Milnacipran

Strukturformel
Datei:Milnacipran Enantiomers Structural Formulae V2.svg
1:1-Gemisch: (1R,2S)-Isomer (links) und (1S,2R)-Isomer (rechts)
Allgemeines
Freiname	Milnacipran
Andere Namen	(±)-cis-2-(Aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenylcyclopropancarbamid (IUPAC) (1R*,2S*)-2-(Aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenylcyclopropancarbamid (1R,2S)-rel-2-(Aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenylcyclopropancarbamid Milnacipranum (Latein)
Summenformel	C15H22N2O (Milnacipran) C15H22N2O·HCl (Milnacipran·Hydrochlorid)
Kurzbeschreibung	weißes Pulver (Milnacipran·Hydrochlorid)<ref name="sigma" />
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer Vorlage:CASRN (Milnacipran) Vorlage:CASRN (Milnacipran·Hydrochlorid) ECHA-InfoCard PubChem 65833 ChemSpider 59245 DrugBank DB04896 Wikidata [[:d:|]]
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N06AX17
Wirkstoffklasse	Antidepressivum
Wirkmechanismus	Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
Eigenschaften
Molare Masse	246,35 g·mol−1 (Milnacipran) 282,81 g·mol−1 (Milnacipran·Hydrochlorid)
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	179–181 °C (Milnacipran·Hydrochlorid)<ref name="Römpp">Eintrag zu Milnacipran. In: Römpp Online. Georg Thieme VerlagVorlage:Abrufdatum</ref>
Löslichkeit	Wasser: 19 g·l−1 (HCl)<ref name="sigma" />
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung<ref name="sigma">Datenblatt Vorlage:Linktext-Check bei Sigma-AldrichVorlage:Abrufdatum (PDF).</ref> Datei:GHS-pictogram-skull.svg Gefahr H- und P-Sätze H: 301 P: 301+310<ref name="sigma" />
Toxikologische Daten	237 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)<ref name="MerckIndex">The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage. 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 1069.</ref>
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Milnacipran ist ein Arzneistoff, der in einigen Ländern der EU als Antidepressivum zugelassen ist und zu den selektiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SSNRI) gehört.

Indikationen

In Österreich erfolgte die Zulassung als Antidepressivum im Jahr 1998. In Deutschland wurde Milnacipran im Jahr 2016 zugelassen. In der Schweiz hat der Hersteller Pierre Fabre Médicament bisher keine Zulassung beantragt. Als Antidepressivum ist der Wirkstoff in über 40 Ländern zugelassen, darunter Frankreich, Russland, Japan, Finnland.

In den USA ist Milnacipran für die Indikation Fibromyalgie-Syndrom (FMS) seit 2009 zugelassen. In Europa dagegen wurde in die Zulassung hierfür wegen unwesentlicher Wirkung und fehlender Langzeitdaten in einer europäischen Population versagt.<ref>Fragen und Antworten zur Empfehlung der Versagung der Genehmigung für das Inverkehrbringen für Milnacipran Pierre Fabre Médicament/Impulsor. (41 kB; PDF) In: Dok.-Ref.: EMA/64535/2010, EMEA/H/C/1034, EMEA/H/C/1122. Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP), 3. Februar 2010, S. 2, abgerufen am 24. August 2010: „Wirkung … unwesentlich. … Langzeitwirkungen in einer europäischen Population … fehlten. … in Europa zurzeit keine klinischen Prüfungen … bei Fibromyalgie laufen“ .</ref><ref>REFUSAL ASSESSMENT REPORT FOR Milnacipran Pierre Fabre Medicament. (608 kB; PDF) In: Procedure No. EMEA/H/C/001034. European Medicines Agency, 26. April 2010, abgerufen am 24. August 2010 (, 50 Seiten). </ref>

2008 wurde in einer Metaanalyse festgestellt, dass in der Wirkung und Verträglichkeit von Milnacipran zu anderen Antidepressiva kein Unterschied nachweisbar ist, wobei festgestellt wurde, dass weniger Patienten aufgrund von Nebenwirkungen die Behandlung abgebrochen haben.<ref name="pmid18547127">Atsuo Nakagawa et al.: Efficacy and tolerability of milnacipran in the treatment of major depression in comparison with other antidepressants : a systematic review and meta-analysis. In: CNS Drugs. Band 22, Nr. 7, 2008, S. 587–602, doi:10.2165/00023210-200822070-00004, PMID 18547127. </ref> Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2009 kommt zu dem Schluss, dass Informationen über klinisch bedeutende Ergebnisse wie Kosteneffektivität und Fähigkeit zur Wiederaufnahme der Arbeit fehlen.<ref name="pmid 19588396">Atsuo Nakagawa et al.: Milnacipran versus other antidepressive agents for depression. In: Cochrane Database of Systematic Reviews. Nr. 3, 2009, S. 1–10, doi:10.1002/14651858.cd006529.pub2, PMID 19588396. </ref>

Pharmakologie

Milnacipran hemmt im Zentralnervensystem die Wiederaufnahme (engl.: reuptake) von Serotonin und von Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt in die präsynaptischen Vesikel. Die Substanz wird pharmakologisch den selektiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SSNRI) zugeordnet. Zu dieser Gruppe gehören auch Venlafaxin, Duloxetin und Desvenlafaxin. Während Milnacipran die Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme ungefähr gleich stark blockiert, hat Duloxetin eine 10-fach größere Selektivität für Serotonin, Venlafaxin eine 30-fach größere Selektivität für Serotonin.<ref name="Moret">C. Moret et al.: Biochemical profile of midalcipran (F 2207), 1-phenyl-1-diethyl-aminocarbonyl-2-aminomethyl-cyclopropane (Z) hydrochloride, a potential fourth generation antidepressant drug. In: Neuropharmacology. Band 24, Nr. 12, 1985, S. 1211–1219, doi:10.1016/0028-3908(85)90157-1, PMID 3005901. </ref> Die Substanz hat keine Affinität zu postsynaptischen Rezeptoren.<ref name="Puozzo"></ref>

Es gibt zudem Studien, welche eine Aktivierung von D₁-Rezeptoren im präfrontalen Kortex beschreiben, was bei Ratten zu einer verbesserten Impulskontrolle führte.<ref>Iku Tsutsui-Kimura, Yu Ohmura, Takeshi Izumi, Haruko Kumamoto, Taku Yamaguchi, Takayuki Yoshida, Mitsuhiro Yoshioka: Milnacipran enhances the control of impulsive action by activating D1-like receptors in the infralimbic cortex. In: Psychopharmacology. Band 225, Nr. 2, Januar 2013, S. 495–504, doi:10.1007/s00213-012-2835-5. </ref><ref>Iku Tsutsui-Kimura, Yu Ohmura, Takayuki Yoshida, Mitsuhiro Yoshioka: Milnacipran affects mouse impulsive, aggressive, and depressive-like behaviors in a distinct dose-dependent manner. In: Journal of Pharmacological Sciences. Band 134, Nr. 3, Juli 2017, S. 181–189, doi:10.1016/j.jphs.2017.06.004. </ref>

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Milnacipran darf in folgenden Fällen nicht eingesetzt werden:

• bei Verwendung von nichtselektiven MAO-Hemmern sowie selektiven MAO-A-Hemmern: Gefahr eines Serotonin-Syndroms
• selektiven MAO-B-Hemmern, Digitalis, 5-HT1D-Agonisten (z. B. Sumatriptan), parenteralem Adrenalin und Noradrenalin sowie Clonidin und verwandten Stoffen: Gefahr hypertoner Krisen
• fortgeschrittene Niereninsuffizienz
• bei benigner Prostatahyperplasie und anderen urogenitalen Störungen
• während der Stillperiode.

Die allgemein für SSRI und SNRI ergangene Warnung der Europäischen Arzneimittelagentur bezüglich der Therapie von Kindern und Jugendlichen ist zu beachten.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Milnacipran wird nicht über das Cytochrom P450 der Leber abgebaut und hat mit keinem der CYP-Systeme klinisch signifikante Wechselwirkungen. Die Plasmaspiegel gleichzeitig eingenommener Medikamente werden durch Milnacipran nicht verändert. Auch Wechselwirkungen mit Alkohol sind nicht bekannt.<ref name="Puozzo" />

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind (wie bei anderen Antidepressiva): Übelkeit/Erbrechen, Kopfschmerzen, Verstopfung, Schwindel, Flush, Schwitzen, erhöhte Herzfrequenz ggfs. mit Extraschlägen (Palpitationen), trockener Mund und Erhöhung des Blutdrucks. Das Medikament kann bei Männern zu Hodenschmerzen und zur Erektilen Dysfunktion bzw. Ejakulationsstörungen führen. Eine Dysurie kommt bei Milnacipran signifikant häufiger als bei vergleichbaren Präparaten vor.<ref>S. A. Montgomery, J. F. Prost, A. Solles, M. Briley: Efficacy and tolerability of milnacipran: an overview. In: International Clinical Psychopharmacology. Band 11, September 1996, S. 47, doi:10.1097/00004850-199609004-00007. </ref>

Das Medikament hat im Vergleich (z. B. mit Trizyklika) eher eine geringe sedative Wirkung bzw. wirkt insgesamt eher anregend. Die Einnahme der zweiten Dosis sollte spätestens um 15 Uhr erfolgen, um Schlafstörungen zu vermeiden. Es gibt Studien, die darauf hindeuten, dass Milnacipran anders als andere Antidepressiva keinen aktivierenden Effekt im Hinblick auf ein Suizid-Risiko am Anfang der Therapie hat.<ref>Avedisova: Effect of milnacipran on suicidality in patients with mild to moderate depressive disorder. In: Neuropsychiatric Disease and Treatment. Juli 2009, S. 415, doi:10.2147/NDT.S5467, PMID 19721721, PMC 2732008 (freier Volltext) – (dovepress.com [abgerufen am 25. Juli 2024]). </ref><ref>Mike Briley, Gitoh, Kirino E: Rapid improvement of depressive symptoms in suicide attempters following treatment with milnacipran and tricyclic antidepressants – a case series. In: Neuropsychiatric Disease and Treatment. Dezember 2011, S. 723, doi:10.2147/NDT.S27718, PMID 22247614, PMC 3255999 (freier Volltext) – (dovepress.com [abgerufen am 25. Juli 2024]). </ref><ref>S. A. Montgomery, J. F. Prost, A. Solles, M. Briley: Efficacy and tolerability of milnacipran: an overview. In: International Clinical Psychopharmacology. Band 11, September 1996, doi:10.1097/00004850-199609004-00007. </ref>

Pharmakokinetik

Milnacipran wird nach oraler Einnahme gut resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt circa 85 % und wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Die Plasmaspitzenkonzentration wird bei oraler Einnahme etwa nach zwei Stunden erreicht und beträgt ca. 120 ng/ml nach einer einmaligen Gabe von 50 mg. Die Konzentrationen steigen proportional zur Dosis bis zu 200 mg pro Gabe. Die Plasmaproteinbindung ist gering (13 %) und ist nicht sättigbar. Das Verteilungsvolumen von Milnacipran beträgt etwa 5 l/kg mit einer Gesamtclearance von ca. 40 l/h. Renale und nichtrenale Clearance sind äquivalent. Der Metabolismus von Milnacipran beschränkt sich im Wesentlichen auf eine Glucuronsäure-Konjugation. Sehr geringe Konzentrationen aktiver Metaboliten ohne klinische Relevanz wurden nachgewiesen. Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 8 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über die Niere (90 % der verabreichten Dosis) mit einer tubulären Sekretion des unveränderten Produkts. Nach wiederholter Gabe ist Milnacipran zwei bis drei Tage nach Beendigung der Behandlung vollständig ausgeschieden. Eine Leberinsuffizienz verursacht keine signifikante Änderung der pharmakokinetischen Eigenschaften des Wirkstoffes.<ref name="PuozzoC1">C. Puozzo, H. Albin, G. Vinçon, D. Deprez, J. M. Raymond, M. Amouretti: Pharmacokinetics of milnacipran in liver impairment. In: European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. Vol. 23, Nr. 2, 1998, S. 273–279, PMID 9725493. </ref> Milnacipran ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit Vorsicht einzusetzen – die Dosierung muss gegebenenfalls aufgrund einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit verringert werden.<ref name="PuozzoC">C. Puozzo et al.: Pharmacokinetics of milnacipran in renal impairment. In: European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. Band 23, Nr. 2, 1998, S. 280–286, doi:10.1007/bf03189352, PMID 9725494. </ref>

Levomilnacipran, ein Enantiomer von Milnacipran, wird in Studien als möglicher Inhibitor von BACE 1, einem Protein, welches Vorstufen von Beta-Amyloiden spalten kann, angesehen.<ref>Syed Mohd Danish Rizvi, Sibhghatulla Shaikh, Mahiuddin Khan, Deboshree Biswas, Nida Hameed, Shazi Shakil: Fetzima (levomilnacipran), a Drug for Major Depressive Disorder as a Dual Inhibitor for Human Serotonin Transporters and Beta-Site Amyloid Precursor Protein Cleaving Enzyme-1. In: CNS & Neurological Disorders - Drug Targets. Band 13, Nr. 8, 2014, S. 1427–1431, doi:10.2174/1871527313666141023145703 (eurekaselect.com [abgerufen am 25. Juli 2024]). </ref><ref>Kelly Willemijn Menting, Jurgen A. H. R. Claassen: β-secretase inhibitor; a promising novel therapeutic drug in Alzheimer’s disease. In: Frontiers in Aging Neuroscience. Band 6, 21. Juli 2014, doi:10.3389/fnagi.2014.00165, PMID 25100992, PMC 4104928 (freier Volltext). </ref>

Stereoisomerie

Datei:Milnacipran Four Stereoisomers Structural Formulae.png

Vier Isomere von 2-(Aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-cyclopropancarbamid: (1R,2S)-Isomer (links oben), (1S,2R)-Isomer (rechts oben), (1R,2R)-Isomer (links unten) und (1S,2S)-Isomer (rechts unten)

2-(Aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl cyclopropancarbamid enthält zwei Stereozentren. Somit existieren die folgenden vier Formen:

• (1R,2S)-Isomer
• (1S,2R)-Isomer
• (1R,2R)-Isomer
• (1S,2S)-Isomer

Der Arzneistoff Milnacipran ist ein Racemat (1:1-Gemisch) aus dem (1R,2S)-Isomer und dem (1S,2R)-Isomer.<ref name="MerckIndex" /> Das (1R,2R)-Isomer und das (1S,2S)-Isomer besitzen keine praktische Bedeutung.

Handelsnamen

Monopräparate

Ixel (A), Savella (USA), Toledomin (Japan), Joncia (Australien), Tivanyl (Mexiko), Dalcipran (Chile), Milna-neurax (D)

Weblinks

• Öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zu: Milnacipran

Einzelnachweise

<references />