcheeva, P. Pattison, A. Bauer-Brandl, H. Birkedal, G. Chapuis: Cimetidine C₁₀H₁₆N₆S, form C: crystal structure and modelling of polytypes using the superspace approach. In: J. Appl. Cryst., 2013, 46, S. 99–107.</ref> Die unterschiedlichen Kristallformen unterscheiden sich basierend auf einem unterschiedlichen Löseverhalten in ihrer Bioverfügbarkeit.<ref name="Kokubo">H. Kokubo, K. Morimoto, T. Ishida, M. Inoue, K. Morisaka: Bioavailability and inhibitory effect for stress ulcer of cimetidine polymorphs in rats. In: Int J Pharm., 1987, 35, S. 181–183; doi:10.1016/0378-5173(87)90088-3.</ref><ref name="Funaki">T. Funaki, S. Furata, N. Kaneniwa: Discontinuous absorption property of cimetidine. In: Int J Pharm., 1986, 31, S. 119–123; doi:10.1016/0378-5173(86)90220-6.</ref><ref name="Kamiya">H. Kamiya, K. Morimoto, K. Morisaka: Dissolution behavior and bioavailability of cimetidine–HCl (cimetidine monohydrochloride monohydrate). In: Int J Pharm., 1985, 26, S. 197–200; doi:10.1016/0378-5173(85)90212-1.</ref> In pharmazeutischen Formulierungen werden nur die Formen A und B verwendet.<ref name="Sanders">G.H.W. Sanders, C.J.R. Roberts, A. Danesh, A.J. Murray, D.M. Price, M.C. Davies, S.J.B. Tendler, M.J. Wilkins: Discrimination of polymorphic forms of a drug product by localised thermal analysis. In: J. Microsc., 2000, 198, S. 77–81; doi:10.1046/j.1365-2818.2000.00709.x.</ref>

Pharmakologie

Wirkungsmechanismus

Cimetidin ist ein kompetitiver, reversibler H₂-Antagonist der Belegzellen der Magenschleimhaut. Dadurch vermindert es die Sekretion der Magensäure und die Freisetzung des Verdauungsenzyms Pepsin, beeinflusst aber nicht die Bildung des Magenschleims und die Magenentleerung. Zusätzlich wird noch nichtkompetetiv die Vagus- und Gastrin-induzierte Säurefreisetzung unterdrückt.<ref name="MAW9">Mutschler, Geisslinger, Kroemer, Ruth, Schäfer-Korting, Mutschler Arzneimittelwirkungen, 9. Auflage, 2008, ISBN 3-8047-1952-X.</ref>

Darüber hinaus hemmt Cimetidin die H₂-Rezeptoren an T-Suppressorzellen und unterbindet deren Wirkung, was zu einer indirekten Immunstimulation führt.<ref name="T">R. Schmidmaier: Beeinflussung der Regulatorfunktion mononukleärer Zellen des peripheren Blutes (PBMC) in vitro. München 2001 (d-nb.info [PDF; abgerufen am 1. November 2012] Dissertation). </ref> Außerdem vermindert es die Sekretion des Parathormons und von Androgenen.

Neuere Leitlinien ziehen allerdings Protonenpumpenhemmer den H2-Blockern in der Therapie der Gastritis, Ösophagitis und der Refluxerkrankungen vor.

Verteilung im Körper

Cimetidin wird oral oder parenteral verabreicht und zu etwa 70 % im Darm resorbiert, vor allem im Ileum. Es verteilt sich in der Blutbahn und gelangt auch in die Milch und passiert die Plazenta. Es wird in der Leber verstoffwechselt, zum Teil auch unverändert über den Urin ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt etwa eine Stunde.

Anwendungsgebiete

• Ulzera im Magen, Labmagen und Duodenum
• Akute Pankreatitis und exokrine Pankreasinsuffizienz
• Gastritis
• Ösophagitis und gastroösophagealer Reflux
• Duodenal-gastrischer Reflux
• Blutungen im oberen Magen-Darm-Trakt
• Gastrinome und systemische Mastozytose
• Immunstimulation, Einsatz z. B. bei Melanomen beim Pferd

Kontraindikationen und Nebenwirkungen

Bei Überempfindlichkeit und schweren Nieren- oder Lebererkrankungen ist die Anwendung kontraindiziert. Die Anwendung bei lebensmittelliefernden Tieren ist nicht erlaubt.

Beim Menschen wurden geistige Verwirrung, Kopfschmerzen, Gynäkomastie, verminderte Libido, kardiale Arrhythmien (Bradykardie) und selten auch eine Agranulozytose beobachtet. Zudem hat es eine hohe Delirium-induzierende Potenz.<ref name="PMID7220787">C. Gordon: Differential diagnosis of cimetidine-induced delirium. In: Psychosomatics, März 1981, Band 22, Nummer 3, S. 251–252; doi:10.1016/S0033-3182(81)73536-9. PMID 7220787.</ref><ref name="PMID7463626">W. W. Weddington, A. E. Muelling u. a.: Cimetidine toxic reactions masquerading as delirium tremens. In: JAMA, März 1981, Band 245, Nummer 10, S. 1058–1059; PMID 7463626.</ref><ref name="PMID7058250">A. Strauss: Cimetidine and delirium: assessment and management. In: Psychosomatics, Januar 1982, Band 23, Nummer 1, S. 57–62, doi:10.1016/S0033-3182(82)70811-4. PMID 7058250.</ref> In der Tiermedizin gibt es keine Berichte von Nebenwirkungen.

Wechselwirkungen

Da Cimetidin einen hemmenden Einfluss auf einige Cytochrom-P450-Enzyme hat, sind durch Wirkverlängerung- und -verstärkung zahlreiche Interaktionen möglich und kann somit zu einer Inkompatibilität mit Arzneistoffen führen, die als Enzym-Induktoren an CYP-450-Enzymen wirken, oder von selbigen abgebaut werden.<ref name="MAW9" /> Dies ist auch ein Grund dafür, warum Cimetidin nicht im rezeptfreien OTC-Verkauf zur Verfügung steht, im Vergleich zu den anderen H₂-Blockern, wie Famotidin.

Cimetidin hemmt die Kreatininsekretion in den Nieren und kann deshalb laborchemisch eine erniedrigte Glomeruläre Filtrationsrate vortäuschen.<ref>Lesley A. Stevens, Shani Shastri, Andrew S. Levery: Assessment of Renal Function in Jürgen Floege, Richard J Johnson, John Feehally: Comprehensive Clinical Nephrology, 4. Auflage, St. Louis, 2010 S. 32f.</ref> Die Ursache hierfür ist im Wesentlichen, dass Cimetidin den Efflux aus den proximalen Tubuluszellen über die beiden SLC-Transporter MATE1 (SLC47A1, multidrug and toxin extrusion 1) und MATE2-K (SLC47A2, multidrug and toxin extrusion 2 - kidney)<ref>Michael Freissmuth: Pharmakokinetik. In: Michael Freissmuth, Stefan Offermanns, Stefan Böhm: Pharmakologie und Toxikologie. Springer, 2012, ISBN 3-642-12353-8, S. 27. eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche.</ref> an der apikalen Seite inhibiert.<ref name="PMID22072731">S. Ito, H. Kusuhara u. a.: Competitive inhibition of the luminal efflux by multidrug and toxin extrusions, but not basolateral uptake by organic cation transporter 2, is the likely mechanism underlying the pharmacokinetic drug-drug interactions caused by cimetidine in the kidney. In: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Februar 2012, Band 340, Nummer 2, S. 393–403; doi:10.1124/jpet.111.184986. PMID 22072731.</ref> Darüber hinaus inhibiert Cimetidin – allerdings etwas schwächer als MATE1 und MATE2-K – auch den organischen Kationentransporter 2 (OCT2) an der basolateralen Seite.<ref name="PMID20651231">H. Ehrsson, I. Wallin u. a.: Cimetidine as an organic cation transporter antagonist. In: The American Journal of Pathology, September 2010, Band 177, Nummer 3, S. 1573–1574; doi:10.2353/ajpath.2010.100484. PMID 20651231. PMC 2928986 (freier Volltext).</ref>

Handelsnamen

Monopräparate
Cimetag (A), CimLich (D), H 2 Blocker (D), Neutromed (A), Ulcostad (A) und weitere Generika (D, A)<ref>Rote Liste, 08/2009.</ref><ref>AM-Komp. d. Schweiz, 08/2009.</ref><ref>AGES-PharmMed, 08/2009.</ref>

Weblinks

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Commons: Cimetidin – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

• Eintrag zu Vorlage:Linktext-Check bei VetpharmVorlage:Abrufdatum

Einzelnachweise

<references />