Tolvaptan

Strukturformel
Strukturformel von Tolvaptan
Vereinfachte Strukturformel ohne Stereochemie
Allgemeines
Name	Tolvaptan
Andere Namen	(RS)-N-[4-(7-Chlor-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepin-1-carbonyl)-3-methylphenyl]-2-methylbenzamid (IUPAC) OPC-41061 (Entwicklungscode)
Summenformel	C26H25ClN2O3
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer Vorlage:CASRN EG-Nummer (Listennummer) 691-537-5 ECHA-InfoCard 100.219.212 PubChem 216237 ChemSpider 187438 DrugBank DB06212 Wikidata [[:d:|]]
Arzneistoffangaben
ATC-Code	C03XA01
Eigenschaften
Molare Masse	448,94 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	220–221 °C<ref>A. Cordero-Vargas: Bioorganic & Medicinal Chemistry, Band 14, Nr. 18, 2006, S. 6165–6173. </ref>
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung<ref name="sigma">Datenblatt Vorlage:Linktext-Check bei Sigma-AldrichVorlage:Abrufdatum (PDF).</ref> keine GHS-Piktogramme H- und P-Sätze H: keine H-Sätze P: keine P-Sätze<ref name="sigma" />
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Tolvaptan ist der internationale Freiname für einen Arzneistoff aus der Gruppe der Vasopressin-Antagonisten. Er erhöht die Wasserausscheidung aus dem Körper.

Zugelassen ist Tolvaptan

• als Samsca zur Behandlung eines krankhaft erniedrigten Natriumspiegels im Blut (Hyponatriämie) beim Erwachsenen, bedingt durch das Schwartz-Bartter-Syndrom (SIADH), sowie
• als Jinarc zur Behandlung von Erwachsenen mit autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (PKD). Dies ist eine Erbkrankheit, bei der sich in der Niere zahlreiche flüssigkeitsgefüllte Zysten bilden (sogenannte Zystenniere), die schließlich die Nierenfunktion reduzieren und zu Nierenversagen führen können.

Vermarktet werden die Präparate durch die japanische Arzneimittelfirma Ōtsuka.

Wirkprinzip

Tolvaptan soll selektiv die durch das antidiuretische Hormon (ADH, auch Vasopressin) ausgelöste Rückresorption von freiem Wasser über Aquaporine (Wasserkanäle in den Membranen der Zellen) im Sammelrohr der Niere unterdrücken (|Vasopressin-Antagonist). Tolvaptan bindet im Vergleich zu Vasopressin mit einer um den Faktor 1,8 höheren Affinität an den Arginin-Vasopressin-Rezeptor 2, wodurch dieser gehemmt wird und die Ausscheidung von Wasser (Diurese) erhöht wird. Dabei wird die Ausscheidung von den im Wasser gelösten Elektrolyten nicht beeinflusst. Das Wirkprinzip von Tolvaptan unterscheidet sich in diesem Punkt entscheidend von dem der konventionellen Diuretika.<ref name="pz2009">K. A. Gräfe, S. Siebenand: Neu auf dem Markt – Laropiprant, Plerixafor und Tolvaptan. In: Pharmazeutische Zeitung 40, 2009.</ref>

Pharmakokinetik

Nach der Einnahme wird Tolvaptan schnell resorbiert. Die Maximalkonzentration im Blutplasma wird nach etwa zwei Stunden erreicht, wobei circa 56 % der eingenommenen Dosis bioverfügbar sind. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei etwa acht Stunden. Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über das Leber-Galle-Darm-System. Weniger als 1 % wird über den Nieren-Blasen-Weg mit dem Harn eliminiert.<ref name="pz2009" />

Behandlung der SIADH

Tolvaptan ist seit 2. August 2009 in der Europäischen Union zur Behandlung von Erwachsenen mit Hyponatriämie, als sekundäre Folge des Syndroms der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH), unter dem Markennamen Samsca zugelassen. Es ist der erste oral verfügbare selektive V2-Vasopressin-Rezeptor-Antagonist.<ref name="pz2009" />

Die Behandlung mit Tolvaptan muss mit einer Dosis von 15 mg einmal täglich eingeleitet werden. Die Dosis kann je nach Verträglichkeit auf maximal 60 mg einmal täglich erhöht werden, um den gewünschten Natriumspiegel im Serum zu erreichen.<ref name="samsca-smpc" />

Nebenwirkungen

In klinischen Studien mit Tolvaptan traten bei den Patienten sehr häufig – das bedeutet bei mehr als einem von zehn Behandelten – ein Durstgefühl oder Übelkeit auf. Häufig, das heißt bei 1 bis 10 von 100 Behandelten, waren Mundtrockenheit, übermäßiger Wasserkonsum, verstärkter Harndrang oder häufigeres Wasserlassen, Wasserverlust, Müdigkeit, allgemeine Schwäche, Appetitmangel, Verstopfung, Schwindel, niedriger Blutdruck beim Aufstehen, Ohnmacht, fleckige Hautblutungen, Juckreiz, Fieber, ein Anstieg der Natrium-, Kalium-, Kreatinin-, Harnsäure- und Blutzuckerwerte sowie eine Abnahme des Blutzuckerspiegels.<ref name="samsca-smpc" />

Im März 2012 wies der Hersteller Ōtsuka in einem Rote-Hand-Brief auf Risiken von zu raschen Serumnatriumanstiegen bei Anwendung von Tolvaptan hin.<ref>Rote-Hand-Brief über die Risiken von zu raschen Serumnatriumanstiegen. (PDF; 583 kB) abgerufen von der Website der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ).</ref>

Die EMA hat im Mai 2013 einen Warnhinweis ausgegeben, dass die Überdosierung von Tolvaptan zu Leberschädigungen führen könnte.<ref>Mittelung EMA zu Samsca. (PDF; 165 kB) Abgerufen am 17. September 2014.</ref>

Gegenanzeigen

Auf die Einnahme von Tolvaptan sollte bei einer Anurie (stark verminderte Harnproduktion), bei einer Hyponatriämie bei extrazellulärem Volumenmangel (hypovolämische Hyponatriämie), bei einer echten Volumendepletion (beispielsweise durch Diarrhoe, Blutung oder Erbrechen), bei einer Hypernatriämie, bei Patienten ohne Durstgefühl, während der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei einer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder gegen einen der Bestandteile seiner Formulierung verzichtet werden (Kontraindikationen).<ref name="samsca-smpc">Samsca: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels., ec.europa.eu, 5. Mai 2023.</ref>

Behandlung der ADPKD

Jinarc ist das erste in Europa zugelassene Medikament für Erwachsene mit autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) mit Niereninsuffizienzstadien 1 bis 3 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für eine rasche Krankheitsprogression.<ref name="Jinarc2016-9">Jinarc: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels., ec.europa.eu, 27. Mai 2015.</ref> Tolvaptan ist ein selektiver Vasopressin-2-(V₂)-Rezeptor-Antagonist, der den Nierenfunktionsverlust mindert und das renale Zystenwachstum reduziert. Die EU-Zulassung erfolgte im Mai 2015.

Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Tolvaptan wurden anhand eines klinischen Studienprogramms – einschließlich der internationalen dreijährigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie TEMPO 3/4 mit über 1.400 erwachsenen ADPKD-Patienten – nachgewiesen.<ref>V.E. Torres et al.: Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. In: NEJM. 2012, S. 2407–2418, doi:10.1056/NEJMoa1205511. </ref>

Selektiver Wirkmechanismus

Tolvaptan blockiert spezifisch die Bindung von Vasopressin an den Vasopressin-2-Rezeptor (V₂-Rezeptor) in den Tubulusepithelzellen der distalen Abschnitte des Nephrons.<ref name="Jinarc2016-9" /> Die Bindungsaffinität von Tolvaptan an diesen Rezeptor ist 1,8-mal höher als die des körpereigenen Vasopressins.<ref>Y. Yamaura et al.: OPC-41061, a highly potent human vasopressin V2-receptor antagonist: pharmacological profile and aquaretic effect by single and multiple oral dosing in rats. In: The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Band 287, 1998, S. 860–867, PMID 9864265. </ref> Vasopressin (auch antidiuretisches Hormon, ADH) reguliert die Wasserretention im Körper – und damit die Urinkonzentration –, indem es die Wasserrückresorption in den Sammelrohren der Niere aktiviert (Antidiurese).<ref name="boone2008">M. Boone, P. Deen: Physiology and pathophysiology of the vasopressin-regulated renal water reabsorption. In: Pflugers Archiv. Band 456, Nr. 6, 2008, S. 1005–1024, doi:10.1007/s00424-008-0498-1. </ref> Nach der Bindung von Vasopressin an den V2-Rezeptor werden die vom zyklischen Adenosinmonophosphat (cAMP) gesteuerten Signalwege in Gang setzt, die dann zur Antidiurese führen.<ref>V.H. Gattone 2nd et al.: Developmental expression of urine concentration-associated genes and their altered expression in murine infantile-type polycystic kidney disease. In: Developmental Genetics. 1999, S. 309-18, doi:10.1002/(SICI)1520-6408(1999)24:3/4<309::AID-DVG14>3.0.CO;2-5. </ref><ref>Franck A. Belibi et al.: Cyclic AMP promotes growth and secretion in human polycystic kidney epithelial cells. In: Kidney International. Band 66, Nr. 3, 2004, S. 964-73, doi:10.1111/j.1523-1755.2004.00843.x. </ref><ref name="boone2008" /> Vasopressin ist der Hauptstimulus für die cAMP-Produktion in Sammelrohr und distalem Nephron.<ref>Meijer E et al.: Potential Deleterious Effects of Vasopressin in Chronic Kidney Disease and Particularly Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. In: Kidney Blood Press Res. Band 34, Nr. 4, 2011, S. 235–244, doi:10.1159/000326902. </ref><ref>Jared J. Grantham et al.: Why kidneys fail in autosomal dominant polycystic kidney disease. Band 7, Nr. 10, 2011, S. 556-66, doi:10.1038/nrneph.2011.109. </ref>

Bei ADPKD kommt es durch Mutation der Gene PKD1 oder PKD2 unter anderem zu einer Hochregulation des V2-Rezeptors und damit zu einer überaktiven Vasopressin-Signalisierung. Die dadurch ansteigende cAMP-Konzentration fördert über den Signalweg der Proteinkinase A (PKA) die Bildung und das Wachstum von Zysten in den Nieren.<ref>Vinita Takiar , Michael J. Caplan: Polycystic kidney disease: pathogenesis and potential therapies. In: Biochimica et Biophysica Acta. Band 1812, Nr. 10, 2011, S. 1337–1343, doi:10.1016/j.bbadis.2010.11.014. </ref><ref>K. M. Dell: The spectrum of polycystic kidney disease in children. In: Advances in Chronic Kidney Disease. Band 18, Nr. 5, 2011, S. 339–347, doi:10.1053/j.ackd.2011.05.001. </ref><ref>V.E. Torres, P.C. Harris, Y. Pirson: Autosomal dominant polycystic kidney disease. In: Lancet. Band 369, Nr. 9569, 2007, S. 1287–1301, doi:10.1016/S0140-6736(07)60601-1. </ref>

Indem Tolvaptan Vasopressin am V₂-Rezeptor verdrängt, wird die cAMP-Produktion reduziert, sodass es in der Folge zu einer Verminderung der Zellproliferation, der Zystenbildung und des Zystenwachstums sowie zu einer vermehrten Wasserausscheidung (Aquarese) kommt.<ref>Ibraghimov-Beskrovnaya O, Natoli TA. Trends Mol Med 2011;17(11):625–633. </ref>

Nebenwirkungen und Gegenanzeigen

Aufgrund des Wirkmechanismus von Tolvaptan, der zu einer gesteigerten Diurese führt, sind die häufigsten auftretenden Nebenwirkungen Durst, Polyurie, Nykturie und Pollakisurie. Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit und Erschöpfung sind weitere häufige unerwünschte Nebenwirkungen.<ref name="Jinarc2016-9" />

Die Studie TEMPO 3/4 hat ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Leberschädigungen bei den ADPKD-Patienten gezeigt, die Tolvaptan einnehmen. Bei Patienten, die Tolvaptan erhielten, trat häufiger (4,9 %) eine klinisch bedeutsame Erhöhung des Leberenzyms Alanin-Aminotransferase auf als bei Patienten, die ein Placebo erhielten (1,2 %).<ref name="Jinarc2016-9" />

Die Behandlung mit Tolvaptan muss unter der Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der ADPKD und mit vollständiger Kenntnis der Risiken der Tolvaptan-Therapie, einschließlich der Hepatotoxizität und der Überwachungsanforderungen, eingeleitet und überwacht werden.<ref name="Jinarc2016-9" />

Nicht angewendet werden darf Tolvaptan bei erhöhten Leberenzymwerten und bei vorbestehenden Lebererkrankungen, bei einer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, bei Anurie, bei Hypernatriämie, Hypovolämie und bei Personen ohne Durstempfinden sowie in der Schwangerschaft und Stillzeit.<ref name="Jinarc2016-9" />

Synthese

Tolvaptan lässt sich über mehrere Stufen, beispielsweise aus 3-Chlor-2-nitrobenzoesäure, synthetisieren. Hierzu werden unter anderem p-Toluolsulfonsäurechlorid (TsCl) und Kalium-tert-butanolat (t-BuOK) verwendet.<ref name="PMID10482466">K. Kondo, H. Ogawa u. a.: 7-Chloro-5-hydroxy-1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoyl-amino)benzoyl ]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine (OPC-41061): a potent, orally active nonpeptide arginine vasopressin V2 receptor antagonist. In: Bioorganic & Medicinal Chemistry Band 7, Nummer 8, August 1999, S. 1743–1754, PMID 10482466.</ref>

Synthese of Tolvaptan

Synthese of Tolvaptan

Stereochemie

Tolvaptan enthält ein Stereozentrum und besteht aus zwei Enantiomeren. Hierbei handelt es sich um ein Racemat, also ein 1:1-Gemisch von (R)- und der (S)-Form.

Enantiomere von Tolvaptan
Datei:(R)-Tolvaptan Structural Formula V1.svg (R)-Form CAS-Nummer: Vorlage:CASRN Wikidata: Q82096700	Datei:(S)-Tolvaptan Structural Formula V1.svg (S)-Form CAS-Nummer: Vorlage:CASRN Wikidata:Q27236420

Weiterführende Literatur

• G. A. Reif, T. Yamaguchi, E. Nivens, H. Fujiki, C.S. Pinto, D.P. Wallace: Tolvaptan inhibits ERK-dependent cell proliferation, Cl- secretion and in vitro cyst growth of human ADPKD cells stimulated by vasopressin. In: American Journal of Physiology-Renal Physiology. 2011;301:F1005-F1013. doi:10.1152/ajprenal.00243.2011. PMID 21816754.
• H. D. Zmily, S. Daifallah, J. K. Ghali: Tolvaptan, hyponatremia, and heart failure. In: International journal of nephrology and renovascular disease Band 4, 2011, S. 57–71, doi:10.2147/IJNRD.S7032. PMID 21694950. PMC 310879 (freier Volltext).
• A. Ambrosy, S. R. Goldsmith, M. Gheorghiade: Tolvaptan for the treatment of heart failure: a review of the literature. In: Expert Opinion on Pharmacotherapy Band 12, Nummer 6, April 2011, S. 961–976, doi:10.1517/14656566.2011.567267, PMID 21401442.
• E. Ferrer: Tolvaptan for the treatment of hyponatremia and congestive heart failure. In: Drugs of Today Band 46, Nummer 3, März 2010, S. 163–171, doi:10.1358/dot.2010.46.3.1464842, PMID 20467590.
• G. L. Plosker: Tolvaptan. In: Drugs. 2010;70:S. 443–454, doi:10.2165/11204630-000000000-00000, PMID 20205486.
• M. Gheorghiade, W. A. Gattis u. a.: Effects of tolvaptan, a vasopressin antagonist, in patients hospitalized with worsening heart failure: a randomized controlled trial. In: Journal of the American Medical Association. 2004;291:S. 1963–1971, doi:10.1001/jama.291.16.1963, PMID 15113814.

Einzelnachweise

<references />

Weblinks

• Tolvaptan-Arzneimittel auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur (Europäischer Öffentlicher Beurteilungsbericht, EPAR)