Prolylendopeptidase

Prolylendopeptidase
	Prolylendopeptidase
	Prolylendopeptidase
	Vorhandene Strukturdaten: 3DDU
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	80.751 Dalton / 710 AS
Bezeichner
Gen-Name	PREP
Externe IDs	OMIM: 600400; UniProt P48147; CAS-Nummer: Vorlage:CASRN;
Enzymklassifikation
EC, Kategorie	3.4.21.26, Serinprotease
MEROPS	S09.001
Reaktionsart	Hydrolyse einer trans-Pro-Xaa-Peptidbindung
Substrat	Oligopeptid
Produkte	Oligopeptid
Vorkommen
Homologie-Familie	Hovergen
Übergeordnetes Taxon	Lebewesen<ref>Homologe bei OMA</ref>
	Orthologe

Prolylendopeptidase (Prolyl-endo-Peptidase, PEP), auch Prolyloligopeptidase (Prolyl-Oligopeptidase, POP) genannt, ist ein Enzym, das als Endopeptidase eine spezifische Peptidbindung innerhalb eines kurzen Polypeptids trennt und es so spaltet.

Genetik und Aufbau

Das für die Prolylendopeptidase codierende PREP-Gen befindet sich beim Menschen auf Chromosom 6 Genlocus q22.<ref>Prolylendopeptidase. In: {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:153: attempt to index field 'data' (a nil value). (englisch)</ref> Es besteht aus 2562 Basenpaaren.<ref>G. van Hoof u. a.: Cloning and sequence analysis of the gene encoding human lymphocyte prolyl endopeptidase. In: Gene 149, 1994, S. 363–366. PMID 7959018</ref> Im menschlichen Genom wurden keine homologen Gene identifiziert.<ref name="schulz2003" />

Das Genprodukt besteht beim Menschen aus 710 Aminosäuren und hat eine molare Masse von 80.751 Dalton.<ref>D. Rennex u. a.: cDNA cloning of porcine brain prolyl endopeptidase and identification of the active-site seryl residue. In: Biochemistry 30, 1991, S. 2195–2203. PMID 1900195</ref>

Funktion

Datei:Berberin.svg

Der Naturstoff Berberin ist ein Inhibitor für Prolylendopeptidase

Datei:Baicalin.svg

Auch das Flavonoid Baicalin hemmt PEP

Prolylendopeptidase ist eine Prolin-spezifische Protease. Sie spaltet Peptide bis zu einer Größe von meist maximal 10 kDa (≈30 Aminosäuren) am C-Terminus von Prolin (daher auch der Name).<ref>A. C. Camargo u. a.: Involvement of endo-oligopeptidases A and B in the degradation of neurotensin by rabbit brain. In: J Neurochem 42, 1984, S. 1758–1761. PMID 6327912</ref><ref>W. L. Taylor u. a.: New fluorogenic substrates for a rat brain proline endopeptidase. In: Anal Biochem 105, 1980, S. 58–64. PMID 7004269</ref><ref>A. Moriyama u. a.: Porcine muscle prolyl endopeptidase and its endogenous substrates. In: J Biochem 104, 1988, S. 112–117. PMID 2851585</ref><ref>G. van Hoof u. a.: Proline motifs in peptides and their biological processing. In: FASEB J 9, 1995, S. 736–744. PMID 7601338</ref><ref>D. F. Cunningham und B. O’Connor: Proline specific peptidases. In: Biochim Biophys Acta 1343, 1997, S. 160–186. PMID 9434107</ref> Man spricht auch von einer post-Prolin-spaltenden Endopeptidase.<ref name="schulz2003">I. Schulz: Abhängigkeit der Inositol-(1,4,5)-triphosphat-Konzentration von Prolylendopeptidase – Ein neuer molekularer Mechanismus zur Erklärung des Einflusses von Prolylendopeptidase-Inhibitoren auf seelische und neurodegenerative Erkrankungen. Dissertation, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, 2003.</ref> Dazu muss das Prolin in trans-Konfiguration vorliegen. Prinzipiell können auch längere prolinhaltige Peptide gespalten werden, wenn diese eine leicht aufzufaltende Sekundärstruktur haben und so über den N-Terminus in den zentralen Kanal der Prolylendopeptidase eindringen können. So kann beispielsweise das 40 kDa schwere p40-Phox-Protein mittels Prolylendopeptidase gespalten werden.<ref name="schulz2003" /><ref>T. Hasebe u. a.: <templatestyles src="Webarchiv/styles.css" />Involvement of cytosolic prolyl endopeptidase in degradation of p40-phox splice variant protein in myeloid cells. (Memento vom 2. Juni 2008 im Internet Archive) In: J Leukoc Biol 69, 2001, S. 963–968. PMID 11404383</ref>

Auch wenn Struktur, katalytischer Mechanismus und Substratspezifität von PEP weitgehend bekannt sind, so ist das Wissen über die physiologische Funktion dieses Enzyms noch sehr vage. Bei einer Reihe psychischer Störungen und neurodegenerativer Erkrankungen spielt PEP offensichtlich eine Rolle. Bei einigen Krankheitsbildern, wie Bipolaren Störungen und Schizophrenie ist die Aktivität der Prolylendopeptidase erhöht, bei anderen, wie beispielsweise Alzheimer, Parkinson, Lewy-Körper-Demenz und Chorea Huntington erniedrigt. Es wird daher vermutet, dass PEP an neurodegenerativen Prozessen beteiligt ist.<ref>D. Mantle u. a.: Comparison of proline endopeptidase activity in brain tissue from normal cases and cases with Alzheimer's disease, Lewy body dementia, Parkinson's disease and Huntington's disease. In: Clin Chim Acta 249, 1996, S. 129–139. PMID 8737597</ref> Dafür spricht auch, dass durch die Gabe des Antiepileptikums Valproinsäure oder des Antidepressivums Fluoxetin (Prozac), die Aktivität von PEP im Serum auf normale Werte gesenkt werden kann.<ref>M. Maes u. a.: Alterations in plasma prolyl endopeptidase activity in depression, mania, and schizophrenia: effects of antidepressants, mood stabilizers, and antipsychotic drugs. In: Psychiatry Res 58, 1995, S. 217–225. PMID 8570777</ref> Mittlerweile ist eine Reihe von spezifischen Inhibitoren für Prolylendopeptidase bekannt. Beispielsweise das Alkaloid Berberin<ref>T. Tarrago u. a.: The natural product berberine is a human prolyl oligopeptidase inhibitor. In: ChemMedChem 2, 2007, S. 354–359. PMID 17295371</ref> oder das Flavonoid Baicalin<ref>T. Tarragó: Baicalin, a prodrug able to reach the CNS, is a prolyl oligopeptidase inhibitor. In: Bioorganic & Medicinal Chemistry 16, 2008, S. 7516v7524. PMID 18650094</ref>. PEP-Inhibitoren sind im Tiermodell Maus in der Lage induzierte Gedächtnisstörungen teilweise oder gar vollständig zu beheben.<ref>M. Nanri und H. Kaneto: Anti-amnesic effect of prolyl endopeptidase inhibitors in mice. In: Nippon Yakurigaku Zasshi 89, 1987, S. 323–329. PMID 3305244</ref><ref>T. Yoshimoto u. a.: Specific inhibitors for prolyl endopeptidase and their anti-amnesic effect. In: J Pharmacobiodyn 10, 1987, S. 730–735. PMID 3330562</ref> Einige dieser Verbindungen sind als potenzielle Nootropika oder Antidepressiva in der klinischen Erprobung. Die genauen molekularen Mechanismen über den Einfluss von PEP sind jedoch noch weitgehend unklar.<ref name="schulz2003" />

Vorkommen

Das Enzym wurde 1971 erstmals aus der Gebärmutter einer Frau isoliert.<ref>R. Walter u. a.: Leucylglycinamide released from oxytocin by human uterine enzyme. In: Science 173, 1971, S. 827–829. PMID 5572174</ref> PEP findet sich in allen Säugetieren,<ref>T. Kato u. a.: Distribution of post-proline cleaving enzyme in human brain and the peripheral tissues. In: Mol Cell Biochem 32, 1980, S. 117–121. PMID 7007867</ref> beispielsweise in den Muskeln, Nieren, Lungen oder dem Gehirn.<ref name="PMID11792464">J. Irazusta u. a.: Distribution of prolyl endopeptidase activities in rat and human brain. In: Neurochem Int 40, 2002, S. 337–345. PMID 11792464</ref><ref name="PMID8704029">F. M. Goossens u. a.: Distribution of prolyl oligopeptidase in human peripheral tissues and body fluids. In: Eur J Clin Chem Clin Biochem 34, 1996, S. 17–22. PMID 8704029</ref> In malignen Tumoren wird PEP überexprimiert.<ref name="PMID8704029" /> Im gesunden Gehirn, und dort speziell in der Großhirnrinde und im Neostriatum, ist die Aktivität besonders hoch.<ref name="PMID11792464" /><ref>R. Mentlein: u. a.: Proline-specific proteases in cultivated neuronal and glial cells. In: Brain Res 527, 1990, S. 159–162. PMID 2282478</ref><ref>M. E. Gallegos u. a.: The activities of six exo-and endopeptidases in the substantia nigra, neostriatum, and cortex of the rat brain. In: Neurochem Res 24, 1999, S. 1557–1561. PMID 10591406</ref> Weitgehend unklar ist indes, in welchen Zellkompartimenten sich das Enzym befindet. Es wurde im Zytosol,<ref>K. Dresdner u. a.: Subcellular distribution of prolyl endopeptidase and cation-sensitive neutral endopeptidase in rabbit brain. In: J Neurochem 38, 1982, S. 1151–1154. PMID 7038048</ref> im Zellkern,<ref>T. Ishino u. a.: cDNA cloning of mouse prolyl endopeptidase and its involvement in DNA synthesis by Swiss 3T3 cells. In: J Biochem 123, 1998, S. 540–545. PMID 9538240</ref> synaptosomal<ref>R. M. O’Leary und B. O’Connor: Identification and localisation of a synaptosomal membrane prolyl endopeptidase from bovine brain. In: Eur J Biochem 227, 1995, S. 277–283. PMID 7851396.</ref> und extrazellulär<ref>F. Goossens u. a.: A sensitive method for the assay of serum prolyl endopeptidase. In: Eur J Clin Chem Clin Biochem 30, 1992, S. 235–238. PMID 1525255</ref> nachgewiesen, allerdings spricht die Proteinsequenz eher für ein rein intrazelluläres Vorkommen.<ref name="schulz2003" />

Produkte

Es werden in Deutschland Nahrungsergänzungsmittel für Gluten-/Weizensensibilität mit diesem Enzym in den Verkehr gebracht, zum Beispiel das Präparat „Gluteostop“.<ref>Marc Schneider: Fachinformation Gluteostop. (PDF) ineo Pharma GmbH, abgerufen am 22. April 2020. </ref>

Weiterführende Literatur

P. Morain u. a.: S 17092: a prolyl endopeptidase inhibitor as a potential therapeutic drug for memory impairment. Preclinical and clinical studies. In: CNS Drug Rev 8, 2002, S. 31–52. PMID 12070525 (Review)
K. Toide u. a.: A novel prolyl endopeptidase inhibitor, JTP-4819 – its behavioral and neurochemical properties for the treatment of Alzheimer's disease. In: Rev Neurosci 9, 1998, S. 17–29. PMID 9683325 (Review)
K. Kimura u. a.: Prolyl endopeptidase inhibitors derived from actinomycetes. In: Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 61, 1997, S. 1754–1756. PMID 9362123 (Review)
K. Nomura: Specificity of prolyl endopeptidase. In: FEBS Lett 209, 1986, S. 235–237. PMID 3539636

Weblinks

prolyl endopeptidase (Homo sapiens). Entrez Protein (englisch)
Prolyl oligopeptidase with gsk552. EMBL-EBI (englisch)

Einzelnachweise